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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Methotrexate skeletal.svg|320px|Struktur von Methotrexat]]
| Freiname = Methotrexat
| Andere Namen = * (''S'')-2-<nowiki />{4-[(2,4-Diaminopteridin-6-ylmethyl)methylamino]benzoylamino}pentandisäure ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
* Amethopterin
* MTX
* Methotrexatum ([[Internationaler Freiname|INN]])
* {{INCI|Name=METHOTREXATE |ID=95795 |Abruf=2021-11-20}}
| Summenformel = C20H22N8O5
| CAS = * {{CASRN|59-05-2}}
* {{CASRN|15475-56-6|Q108623529}} (Methotrexat-Natrium)
| EG-Nummer = 200-413-8
| ECHA-ID = 100.000.376
| PubChem = 126941
| ChemSpider = 112728
| DrugBank = DB00563
| ATC-Code = * {{ATC|L01|BA01}}
* {{ATC|L04|AX03}}
| Wirkstoffgruppe = [[Zytostatikum|Zytostatika]]
| Wirkmechanismus = Dihydrofolatreduktase-Inhibitor, Thymidilat-Synthase-Inhibitor
| Beschreibung = gelbes bis orange-braunes, kristallines Pulver<ref name="RÖMPP Online" />
| Molare Masse = 454,44 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1
| Aggregat = fest
| Dichte =
| Schmelzpunkt = 182–189 [[Grad Celsius|°C]]<ref name="RÖMPP Online">{{RömppOnline|ID=RD-13-01707|Name=Methotrexat|Abruf=2014-11-10}}</ref>
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit = *praktisch unlöslich in Wasser, [[Dichlormethan]] und [[Ethanol]]<ref name="Ph.Eur" />
*löslich in Mineralsäuren und Laugen<ref name="Ph.Eur">{{EDQM|Y0000602|Name=Methotrexate|Abruf=2011-06-11}}</ref>
| Quelle GHS-Kz = <ref name="GESTIS">{{GESTIS|Name=D-Methotrexat|ZVG=490067|CAS=59-05-2|Abruf=2018-01-08}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|06|08}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|301+311+331|315|319|335|340|360FD}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|201|261|280|301+310|302+352|305+351+338}}
| Quelle P = <ref name="GESTIS" />
| ToxDaten = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=135 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="RÖMPP Online" /> }}
}}

'''Methotrexat''' ('''MTX''') ist ein strukturelles [[Analogon (Chemie)|Analogon]] der [[Folsäure]] (Vitamin B9). Es inhibiert (hemmt) als Folsäure-[[Antagonist (Pharmakologie)|Antagonist]] kompetitiv und reversibel die [[Enzym|Enzyme]] [[Dihydrofolat-Reduktase]] (DHFR) und [[Thymidylat-Synthase|Thymidilat-Synthase]].<ref>{{Literatur |Autor=V. Maksimovic, Z. Pavlovic-Popovic, S. Vukmirovic, J. Cvejic, A. Mooranian, H. Al-Salami, M. Mikov, S. Golocorbin-Kon |Titel=Molecular mechanism of action and pharmacokinetic properties of methotrexate |Sammelwerk=Molecular Biology Reports |Band=47 |Nummer=6 |Datum=2020-06 |DOI=10.1007/s11033-020-05481-9 |Seiten=4699–4708 }}</ref> Der Wirkstoff wird als [[Zytostatikum]] ([[Antimetabolit]]) in der [[Chemotherapie]] und als [[Basistherapie|Basistherapie (DMARD)]] in viel niedrigeren Dosen bei vielen der 400 verschiedenen rheumatischen Erkrankungen wie der [[Rheumatoide Arthritis|rheumatoiden Arthritis]] eingesetzt.<ref>{{Cite book
| publisher = Steinkopff Verlag Darmstadt
| last = Schneider
| first = Matthias
| coauthors = Annette Gasser
| title = Interdisziplinäre leitlinie management der frühen rheumatoiden arthritis
| accessdate = 2013-02-16
| date = 2007
| url = https://dgrh.de/fileadmin/media/Praxis___Klinik/Leitlinien/2011/gesamt_ll_ra_2011.pdf
| archiveurl = https://web.archive.org/web/20130916225821/http://dgrh.de/fileadmin/media/Praxis___Klinik/Leitlinien/2011/gesamt_ll_ra_2011.pdf
| archivedate = 2013-09-16
}}</ref><ref>{{cite web
| title = Therapie mit Methotrexat. Eine praxisorientierte Information für den behandelnden Arzt, ersetzt nicht die Fachinformation
| accessdate = 2013-02-16
| url = https://dgrh.de/fileadmin/media/Praxis___Klinik/Therapie-Ueberwachung/1Arztversionen_M__rz_2008/methotrexat_korr.pdf
| format = PDF; 269 kB
| archiveurl = https://web.archive.org/web/20130612215457/http://dgrh.de/fileadmin/media/Praxis___Klinik/Therapie-Ueberwachung/1Arztversionen_M__rz_2008/methotrexat_korr.pdf
| archivedate = 2013-06-12
}}</ref><ref>{{cite web
| title = Behandlung mit Methotrexat. Eine Information für den Patienten
| accessdate = 2013-02-16
| url = https://dgrh.de/fileadmin/media/Praxis___Klinik/Therapie-Ueberwachung/1Patientenversionen_M__rz_2008/methotrexat.pdf
| format = PDF; 293 kB
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| archivedate = 2013-09-16
}}</ref>

