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2026-03-10T07:24:49Z

Stoffgruppe Plural

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[[Datei:Maytansine.svg|mini|Die Strukturformel von Maytansin]]
'''Maytansinoide''' ist der Name einer Gruppe von [[Naturstoff]]en mit hoher [[Zytotoxizität|zytotoxischer]] Wirkung. Die Maytansinoide wurden erstmals 1972 aus dem in [[Äthiopien]] beheimateten Strauch ''[[Maytenus serrata]]'' isoliert.

== Beschreibung ==
Maytansinoide sind 19-gliedrige [[Lactame]], die eine strukturelle Ähnlichkeit mit [[Rifamycine]]n, [[Geldanamycin]] und [[Ansatrienine|Ansatrieninen]] (Mycotrienin) aufweisen. Da diese verwandten Verbindungen im Gegensatz zu den Maytansinoiden von [[Mikroorganismus|Mikroorganismen]] gebildet werden, entstand schon früh der Verdacht, dass die Maytansinoide ebenfalls von Mikroorganismen gebildet werden. Mit dem Bakterium ''[[Actinosynnema pretiosum]]'' wurde auch ein [[Organismus]] gefunden, der in der Lage ist Maytansinoide zu produzieren. In der Folge wurden verschiedene Pflanzen entdeckt, die Maytansinoide enthalten, wie beispielsweise ''[[Colubrina texensis]]'' und ''[[Trewia nudiflora]]'' (Gutelbaum). Die pflanzliche Produktion ist dabei entweder durch einen [[Horizontaler Gentransfer|horizontalen Gentransfer]] oder eine pflanzlich-mikrobielle Wechselwirkung bedingt.<ref name="frenzel2005">T. Frenzel: [http://d-nb.info/977228118 ''Studien zur chemoenzymatischen Synthese von Maytansinoid-Analoga : Synthese von seco-Proansamitocin.''] Dissertation, Universität Hannover, 2005.</ref>
Die Konzentration von '''Maytansin''' in getrocknetem ''Maytenus serrata'' beträgt lediglich etwa 2×10−5 Prozent. Die Verbindung ist gegen [[KB-Zelle]]n ([[Malignität|maligne]] humane [[Epithel]]zellen) hochtoxisch. Das ED50 (effektive Dosis) liegt zwischen 10−4 und 10−5 µg/ml.<ref name="PMID14709862">J. M. Cassady u. a.: ''Recent developments in the maytansinoid antitumor agents.'' In: ''[[Chem Pharm Bull]]'' 52, 2004, S. 1–26, PMID 14709862.</ref>

Es wurden im Laufe der Zeit eine Reihe von natürlichen Maytansinoid-[[Derivat (Chemie)|Derivaten]] isoliert.<ref name="PMID14709862" /> Sie unterscheiden sich vor allem in der Ester-Seitenkette (in der C-3-Position), in der sich unter anderem [[Fettsäuren]] oder auch L-[[Alanin]] befinden können. Auch ''N''-demethylierte, deepoxidierte und C-10-[[Isomer#Stereoisomerie|Epimere]] wurden isoliert und charakterisiert.<ref name="frenzel2005" />

Maytansin, das dieser Familie von Verbindungen den Namen gab, wurde erstmals 1972 von [[S. Morris Kupchan]] und Kollegen des [[National Cancer Institute]] aus ''Maytenus serrata'' isoliert<ref name="PMID5062169">S. M. Kupchan u. a.: ''Maytansine, a novel antileukemic ansa macrolide from Maytenus ovatus.'' In: ''J Am Chem Soc'' 94, 1972, S. 1354–136, PMID 5062169.</ref> und kurze Zeit später die Struktur mittels [[Röntgenstrukturanalyse]] aufgeklärt.<ref name="PMID874612">S. M. Kupchan u. a.: ''The maytansinoids. Isolation, structural elucidation, and chemical interrelation of novel ansa macrolides.'' In: ''J Org Chem'' 42, 1977, S. 2349–2357, PMID 874612.</ref>

