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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Methylnaltrexone.svg|200px|alt=|Strukturformel von Methylnaltrexon]]
| Strukturhinweis = Gegenion nicht abgebildet
| Andere Namen =
* 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5a-epoxy-3,14-dihydroxy-17-methyl-6-oxomorphinan-17-ium ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
* Methylnaltrexonium
* MNTX
| Summenformel =
* C21H26BrNO4 (Bromid)
* C21H26NO4+ (Kation)
| CAS =
* {{CASRN|73232-52-7}} (Bromid)
* {{CASRN|83387-25-1|Q411515}} (Kation)
| EG-Nummer = 615-932-9
| ECHA-ID = 100.122.861
| PubChem = 5361917
| ChemSpider = 17246667
| ATC-Code = {{ATC|A06|AH01}}
| DrugBank = DB06800
| Wirkstoffgruppe = [[Peripheres Nervensystem|Peripherer]] [[Opioidantagonist]]
| Wirkmechanismus = [[Kompetitive Hemmung|kompetitiver Antagonist]] am [[Opioidrezeptor|µ-Opioidrezeptor]]
| Beschreibung =
| Molare Masse =
* 436,35 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1 (Bromid)
* 356,44 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1 (Kation)
| Dichte =
| Schmelzpunkt =
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = <ref>{{CL Inventory |ID=82703 |Name=Morfinan, 17-(ciclopropilmetil)-4,5-epossi-3,14-diidrossi-17-metil-6-osso-, bromuro, (5a)- |Abruf=2020-07-07}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|06|09}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|301|400}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|?}}
| Quelle P =
| MAK =
}}

'''Methylnaltrexon,''' '''MNTX''' (Handelsname Relistor®; Hersteller [[Wyeth]]) ist ein Arzneistoff zur Behandlung von durch [[Opioid]]en ausgelöste Verstopfung ([[Obstipation]]). Er wird im fortgeschrittenen Krankheitsstadium eingesetzt, wenn die Wirkung der üblichen [[Abführmittel]] nicht ausreicht.

Methylnaltrexon ist ein [[Quartär (Chemie)|quartäres]] [[Derivat (Chemie)|Derivat]] des [[Opioidantagonist]]en [[Naltrexon]] und der erste Vertreter eines neuen Wirkprinzips zur [[Therapie#Therapieformen|ursächlichen Therapie]] der Opioid-induzierten Obstipation {[[Englische Sprache|engl.]]: ''Opioid-Induced Constipation'' (OIC)}.<ref>P. Holzer: ''Treatment of opioid-induced gut dysfunction.'' In: ''[[Expert Opin Investig Drugs]]'', Band 16, Nr. 2, Feb 2007, S. 181–194. PMID 17243938</ref>

== Klinische Angaben ==
Bei der Anwendung von stark wirksamen [[Opioide|Opioid]]-[[Analgetikum|Analgetika]] in der palliativen [[Schmerztherapie]] stellt die ''Opioid-induzierte Obstipation'' eine große klinische Herausforderung dar. Spastische [[Obstipation]]en des [[Darm]]s (Verstopfung) werden durch die Stimulierung von μ-Rezeptoren des [[Plexus myentericus]] der Darmwand mit einer [[Konstriktion]] der [[Glatte Muskulatur|glatten Muskulatur]] bewirkt. Sie sind die relevanteste Nebenwirkung bei langfristiger Schmerzbehandlung und unterliegt – im Gegensatz zu anderen durch Opioide bedingten Nebenwirkungen – nur einer geringen [[Toleranz (Medizin)|Toleranzentwicklung]] (starke Gewöhnung an Opioide mit Dosissteigerung bis um das Zwanzigfache).<ref>E. Freye, L. Latasch: ''Toleranzentwicklung unter Opioidgabe – Molekulare Mechanismen und klinische Bedeutung.'' In: ''Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther'', Band 38, Nr. 1, Jan 2003, S. 14–26. PMID 12522725</ref>

=== Anwendungsgebiete (Indikationen) ===
Behandlung von Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, die eine [[Palliation|palliative Behandlung]] und eine dauerhafte Therapie mit Medikamenten aus der Wirkstoffgruppe der Opioide erhalten, die eine ''Opioid-induzierter Obstipation'' auslösen und das Ansprechen auf eine konventionelle [[Abführmittel|Laxantientherapie]] unzureichend ist. MNTX wird zusätzlich zum Abführmittel verabreicht.<ref>L. Shaiova u. a.: ''A review of methylnaltrexone, a peripheral opioid receptor antagonist, and its role in opioid-induced constipation.'' In: ''Palliat Support Care'', Band 5, Nr. 2, Jun 2007, S. 161–166. PMID 17578067</ref>

