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Der '''Methacholintest''' (Methacholin-Provokationstest, {{enS|Methacholine Challenge Test}}) ist ein unspezifischer, [[Inhalieren|inhalativer]] [[Provokationstest]], der in der [[Pneumologie]] und [[Allergologie]] zur Messung von [[Bronchialsystem|bronchialer]] [[Obstruktion (Medizin)|Obstruktion]] und Hyperreaktivität z. B. bei [[Asthma bronchiale]] eingesetzt wird.

== Klinik ==
=== Indikation ===
Der Ursprung für ein Asthma bronchiale ist ein überempfindliches ([[hyperreaktiv]]es) [[Bronchialsystem]]. Verschiedene Reize können beim Vorhandensein eines hyperreaktiven Bronchialsystems [[Atemnot]] oder auch [[Husten]] auslösen. Zur [[Diagnostik]] eines Asthma bronchiale ist die Messung der Überempfindlichkeit der Bronchien entscheidend. Hierzu dient der Methacholintest. [[Methacholin]] ist ein [[Arzneistoff]], der [[dosis]]abhängig unter Umständen auch bei gesunden Probanden zu einer Bronchialverengung führen kann.

=== Herstellung der Methacholinchlorid-Provokationsdosen ===
In Deutschland wird Methacholinchlorid von der Firma Aristo Pharma GmbH unter den [[Handelsname]]n ''Provokit'' 0,33 % Inhalationslösung (Pulver und Lösungsmittel) vertrieben. Provokit enthält in einer 10 ml Durchstechflasche (rot) mit Pulver: 33 mg [[Methacholin]]chlorid und als [[Pharmazeutischer Hilfsstoff|Hilfsstoffe]] [[Dinatriumhydrogenphosphat|Dinatriumhydrogenphosphat-2-Wasser]] und [[Natriumdihydrogenphosphat|Natriumdihydrogenphosphat-1-Wasser]], in einer Durchstechflasche (blau) mit Lösungsmittel: [[Wasser für Injektionszwecke]].<ref name="Provokit">''Provokit Fachinformation''. 18. August 2007.</ref> 
In [[Kanada]] und den [[Vereinigte Staaten|USA]] sind unter dem Handelsnamen ''Provocholine'' Methacholinchlorid-Lösungen in verschiedenen Konzentrationen verfügbar. Die fertigen Lösungen werden auch häufig in Apotheken [[rezeptur]]- und [[defektur]]mäßig hergestellt. Bei den oben erwähnten Handelspräparaten sind Pulver und Lösungsmittel getrennt und können so im Bedarfsfall selbst zubereitet werden.<ref>[http://erj.ersjournals.com/cgi/reprint/11/4/946.pdf ''Stability of methacholine chloride solutions under different storage conditions over a 9 month period.''] (PDF; 186 kB). In: ''Eur Respir J.'' 11, 1998, S. 946–948.</ref>

=== Durchführung des Methacholintests und Auswertung der Resultate ===
Der Methacholintest ist mit großem apparativem Aufwand verbunden und erfordert entsprechendes Fachwissen. Er wird deshalb meistens in einem dafür spezialisierten Kliniklabor durchgeführt.


Zuerst wird unter Ruhebedingungen die Lungenfunktion mittels [[Lungenfunktion#Ganzkörperplethysmographie/Bodyplethysmographie|Bodyplethysmographie]] gemessen. Diese große Lungenfunktionsprüfung in einer druckstabilen Glaskabine erlaubt insbesondere die von der Mitarbeit des Probanden unabhängige Bestimmung des Atemwegswiderstandes. Zusätzlich kann eine Überblähung der Lunge (z. B. [[Lungenemphysem]]) oder eine Verkleinerung des Lungengewebes (z. B. bei [[Lungenfibrose]]) erkannt werden. Dann folgt eine Inhalation der Trägerlösung, um einen Leerwert zu ermitteln. Bei sehr stark reagibelen Patienten können hier bereits signifikante Änderungen der Lungenfunktion zu verzeichnen sein. In einem solchen Fall erübrigt sich die weitere inhalative Provokation.
Im Anschluss folgt die stufenweise – mit ansteigender Dosierung – [[Inhalieren|inhalative]] [[Applikationsform|Applikation]] der bronchokonstriktiven Substanz Methacholinchlorid beim Patienten mittels Vernebler. Zwischen den einzelnen Stufen (meistens fünf) wird die sogenannte [[Einsekundenkapazität]] (engl. {{lang|en|Forced Expiratory Volume per 1 second}},: FEV1) gemessen und eine [[Dosis-Wirkungs-Kurve]] erstellt.