Methotrexat als typischer Folsäure-Antagonist und Chemotherapeutikum bei Krebs entstand aus der Zusammenarbeit von [[Sidney Farber]] und dem Chemiker [[Yellapragada Subbarow]] (die als ersten Folsäure-Antagonisten [[Aminopterin]] einsetzten).

== Anwendung ==
Methotrexat wird vor allem bei schweren Erkrankungen eingesetzt. Zur Anwendung kann der Arzneistoff je nach Indikation entweder [[peroral]] (p.o.), [[intravenös]] (i.v.), [[intraarteriell]] (i.a.), [[subkutan]] (s.c.), [[intrathekal]], [[intravitreal]] oder als [[intramuskuläre Injektion]] (i. m.) verabreicht werden. Es sollte eine Darreichungsform mit der niedrigsten möglichen Konzentration verwendet werden. Die Berechnung der Dosis muss bei jedem Patienten mit besonderer Sorgfalt erfolgen. Intrathekal dürfen nur Verdünnungen methotrexathaltiger Arzneimittel angewendet werden, die eine Methotrexat-Konzentration von 5 mg/ml nicht überschreiten.<ref>[https://www.fachinfo.de/suche/fi/021001 Fachinformation Methotrexat, Stand Juli 2020].</ref>

Bei Anwendung von hochdosiertem Methotrexat (mehr als 500 mg/m² [[Körperoberfläche|KOF]]) ist die zeitlich in definierten Abständen erfolgende Gabe von [[Folinsäure]] (ein [[Antagonist (Pharmakologie)|Antagonist]] und [[Antidot]] von Methotrexat) zwingend, da ansonsten schwere Komplikationen drohen. Auch niedrig dosiertes Methotrexat erfordert manchmal eine zusätzliche Therapie mit Folinsäure/Folsäure. Eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr (meistens intravenös bis zu 3000 ml/m² KOF/Tag) ist ebenfalls sehr wichtig zur Gewährleistung einer regelrechten Ausscheidung von Methotrexat. Zusätzlich wird der Harn stark alkalisiert, da die Löslichkeit von MTX aufgrund des Glutaminsäurerestes stark pH-abhängig ist. Bei einer Methotrexat-Vergiftung (beispielsweise bei Nicht-Ausscheiden von Methotrexat über die Niere) ist die Gabe des Methotrexat-spaltenden Enzyms [[Carboxypeptidasen|Carboxypeptidase]] G2 erfolgreich. Diese baut MTX durch Abspaltung des Glutaminsäurerestes zu einem Metaboliten ab. Da die Wasserlöslichkeit dieses Metaboliten allerdings auch niedrig ist und weiterhin auch das Antidot Calciumfolinat abgebaut wird, wird diese Notfallbehandlung noch kritisch diskutiert.

=== Krebserkrankungen ===
Der Einsatz von Methotrexat bei Krebserkrankungen erfolgt fast immer in Kombination mit anderen [[Zytostatika]]. Zumeist wird Methotrexat dabei als intravenöse Infusion verabreicht. Subkutane Injektionen und intrathekale Gaben sind aber auch möglich. Methotrexat wird bei nachfolgenden Krebserkrankungen eingesetzt:

* [[Akute lymphatische Leukämie]] (ALL) – Kinder und Erwachsene
* [[Urothelkarzinom]] der Harnblase
* [[Mammakarzinom]]
* [[Medulloblastom]], [[Ependymom]] – Kinder und Erwachsene
* [[Meningeosis carcinomatosa]], Befall des Zentralnervensystems (Gehirn, Rückenmark)
* [[Non-Hodgkin-Lymphom]] (NHL) – Kinder und Erwachsene
* [[Osteosarkom]] – Kinder und Erwachsene

Bei den Tumorerkrankungen wird Methotrexat zumeist hochdosiert als intravenöse Infusion eingesetzt. Eine Verabreichung von Methotrexat in das Nervenwasser (intrathekal) wird entweder zur Vorbeugung oder zur Behandlung eines Befalls des Zentralnervensystems (Gehirn, Rückenmark) durch eine ALL oder ein NHL durchgeführt. Beim Medulloblastom und Ependymom erfolgt der Einsatz von Methotrexat sowohl als intravenöse Infusion als auch als intrathekale Gabe.