== Therapeutische Bedeutung ==
[[Datei:Maytanisoids + analogs v.01.svg|mini|hochkant=1.9|Einige natürliche und die halbsynthetischen thiolhaltigen Maytansinoide DM1, DM3 und DM4 (blau: Unterschiede zum Maytansin)]]
[[Datei:Maytanisoid-linker-structure v.01.svg|mini|hochkant=1.97|Die Maytansinoid-Linker-Konjugate '''Mertansin''', '''Emtansin''', '''Ravtansin''' und '''Soravtansin''' (braun: Linker-Struktur; SMCC=Succinimidyl-4-(''N''-maleimidomethyl)cyclohexan-1-carboxylat, SPP=''N''-Succinimidyl-4-(2-pyridyldithio)pentanoat, SPDB=''N''-Succinimidyl-4-(2-pyridyldithio)butanoat, sSPDB=Sulfo-SPDB)]]
Das stark [[Zytotoxisch|zytotoxische]] biogene Maytansin scheiterte als [[Zytostatikum|Antikrebsmittel]] in [[Klinische Studie|klinischen Studien]] aufgrund einer nicht akzeptablen systemischen Toxizität. Jedoch kann die Zytotoxizität in Verbindung mit einem Konzept der gezielten Abgabe zur selektiven Zerstörung von Krebszellen genutzt werden.<ref name="PMID16821799">W. C. Widdison u. a.: ''Semisynthetic maytansine analogues for the targeted treatment of cancer.'' In: ''Journal of Medicinal Chemistry'', Bd. 49, 2006, S. 4392–4408, PMID 16821799.</ref>

Zu diesem Zweck wird die zytotoxische Struktur in Form eines halbsynthetischen Maytansinoids über einen [[Linker (Chemie)|Linker]] an einen Antikörper gebunden, so dass ein [[Antikörper-Wirkstoff-Konjugat]] entsteht. Es wurden mehrere neue Maytansinoide, die einen Disulfid- oder Thiolsubstituenten tragen, synthetisiert.<ref name="PMID16821799" /> Als Linker werden beispielsweise [[Succinimidyl-4-(N-maleimidomethyl)cyclohexan-1-carboxylat]] (SMCC) oder [[N-Succinimidyl-4-(2-pyridyldithio)butanoat]] (SPDB) eingesetzt. Ein Antikörper wird mit durchschnittlich 3 bis 4 Maytansinoidmolekülen als „Payload“ beladen.<ref name="Chen2017">H. Chen, Z. Lin, K. E. Arnst, D. D. Miller, W. Li: ''Tubulin Inhibitor-Based Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy.'' In: ''Molecules.'' Band 22, Nummer 8, August 2017, [[DOI:10.3390/molecules22081281]] (Review).</ref>
Durch die Wahl des monoklonalen Antikörpers kann das Zytotoxin zielgerichtet Tumorzellen zugeführt werden, wo es an die [[Mikrotubuli]] bindet und die [[Apoptose]] auslöst. Der Organismus ist nicht so hohen Dosen an hochtoxischem freien Maytansinoid ausgesetzt, so dass systemische Nebenwirkungen reduziert werden können.

Für die therapeutische Verwendung [[Arzneimittelzulassung|zugelassene]] DM-Antikörperkonjugate sind das T-DM1 ([[Trastuzumab-Emtansin]], USA 2013, EU 2013) zur Behandlung von [[HER2/neu]]-positivem [[Brustkrebs]]<ref>I. Krop, E. P. Winer: ''Trastuzumab Emtansine: A Novel Antibody-Drug Conjugate for HER2-Positive Breast Cancer.'' In: ''Clinical Cancer Research.'' 20, 2014, S. 15, {{DOI|10.1158/1078-0432.CCR-13-0541}}.</ref> sowie das DM4-Konjugat [[Mirvetuximab Soravtansin|Mirvetuximab-Soravtansin]] (USA 2022) zur Behandlung von [[Folat-Rezeptor α]]-positiven Tumoren.<ref>{{Literatur |Autor=Ursula A. Matulonis, Domenica Lorusso, Ana Oaknin, Sandro Pignata, Andrew Dean, Hannelore Denys, Nicoletta Colombo, Toon Van Gorp, Jason A. Konner, Margarita Romeo Marin, Philipp Harter, Conleth G. Murphy, Jiuzhou Wang, Elizabeth Noble, Brooke Esteves, Michael Method, Robert L. Coleman |Titel=Efficacy and Safety of Mirvetuximab Soravtansine in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer With High Folate Receptor Alpha Expression: Results From the SORAYA Study |Sammelwerk=Journal of Clinical Oncology |Datum=2023-01-30 |DOI=10.1200/JCO.22.01900 |Seiten=JCO.22.01900 }}</ref> Experimentelle DM-Antikörper-Konjugate in der klinischen Entwicklung sind beispielsweise [[Anetumab-Ravtansin]] (zur Behandlung von Eierstockkrebs), [[Naratuximab-Emtansin]] (Behandlung von NHL und [[Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom|diffusem großzelliges B-Zell-Lymphom]], DLBCL), [[Coltuximab-Ravtansin]] (Behandlung von DLBCL), [[Tusamitamab-Ravtansin]] (Behandlung solider Tumoren, NSCLC), [[Lorvotuzumab-Mertansin]] (CD56-positive Krebsarten wie SCLC, Eierstockkrebs)<ref name="Chen2017" /> und [[Praluzatamab-Ravtansin]] (solide Tumoren).