=== Dosierung, Art und Dauer der Anwendung ===
Methylnaltrexon wird [[subkutan]] verabreicht. Die Dosierung ist abhängig vom Körpergewicht des Patienten, sie beträgt üblicherweise 8 mg des Wirkstoffs für Patienten mit einem Gewicht von 38 bis 61 kg, oder 12 mg für Patienten mit einem Gewicht von 62 bis 114 kg. Die Dosis wird alle 48 Stunden als Injektion unter die Haut gegeben, entweder in den Oberschenkel, in das [[Abdomen]] (den Bauch) oder in den Oberarm. Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht notwendig, und MNTX kann unabhängig von Mahlzeiten angewendet werden.

Die Wirkung von MNTX wurde an Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation untersucht und ist nicht angezeigt bei der nicht Opioid-bedingten Verstopfung.

=== Gegenanzeigen (Kontraindikationen) ===
Die Anwendung von Methylnaltrexonbromid bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem mechanischen gastrointestinalen Verschluss, wie [[Darmverschluss]] (Ileus), und bei [[Akutes Abdomen|akutem chirurgischen Abdomen]], ist kontraindiziert, ebenso bei einer Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff.

=== Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit ===
Es liegen keine Erfahrungen mit hinreichenden Daten für die Verwendung von Methylnaltrexonbromid in der [[Schwangerschaft]] vor. Tierexperimentelle Studien haben bei hohen Dosen eine [[Teratogen|Reproduktionstoxizität]] gezeigt. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Relistor sollte in der Schwangerschaft möglichst nicht angewendet werden.<ref name="EUSPC" />

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff beim [[Stillen]] in die [[Muttermilch]] ausgeschieden wird. Tierexperimentelle Studien haben eine Ausscheidung von Methylnaltrexonbromid in die Muttermilch gezeigt.

=== Besondere Patientengruppen ===
Eine Behandlung mit Relistor wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder Dialyse-Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen, da dazu keine Daten vorliegen. Der Arzneistoff soll nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren angewendet werden, da in dieser Altersgruppe keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.<ref name="EUSPC">Relistor: [http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500050645 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Stand: Juli 2008] auf der Website der [[Europäische Arzneimittelagentur|Europäischen Arzneimittelagentur]] (EMEA)</ref>

=== Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen) ===
Bei allen [[Proband]]en, die an [[Placebo]]kontrollierten [[Klinische Studie|Studien]] teilnahmen, waren die mit dem Arzneimittel verbundenen Nebenwirkungen folgende:
Sehr häufig traten abdominaler Schmerz, [[Übelkeit]], [[Durchfall]] und [[Flatulenz]] (Blähungen) auf. Häufig wurden [[Vertigo]] (Schwindel) sowie allgemeine Beschwerden an der Injektionsstelle, wie beispielsweise Stechen, Brennen, Schmerz, Rötung, Ödem beobachtet.<ref name="EUSPC" />

== Pharmakologische Eigenschaften ==
=== Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik) ===
Methylnaltrexonbromid ist ein [[Kompetitive Hemmung|kompetitiver Antagonist]] der Opioid-Bindung am [[Opioidrezeptor|µ-Opioidrezeptor]]. [[In vitro|In-vitro-Studien]] zeigten, dass Methylnaltrexon am µ-Rezeptor eine [[Hemmkonstante]] von ''K''i = 28 nM hat, mit einer 8-fach geringeren Wirkung auf ''κ-Opioidrezeptoren'' (''K''i = 203 nM) und einer stark reduzierten [[Affinität (Biochemie)|Affinität]] zu ''δ-Opioidrezeptoren.''
Da es ein stark [[Polarität (Chemie)|polares]] [[Quartäre Ammoniumverbindungen|quartäres Amin]] mit einem ausgeprägten [[Hydrophilie|hydrophilen Charakter]] ist, ist Methylnaltrexon nicht fähig, die [[Blut-Hirn-Schranke]] in das stark fetthaltige Gewebe des [[Gehirn]]s zu überwinden. Dies erlaubt es Methylnaltrexon, als [[Peripheres Nervensystem|peripher wirkender]] [[Antagonist (Pharmakologie)|Antagonist]] des µ-Opioidrezeptors in Geweben wie dem [[Verdauungstrakt]] seine Wirkung selektiv zu entfalten, ohne die [[Analgetikum|analgetische Wirkung]] im [[Zentralnervensystem|zentralen Nervensystem]] zu beeinflussen.<ref>C. S. Yuan u. a.: ''Methylnaltrexone prevents morphine-induced delay in oral-cecal transit time without affecting analgesia: a double-blind randomized placebo-controlled trial.'' In: ''[[Clin Pharmacol Ther]].'' Band 59, Nr. 4, Apr 1996, S. 469–475. PMID 8612393</ref><ref name="RELISTOR">Englische Fachinformation für Relistor 12 mg/0,6 ml Injektionslösung von Wyeth-USA – Stand der Information: April 2008. {{Toter Link |url=http://www.wyeth.com/content/showlabeling.asp?id=499 |date=2019-05}}</ref>

=== Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik) ===
[[Resorption]]: Nach subkutaner Injektion wird Methylnaltrexonbromid rasch resorbiert, und Spitzenkonzentrationen <math>C_\mathrm{max}</math> werden nach etwa 0,5 Stunden erreicht. Die <math>C_\mathrm{max}</math> und die AUC steigen bei einer Erhöhung der Dosis von 0,15 mg/kg auf 0,5 mg/kg dosisproportional an. Die absolute [[Bioverfügbarkeit]] einer subkutanen 0,30 mg/kg Dosis im Vergleich zu einer intravenösen 0,30 mg/kg Dosis liegt bei 82 %. [[Verteilungsvolumen|Verteilung]]: Methylnaltrexon unterliegt einer geringen Gewebeverteilung. Das [[Verteilungsvolumen]] im [[Fließgleichgewicht|„steady state“]] liegt bei etwa 1,1 Liter/kg. Die [[Proteinbindung|Plasmaproteinbindung]] von Methylnaltrexon ist gering und beträgt 11,0 % bis 15,3 %. [[Stoffwechsel|Metabolismus]]: Methylnaltrexon wird – bezogen auf die Menge an [[Metabolit]]en, die in den [[Exkretion|Exkrementen]] wiedergefunden werden – nur mäßig [[Stoffwechsel|verstoffwechselt]]. Die [[Biotransformation]] zu Methyl-6-Naltrexol-Isomeren und Methylnaltrexonsulfat scheint der primäre Metabolismus-Pfad zu sein. Jedes der Methyl-6-Naltrexol-Isomere hat eine etwas geringere antagonistische Aktivität als die Ausgangsverbindung und mit etwa 8 % der Arzneimittel-bezogenen Stoffe ein geringes
Auftreten im Plasma. Methylnaltrexonsulfat ist ein inaktiver Metabolit und liegt im Plasma bei etwa 25 % der Arzneimittel-bezogenen Stoffe. ''N''-Demethylierung von Methylnaltrexon zur Bildung von Naltrexon ist nicht signifikant und macht 0,06 % der gegebenen Dosis aus. [[Elimination (Pharmakokinetik)|Elimination]]: Methylnaltrexon wird vorwiegend als unveränderte aktive Substanz ausgeschieden. Etwa die Hälfte der Dosis wird [[Niere|renal]] mit dem [[Urin]] ausgeschieden und etwas weniger über die [[Kot|Fäzes]]. Die terminale Halbwertszeit ''t''1/2 der Verfügbarkeit beträgt annähernd 8 Stunden.<ref name="RELISTOR" /><ref>C. S. Yuan u. a.: ''Effects of subcutaneous methylnaltrexone on morphine-induced peripherally mediated side effects: a double-blind randomized placebo-controlled trial.'' In: ''[[J Pharmacol Exp Ther]].'' Band 300, Nr. 1, Jan 2002, S. 118–123. PMID 11752106 [http://jpet.aspetjournals.org/cgi/content/full/300/1/118 Volltext HTML]</ref>

== Sonstige Informationen ==
=== Chemische und pharmazeutische Informationen ===
Als Arzneistoff wird ausschließlich die [[Quartäre Ammoniumverbindungen|quartäre Ammoniumverbindung]] mit [[Bromide|Bromid]] als [[Gegenion]], und dem [[International Nonproprietary Name|internationalen Freinamen]] Methylnaltrexoniumbromid, verwendet. Es ist das ''N''-methylierte [[Derivat (Chemie)|Derivat]] des zentral und peripher wirksamen Antagonisten Naltrexon. Die [[Methylierung]] erhöht deutlich die [[Polarität (Chemie)|Polarität]] des Moleküls und verleiht ihm dadurch einen [[Hydrophilie|hydrophilen Charakter]].