Am Schluss der Untersuchung erhält der Patient ein Arzneimittel, in der Regel [[Salbutamol]] (Ventolin®), inhalativ verabreicht, um die bronchiale Verengung wieder zu beseitigen (Spasmolysetest). Sobald die Ausgangslungenfunktion wieder erreicht ist, gilt der Methacholintest als beendet.<ref>[http://www.bgfa.ruhr-uni-bochum.de/image/poster/128.pdf ''Vergleich einer Reservoir- (Pari Provotest II-) und Dosimeter- (ATS) Methode zur Prüfung der bronchialen Hyperreaktivität mit Methacholin''] (PDF; 81 kB) Berufsgenossenschaftliches Forschungsinstitut für Arbeitsmedizin (BGFA), Bochum</ref>

== Pharmakologie ==
=== Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln ===
Da diverse Arzneimittel das Bronchialsystem und somit die Untersuchungsresultate beeinflussen können, sollten diese möglichst pausiert werden. Dies muss jedoch immer nach Absprache mit dem behandelnden Arzt erfolgen. Folgende Arzneistoffe (mit Karenzfrist in Stunden oder Tagen) sind besonders betroffen:

* [[Antiallergika]]: (z. B. [[Loratadin]]) (12 Stunden)
* [[Betablocker]]: (z. B. [[Bisoprolol]]) (12 Stunden)
* [[Glucocorticoide|Inhalative Glucocorticoide]]: (z. B. [[Budesonid]]) (14 Tage)
* [[Parasympathomimetikum|Parasympathomimetika]]: (z. B. [[Carbachol]]) (12 Stunden)
* [[Antihistaminikum|Antihistaminika]] außer [[Astemizol]]: (z. B. [[Diphenhydramin]]) (48 Stunden)
* [[Astemizol]] (sechs Wochen)
* [[Beta-2-Sympathomimetika|Inhalative β2-Sympathomimetika]]: (z. B. [[Formoterol]]) (48 Stunden)
* [[Leukotrien]]rezeptor-[[Antagonist (Pharmakologie)|Antagonist]]: (z. B. [[Montelukast]]) (3 Tage)<ref>{{Literatur |Titel=Untersuchung zum Karenzintervall von Montelukast vor inhalativer bronchialer Allergenprovokation |Sammelwerk=Pneumologie |Band=57 |Nummer=8 |Datum=2003 |Seiten=429–432 |DOI=10.1055/s-2003-41542}}</ref>
* [[Theophyllin]] (48 Stunden)
* [[Ketotifen]] (48 Stunden)
* [[Cromoglicinsäure|Dinatriumcromoglycat]] (48 Stunden)

=== Vorsichtsmaßnahmen ===
Für Provokationstests mit Methacholinchlorid gelten die gleichen Vorsichtsmaßnahmen, die grundsätzlich in Lungenfunktionslabors notwendig sind. Das Personal muss mit der Therapie von Atemwegsobstruktionen einschließlich des [[Asthma bronchiale|Asthmaanfalls]] vertraut sein. Bei Bedarf müssen [[Sauerstoff]] und [[Inhalieren|inhalative]] [[Beta-2-Sympathomimetika|β2-Sympathomimetika]] verabreicht werden können. Ein Arzt mit Erfahrung in der [[Notfallmedizin]] muss jederzeit erreichbar sein. Bei einem Patienten darf innerhalb von 24 Stunden der Methacholintest jeweils nur einmal durchgeführt werden.

=== Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit ===
* Auf die Durchführung des Methacholintests während der Schwangerschaft sollte verzichtet werden. Auswirkungen auf die [[intrauterin]]e Entwicklung in Tierversuchen wurden nicht ausreichend untersucht, und es liegen keine Erfahrungen bei Schwangeren vor.
* Es ist nicht bekannt, ob Methacholinchlorid in die Muttermilch übertritt. Eine Anwendung in der Stillzeit ist somit [[Kontraindikation|kontraindiziert]].<ref name="Provokit" />