In der Dauertherapie der akuten lymphatischen Leukämie sowie bestimmter Non-Hodgkin-Lymphome werden auch Methotrexat-Tabletten verabreicht (1-mal wöchentlich).

=== Autoimmunerkrankungen ===
Bei [[Autoimmunerkrankung]]en wird Methotrexat niedrig dosiert eingesetzt, um eine krankhafte Aktivität (Überaktivität) des Immunsystems zu unterdrücken bzw. zu modifizieren.<ref name="PMID8292668">M. Brody, I. Böhm, R. Bauer: ''Mechanism of action of methotrexate: experimental evidence that methotrexate blocks the binding of interleukin 1 beta to the interleukin 1 receptor on target cells.'' In: ''European journal of clinical chemistry and clinical biochemistry : journal of the Forum of European Clinical Chemistry Societies.'' Band 31, Nummer 10, Oktober 1993, S. 667–674, PMID 8292668.</ref><ref name="PMID9782534">I. B. Boehm, G. A. Boehm, R. Bauer: ''Management of cutaneous lupus erythematosus with low-dose methotrexate: indication for modulation of inflammatory mechanisms.'' In: ''Rheumatology international.'' Band 18, Nummer 2, 1998, S. 59–62, PMID 9782534.</ref> Methotrexat kommt als Medikament der zweiten Stufe dann zum Einsatz, wenn die Medikamente der ersten Stufe (zum Beispiel [[Cortison]]) nicht ausreichen oder das Cortison wegen seiner Nebenwirkungen in der Dauertherapie als Immunsuppressivum ersetzt werden soll. Die Menge an Methotrexat, die bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird, ist meist sehr viel niedriger als die in der Therapie von Tumoren benötigte. So wird Methotrexat zur Behandlungen rheumatischer Erkrankungen nur einmal wöchentlich verordnet. Bei versehentlich zu häufiger Einnahme kann es zu Vergiftungen mit Todesfolge (infolge der gestörten DNA-Synthese mit Knochenmarksdepression, Leukopenie oder Agranulozytose) kommen.<ref>Stefanie Hirsch, Gerrit Ahrenstorf, Reinhold E. Schmidt, Michael Klintscher: ''Methotrexat. Todesfälle durch falsche Dosis.'' In: ''Deutsches Ärzteblatt.'' Band 117, Heft 3, 17. Januar 2020, S. B 68 – B 70.</ref> Methotrexat gehört zu den wichtigen Basismedikamenten bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen und kann, bei regelmäßiger Kontrolle der Blutwerte und der Organfunktion, über viele Jahre gegeben werden.

* [[Rheumatoide Arthritis]]
* [[Juvenile idiopathische Arthritis]]
* [[Lupus erythematodes|Systemischer Lupus Erythematodes]] (SLE)
* Systemische Sklerose ([[Sklerodermie]])
* [[Polymyositis]]-[[Dermatomyositis]]
* [[Psoriasis]]
* [[Multiple Sklerose]]
* [[Myasthenia gravis]]
* [[Uveitis]]
* [[Morbus Crohn]]
* [[Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis]] (EGPA)
* [[Morbus Boeck]]
* [[Morbus Bechterew]]
* [[Rezidivierende Polychondritis]]
* [[Colitis ulcerosa]] (als Reservemedikament bei [[Azathioprin]]-Unverträglichkeit)
* [[Polymyalgia rheumatica]]
* [[Riesenzellarteriitis]]
* [[Vaskulitis]]
* [[Morbus Still]]

=== Extrauteringravidität ===
Methotrexat kann auch zur medikamentösen Beendigung einer [[Extrauteringravidität]] angewandt werden, da es auf sich schnell teilende Zellen wie diejenigen des [[Embryo]] hemmend wirkt. Die Dosierung ist dabei viel niedriger als in der [[Chemotherapie|Krebstherapie]].<ref>E. Merz, D. Macchiella, G. Weber, F. Bahlmann: ''Extrauteringravidität — Konservative Therapie mittels lokaler Methotrexatinjektion.'' In: ''Gynäkologie und Geburtshilfe'', 1992, S. 406–407. {{DOI|10.1007/978-3-642-77857-5_145}}</ref>