=== Entwicklung und Vermarktung ===
MNTX-ähnliche Arzneistoffe wurden erstmals von den Chemikern Leon I. Goldberg (USA), Herbert Merz (DE) und Klaus Stockhaus (DE) [[Synthese (Chemie)|synthetisiert]] und 1979 durch [[Boehringer Ingelheim]] (DE) als [[Patent]] mit dem Titel: ''Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility'' veröffentlicht.<ref>{{Patent|Land=US|V-Nr=4176186 |Titel=Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility|Erfinder=|V-Datum=1979-09-27}}</ref>

Die amerikanische Wyeth Pharmaceuticals Inc., eine Sparte des weltweit zehntgrößten Pharmakonzerns Wyeth, gab am 23. Dezember 2005 bekannt, dass sie mit der [[Progenics Pharmaceuticals Inc.]] ein Abkommen zur Entwicklung und Vermarktung von Methylnaltrexon, eines Medikaments gegen Magen-Darm-Beschwerden, geschlossen hat. Im Rahmen des Abkommens erhielt Wyeth Pharmaceuticals die weltweiten Rechte für Methylnaltrexon, während Progenics eine Option zur Co-Vermarktung des Produkts in den USA behielt. Wyeth leistete dabei eine Vorauszahlung in Höhe von 60 Millionen Dollar an Progenics, wobei zusätzlich „Meilenstein-Zahlungen“ von bis zu 356,5 Millionen Dollar folgen können.

Anfang Juli 2008 erteilte die [[Europäische Kommission]] die Marktzulassung für eine Methylnaltrexon-haltige Injektionslösung in der [[Europäische Union|Europäischen Union]]. Als erstes Land hat [[Deutschland]] das Arzneimittel eingeführt.<ref>[http://www.wyeth.de/Attachments/Attachment_00390.pdf ''Erster selektiver μ-Opioid-Rezeptor-Antagonist Methylnaltrexon (Relistor®) erhält Zulassung für Europa''] (PDF) Wyeth Pressemitteilung vom 7. Juli 2008.</ref> Bereits im April 2008 wurde das Arzneimittel von der [[Food and Drug Administration]] (FDA) in den [[Vereinigte Staaten|Vereinigten Staaten]] zugelassen.<ref>{{Webarchiv |url=http://ir.progenics.com/releaseDetail.cfm?releaseid=306674 |text=''Progenics and Wyeth Announce FDA has Approved Relistor – First Drug for Opioid-Induced Constipation to Launch in United States'' |wayback=20170917125821}}. Wyeth Pressemitteilung vom 24. April 2008, abgerufen am 17. September 2017.</ref>

Eine [[Peroral|orale]] Formulierung von MNTX zur Behandlung der Opioid-induzierten-Obstipation sowie eine [[intravenös]]e [[Arzneiform|Darreichungsform]] von MNTX zur Therapie des [[Darmverschluss|''post-operativen Ileus'']] (POI) befinden sich in der klinischen [[Pharmaforschung#Phase II|Phase II]].

== Literatur ==
* {{Literatur
|Autor=Ernst Mutschler u. a.
|Titel=Mutschler – Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie
|Auflage=9.
|Verlag=Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft
|Ort=Stuttgart
|Datum=2008
|ISBN=978-3-8047-1952-1}}
* {{Patent|Land=EP |V-Nr=0938316 |Titel=Galenic Composition Containing Opioid Antagonists|Erfinder=|V-Datum=1999-09-01}}

== Weblinks ==
* {{EPAR}}
* [http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?spons=%22Progenics+Pharmaceuticals%2C+Inc.%22&spons_ex=Y&show_flds=Y&flds=Xabcdefghijklmnop#down Übersicht der 13 Studien von Progenics.] ClinicalTrials.gov
* [http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results/map?spons=%22Progenics+Pharmaceuticals%2C+Inc.%22&spons_ex=Y&flds=Xabcdefghijklmnop Übersicht der 13 Studien von Progenics nach geographischer Region.] ClinicalTrials.gov
* [http://www.clinicalstudyresults.org/documents/company-study_4240_0.pdf A Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Methylnaltrexone (MNTX) for the Relief of Constipation Due to Chronic Opioid Therapy in Patients with Advanced Medical Illness] (PDF; 209 kB)
* [http://www.clinicalstudyresults.org/documents/company-study_4242_1.pdf A Three-Month Open-Label Treatment Extension of Protocol MNTX 302.] (PDF; 115 kB)

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Quartäre Ammoniumverbindung]]
[[Kategorie:Hydroxycumaran]]
[[Kategorie:Cycloalkanol]]
[[Kategorie:Cyclopropylverbindung]]
[[Kategorie:Cyclohexen]]
[[Kategorie:Cyclohexanon]]
[[Kategorie:N-Alkylpiperidin]]
[[Kategorie:Antagonist (Pharmakologie)]]
[[Kategorie:Tetrahydronaphthalin]]

Methylnaltrexon - Versionsgeschichte

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