=== Kontraindikationen ===
Der Methacholintest darf nicht durchgeführt werden bei:
* bekannter Überempfindlichkeit gegen Methacholinchlorid oder anderen [[Parasympathomimetikum|Parasympathomimetika]]
* mittelschwerer Atemwegsobstruktion
* schweren kardialen Erkrankungen, insbesondere [[Bradykardie|bradykarde Rhythmusstörungen]], Gebrauch von Parasympathomimetika
* spirometrieinduzierter Obstruktion (gilt nicht für ganzkörperplethysmographische Messung)
* [[Exazerbation]] eines [[Asthma bronchiale]]
* schwerer [[Arterielle Hypertonie|arterieller Hypertonie]]
* Schwangerschaft
* Kindern unter 5 Jahren.
Besondere Vorsicht ist auch geboten, wenn in der [[Anamnese]] ein [[Status asthmaticus]] oder ein [[Anaphylaxie|anaphylaktischer Schock]] eruierbar ist.

=== Nebenwirkungen ===
Nach der inhalativen Applikation von Methacholinchlorid können folgende [[Nebenwirkung|unerwünschte Wirkungen]] auftreten:
* ''Selten:'' Irritationen im Rachenbereich, [[Pruritus]] (Juckreiz), [[Dyspnoe]] (Erschwerung der Atemtätigkeit), Husten, Giemen ([[pulmonale Nebengeräusche]]), Müdigkeit, Benommenheit, Schwindel, Kopfschmerzen, Nausea, Flushing, Engegefühl in der Brust, [[Hypersalivation]] (vermehrter Speichelfluss), Abfall des diastolischen Blutdrucks, [[Tachykardie]] (erhöhter Puls) und bitterer Geschmack.
* ''In Einzelfällen:'' [[Pneumothorax]] (Ansammlung von Luft im Pleuraraum), [[Diarrhoe]] (Durchfall), Magen-Darmbeschwerden und vermehrter Harndrang.<ref name="Provokit" />

=== Pharmakodynamik und Pharmakokinetik ===
[[Methacholin]] mit dem [[Anatomisch-Therapeutisch-Chemisches Klassifikationssystem|ATC-Code]] V04CX11 ist ein [[Muskarinischer Acetylcholinrezeptor|Muskarinrezeptor]]-[[Agonist (Pharmakologie)|Agonist]], der langsamer durch [[Cholinesterase]]n abgebaut wird als [[Acetylcholin]]. Es handelt sich um einen direkten [[cholinerg]]en, [[Parasympathomimetikum|parasympathomimetischen]] Bronchokonstriktor, der über eine [[Stimulation]] des [[Nervus vagus#Kleinere Brustraumäste|Nervus vagus]] wirkt.<ref>Andreas Richter: ''Bronchiale Hyperreaktivitätsänderung unter bedarfsweiser versus regelmäßiger β2-agonistischer Therapie.'' 2005 (Dissertation, Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf 2005; [http://d-nb.info/979538424/34 DNB] [PDF])</ref>

'''Akute Toxizität:''' Studien ergaben bei der Maus bei einer [[Intravenös|i.v.]] Applikation von Methacholinchlorid eine [[Letale Dosis|LD50]] von 15 mg/kg. Bei der Ratte beträgt die LD50 nach [[peroral]]er Verabreichung 750 mg/kg.
Methacholinchlorid darf nur als [[Aerosol]] zur Inhalation verwendet werden. Allfällige Symptome bei einer akzidentellen Vergiftung können Erbrechen, Übelkeit, Hypotonie und Bewusstlosigkeit sein. Bei schweren Beschwerden kardiovaskulärer oder bronchokonstriktorischer Art kann als [[Antidot]] Atropinsulfat entweder intravenös oder intramuskulär verabreicht werden. [[Atropin]] ist ein [[Parasympatholytikum]] und hemmt somit die [[Muskarinischer Acetylcholinrezeptor|muskarinartigen]] Wirkungen des Methacholins durch kompetitive Inhibition der [[Acetylcholinrezeptor]]en im synaptischen Spalt.<ref name="Provokit" />

== Veterinärmedizin ==
Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen sind in der Pferdepopulation der gemäßigten Klimazone weit verbreitet. Erste Untersuchungen belegen, dass in der Pathophysiologie dieser Erkrankungen die bronchiale Hyperreaktivität eine bedeutende Rolle spielt.