== Nebenwirkungen ==
Wie bei anderen Zytostatika auch, leiten sich die Nebenwirkungen<ref>[Forschung und Praxis 2009, 28, Nr. 496].</ref> vor allem von den hemmenden Auswirkungen auf sich schnell teilende Körperzellen ab. Sie sind jedoch sehr viel stärker bei hochdosierter Gabe bei Tumoren als bei niedrigdosierter, manchmal langjähriger Gabe bei rheumatischen Erkrankungen.

* Infektanfälligkeit
* [[Hepatopathie]]
* [[Lungenfibrose]], [[Alveolitis]], [[Pleuraerguss]]<ref>Berthold Jany, Tobias Welte: ''Pleuraerguss des Erwachsenen – Ursachen, Diagnostik und Therapie.'' In: ''Deutsches Ärzteblatt.'' Band 116, Nr. 21, (Mai) 2019, S. 377–385, hier: S. 380.</ref>

weiterhin können auftreten:
* Magen-Darm-Trakt: Übelkeit, Erbrechen, [[Diarrhoe]], [[gastrointestinale Blutung]]en
* Blutbildendes System: [[Anämie]], [[Leukopenie]]
* Keimzellen: Störung in der [[Spermatogenese]] und der weiblichen Eizelle
* Haarausfall
* Schädigungen innerer Organe, vor allem bei längerer Gabe: Nierenschädigung, Blasenschädigung, Schleimhautentzündungen
* Störungen im [[Zentralnervensystem]]

== Fertilität ==
Bei Frauen wird die Fertilität durch eine Methotrexat-Therapie nicht beeinträchtigt. Bei Männern kann die Spermienzahl verringert sein. Dies normalisiert sich jedoch nach Absetzen des Medikaments.<ref>''Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie e. V.'': {{Webarchiv |url=http://www.dgrh.de/qualitaetsmanual5_10.html |text=''Medikamentöse Therapie'' |wayback=20091004084253}}.</ref><ref>Elena Pentsova und Andrew B. Lassman: ''Effects of therapy for brain cancer''. In: John P. Mulhall (Hrsg.): ''Fertility Preservation in Male Cancer Patients''. Cambridge Univ. Press, 2013, ISBN 978-1-107-01212-7, {{Google Buch |BuchID=97wgAwAAQBAJ |Seite=157 |Hervorhebung="almost no risk"}}.</ref>

== Schwangerschaft, Stillzeit und Kinderwunsch ==
Eine Schwangerschaft muss bei der Behandlung mit MTX ausgeschlossen sein, da Schäden im Erbgut auftreten können. Störungen bei der Bildung von Spermien und Eizellen sind möglich, daher muss während der Behandlung und nach Abschluss der Behandlung für die folgenden drei bis sechs Monate die Empfängnisverhütung gewährleistet sein.

Als [[Antidot]] steht die [[Folinsäure]], [[Carboxypeptidasen|Carboxypeptidase]] G2 und Glucarpidase<ref>{{Internetquelle |url=https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2022/daz-26-2022/schnelle-hilfe-bei-mtx-vergiftung |titel=Schnelle Hilfe bei MTX-Vergiftung |datum=2022-06-30 |abruf=2024-10-07}}</ref> zur Verfügung.

== Siehe auch ==
* [[Aminopterin]]

== Handelsnamen ==
;[[Monopräparat]]e
Bendatrexat (D), Ebetrexat (A), Lantarel (D), Metex (D), Nordimet (D), Metoject (A, CH), Neotrexat (D), zahlreiche Generika (D, A, CH)

== Weblinks ==
* [https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2019/rhb-methotrexat.pdf?__blob=publicationFile&v=2 Rote-Hand-Brief zu Methotrexat] 25. November 2019

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

{{Normdaten|TYP=s|GND=4038985-6|LCCN=|NDL=|VIAF=}}

[[Kategorie:Pteridin]]
[[Kategorie:Aminoazin]]
[[Kategorie:Dicarbonsäure]]
[[Kategorie:Benzamid]]
[[Kategorie:Zytostatikum]]
[[Kategorie:Immunsuppressivum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:N-Alkylaminobenzol]]
[[Kategorie:Beschränkter Stoff nach REACH-Anhang XVII, Eintrag 75]]
[[Kategorie:Krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum]]

Methotrexat - Versionsgeschichte

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