Ein „miniaturisiertes“ Wirkstoffkonjugat aus DM1 mit einem Peptidanalogon des [[Somatostatin]]s ist das [[Nendratareotid-Uzatansin]]. Es zielt auf den [[Somatostatinrezeptor 2]] (SSTR2)<ref name="cancer-NCI_Drug">{{Internetquelle|autor= |url=https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug/def/nendratareotide-uzatansine |titel=NCI Drug Dictionary |werk=cancer.gov | sprache=en |datum= |abruf=2023-04-13}}</ref> und wird zur Behandlung von [[Neuroendokriner Tumor|neuroendokrinen Tumoren]] einschließlich des [[Bronchialkarzinom#Kleinzelliges Bronchialkarzinom (SCLC)|kleinzelligen Lungenkarzinoms]] (SCLC) untersucht.<ref name="Whalen2019">Kerry Whalen, Brian White, James V. Quinn, Kristina Kriksciukaite, Rossitza G. Alargova, Tsun Au Yeung, Patrick Rosaire Bazinet, Adam H. Brockman, Michelle DuPont, Haley Oller, James Gifford, Charles-Andre Lemelin, Patrick Lim Soo, Samantha Perino, Benoît Moreau, Gitanjali Sharma, Rajesh R. Shinde, Beata Sweryda-Krawiec, Mark T. Bilodeau, Richard Wooster: ''Targeting the Somatostatin Receptor 2 with the Miniaturized Drug Conjugate, PEN-221: A Potent and Novel Therapeutic for the Treatment of Small Cell Lung Cancer.'' In: ''Molecular Cancer Therapeutics.'' 2019, Band 18, Nummer 11, S. 1926–1936. [[DOI:10.1158/1535-7163.MCT-19-0022]].</ref><ref name="Katiyar2022">Vatsala Katiyar, Satya P. Das: ''Advances in Targeted Therapy for Patients with Neuroendocrine Tumours.'' In: ''Touch reviews in oncology & haematology.'' 2022, Band 18, Nummer 1, S. 66. [[DOI:10.17925/OHR.2022.18.1.66]].</ref>

== Literatur ==
* T. Boettcher: ''Kitasatospora putterlickiae F18-98, ein neu isolierter Bakterienstamm aus der Rhizosphäre von Putterlickia verrucosa - Molekularbiologische und biochemische Untersuchungen zur Aminohydroxybenzoesäure-Biosynthese.'' Dissertation, Universität Bonn, 2008. {{URN|nbn:de:hbz:5n-02912}}
* M. Hesse: ''Alkaloide.'' Helvetica Chimica Acta, Wiley-VCH, 2000, ISBN 3-906390-19-5, S. 216–217.

== Weblinks ==
* [http://faculty.washington.edu/hgf/maytansin/index.html Biosynthesis of Maytansinoids] (englisch)

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Krebsimmuntherapie]]
[[Kategorie:Zytostatikum]]
[[Kategorie:Stoffgruppe]]
[[Kategorie:Carbamat| Maytansinoide]]
[[Kategorie:Dien| Maytansinoide]]
[[Kategorie:Makrolid| Maytansinoide]]
[[Kategorie:Epoxid| Maytansinoide]]
[[Kategorie:Alkohol| Maytansinoide]]
[[Kategorie:N-Alkylamid| Maytansinoide]]

Maytansinoide - Versionsgeschichte

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