== Chemie des Methacholinchlorids ==
Für den Provokationstest wird Methacholinchlorid (engl.: ''methacholine chloride''), ein β-Methyl-[[Derivat (Chemie)|Derivat]] des [[Acetylcholin]]s aus der Gruppe der [[Quartäre Ammoniumverbindungen|quartären Ammoniumverbindungen]], verwendet. Der chemische Namen nach [[International Union of Pure and Applied Chemistry|IUPAC]] lautet: 2-Acetoxypropyltrimethylammoniumchlorid. Es handelt sich um farblose Kristalle oder weißes, kristallines Pulver, welches in Wasser sehr leicht löslich, in [[Ethanol]] 96 % leicht löslich und in [[Diethylether]] unlöslich ist. Der Schmelzpunkt liegt bei 172–173 °C. Die Summenformel lautet C8H18ClNO2, [[CAS-Nummer]] 62-51-1 und einer [[Molare Masse|molaren Masse]] von 195,69 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1. Methacholinchlorid ist sehr [[hygroskopisch]].<ref>{{Literatur |Autor=W. M. Alberts, P. R. Ferguson, J. W. Ramsdell |Titel=Preparation and handling of methacholine chloride testing solutions. Effect of the hygroscopic properties of methacholine |Sammelwerk=The American Review of Respiratory Disease |Band=127 |Nummer=3 |Datum=1983-02 |Seiten=350–351 |PMID=6338784}}</ref>

== Historische Entwicklung ==
{{Zitat
|Text=Alexander und Paddock beschrieben erstmals 1921 systematisch die Auslösung von Asthmakrisen am Menschen durch [[Injektion (Medizin)|Injektion]] von [[Pilocarpin]]. Dem gingen tierexperimentelle Arbeiten von Dale und Laidlow 1910 voraus.
Tiffenau u. a. (1945) verwendeten [[Acetylcholin]] und Curry führte 1946 das [[Histamin]] als Provokationssubstanz ein. Es kamen später verschiedenste Bronchokonstriktiva zum Einsatz. Traditionell am häufigsten wurde das Histamin eingesetzt, als bekannter Mediator der natürlichen, allergisch ausgelösten Bronchokonstriktion. Wegen der nicht unerheblichen systemischen Nebenwirkungen dieser Substanz verwendet man heute aber überwiegend länger wirksamere [[Acetylcholin|Cholinergika]] wie [[Methacholin]] oder [[Carbachol]].
Die Einführung von Asthma-Provokationstests in die klinische Diagnostik war jedoch erst möglich, als Messmethoden zur Objektivierung der induzierten Lungenfunktionsveränderung zur Verfügung standen. So verwendeten Dautrebande und Phillipot 1946 im ersten beschriebenen inhalativen Provokationstest mit Carbachol die [[Vitalkapazität]] als Erfolgsparameter. Später setzten sich aber auch Messparameter wie FEV1 oder sRAW durch, die als valideres Maß der Obstruktion angesehen werden.
Einen großen Schritt hin zu einer standardisierbaren, diagnostischen Methode bedeutete die Verwendung eines Aerosolreservoirs, zunächst in Form einer [[Spirometer]]glocke (Tiffenau), später mit Hilfe eines einfachen Plastikbeutels. So konnte die applizierte Substanzmenge aus dem Volumen des inhalierten [[Aerosol]]s bestimmt werden.
|Autor=aus
|Quelle=Der bronchiale Provokationstest mit Methacholin; Standardisierung und Evaluierung eines Messprotokolls für Routineuntersuchungen, Dissertation von Johannes G Ammon aus Stuttgart, 1995, S. 9}}

== Siehe auch ==
* [[Spirographie]]
* [[Allergie]]
* [[Allergietest]]

== Literatur ==
=== Allgemeines ===
* M. Classen, V. Diehl, K. Kochsiek: ''Innere Medizin''. Urban & Schwarzenberg, München u. a. 1991, ISBN 3-541-11671-4, S. 1087–1166.
* Joachim Saloga (Hrsg.): ''Allergologie-Handbuch. Grundlagen und klinische Praxis''. Unter Mitarbeit von Peter Angerer. Schattauer, Stuttgart u. a. 2006, ISBN 3-7945-1972-8.
* {{Patent|Land=US|V-Nr=6462090 |Titel=Formulations for detecting asthma|V-Datum=|Erfinder=}}
* E. Gonsior, M. Henzgen, R. A. Jörres, R. F. Kroidl, R. Merget, F.-W. Riffelmann, G. Wallenstein: ''Leitlinie für die Durchführung bronchialer Provokationstests mit Allergenen – Deutsche Gesellschaft für Allergologie und klinische Immunologie und Deutsche Gesellschaft für Pneumologie.'' In: ''Pneumologie'', 56, S. 187, [[doi:10.1055/s-2002-20553]].
* [http://www.rcjournal.com/cpgs/mctcpg-update.html ''AARC Clinical Practice Guideline Methacholine Challenge Testing''.] In: ''Respiratory Care'', 46(5), 2001, S. 523–530.

=== Studien ===
* H. Huber, R. Lauschner u. a.: ''Randomisierte Doppelblindstudie (third place blinded) zur Untersuchung der Wirksamkeit und Nebenwirkungen von Methacholin im unspezifischen bronchialen Provokationstest.'' In: ''Pneumologie'', 54, S. 99–103, [[doi:10.1055/s-2000-9080]]
* {{Literatur
|Autor=H. C. Siersted, C. M. Walker, A. D. O’Shaughnessy, A. R. Willan, E. M. Wiecek, M. R. Sears
|Titel=Comparison of two standardized methods of methacholine inhalation challenge in young adults
|Sammelwerk=European Respiratory Journal
|Band=15
|Nummer=1
|Datum=2000
|Seiten=181–184
|Online=[http://erj.ersjournals.com/content/erj/15/1/181.full.pdf ersjournals.com]
|Format=PDF
|KBytes=
|Abruf=2011-02-17}}
* {{Literatur
|Autor=Nathan D. Allen, Beth E. Davis, Thomas S. Hurst, Donald W. Cockcroft
|Titel=Difference Between Dosimeter and Tidal Breathing Methacholine Challenge
|Sammelwerk=Chest
|Band=128
|Nummer=6
|Datum=2005-11-01
|Seiten=4018–4023
|DOI=10.1378/chest.128.6.4018}}
* {{Literatur
|Autor=Birgitta Schmekel, Hans Hedenström, Mary Kämpe, Lars Lagerstrand, Gunnemar Stalenheim, Per Wollmer, Göran Hedenstierna
|Titel=The Bronchial Response, but not the Pulmonary Response to Inhaled Methacholine Is Dependent on the Aerosol Deposition Pattern
|Sammelwerk=Chest
|Band=106
|Nummer=6
|Datum=1994-11-01
|Seiten=1781–1787
|DOI=10.1378/chest.106.6.1781}}
* {{Literatur
|Titel=Guidelines for Methacholine and Exercise Challenge Testing – 1999
|Sammelwerk=Am. J. Respir. Crit. Care Med.
|Band=161
|Nummer=1
|Datum=2000
|Seiten=309–329
|Online=[http://ajrccm.atsjournals.org/cgi/content/full/161/1/309 HTML]
|Abruf=2011-02-17}}
* {{Literatur
|Autor=C. B. Sherman, D. G. Kern, R. W. Corwin, B. Andrus
|Titel=A clinical and structural comparison of industrial methacholine and provocholine
|Sammelwerk=Chest
|Band=105
|Nummer=4
|Datum=1994-03-01
|Seiten=1095–1097
|DOI=10.1378/chest.105.4.1095}}
* {{Literatur
|Autor=Jeffrey M Haynes
|Titel=A positive methacholine challenge test in the absence of symptoms
|Sammelwerk=Respiratory Care
|Band=52
|Nummer=6
|Datum=2007
|Seiten=759–762
|Online=[http://www.rcjournal.com/contents/06.07/06.07.0759.pdf rcjournal.com]
|Format=PDF
|KBytes=
|Abruf=2011-02-17
|PMID=17521467}}
* A. Dierkes-Globisch, A. Globisch u. a.: ''Validität inhalativer Provokationstests zur Bestimmung der unspezifischen bronchialen Reaktivität – Vergleich verschiedener Methoden.'' In: ''Pneumologie.'' 56, S. 230, [[doi:10.1055/s-2002-25071]].

== Weblinks ==
{{Wiktionary|Bronchokonstriktion}}
* [https://www.atemwegsliga.de/tl_files/eigene-dateien/asthma/asthmaleitlinie.pdf Leitlinie zur Diagnostik und Therapie von Patienten mit Asthma] (PDF; 427 kB) Deutsche Atemwegsliga

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Diagnostisches Verfahren in der Pneumologie]]
[[Kategorie:Tiermedizinische Diagnostik]]
[[Kategorie:Apparatives Untersuchungsverfahren]]
[[Kategorie:Parasympathomimetikum]]

Methacholintest - Versionsgeschichte

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