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[[Datei:Macrophage.jpg|mini|300px|Ein Makrophage einer Maus mit zwei Ausstülpungen ([[Pseudopodien]]), die körperfremde Partikel umfließen und diese zwecks Zerstörung aufnehmen.]]

'''Makrophagen''' (Abk. '''ΜΦ'''; von {{grcS|μακρός|makrós|de=groß}} und {{grcS|φαγεῖν|phagein|de=essen}}, „Riesenfresszelle“)<ref>[[Wilhelm Gemoll]]: ''Griechisch-Deutsches Schul- und Handwörterbuch.'' München/Wien 1965.</ref> zählen zu den '''Fresszellen''' ([[Phagozyt]]en) und sind [[Leukozyt]]en (weiße Blutkörperchen), gehören also zu den [[Zelle (Biologie)|Zellen]] des [[Immunsystem]]s. Sie dienen der Beseitigung von Mikroorganismen durch [[Phagozytose]] und stellen stammesgeschichtlich ([[phylogenetisch]]) die vermutlich ältesten Teile der angeborenen Immunabwehr dar. So sind makrophagenartige Zellen in der Taufliege ''[[Drosophila melanogaster|Drosophila]]'' und sogar in Pflanzen identifiziert worden.<ref>Abul K. Abbas, Andrew Lichtman, Shiv Pillai: ''Cellular and Molecular Immunology.'' 6. Auflage. Saunders Elsevier, 2007, S. 30.</ref>

== Entwicklung und Vorkommen ==
Es wird zwischen zwei Arten von Makrophagen aufgrund ihrer entwicklungsbiologischen Herkunft unterschieden. Im [[Knochenmark]] entwickeln sich [[Monozyt]]en und wandern in die Blutgefäße, in denen sie im Blutstrom durch den Körper zirkulieren. Kommen sie währenddessen in Kontakt mit [[Infektion]]en, sind sie wie [[neutrophile Granulozyten]] in der Lage, verstärkt in das betroffene Gewebe einzuwandern. Dort differenzieren sie unter Einfluss von [[Cytokin]]en und Erreger-Substanzen in Makrophagen. Diese Makrophagen sind jedoch nur kurzlebig und müssen ständig durch neue Knochenmarkszellen ersetzt werden. Je nach Stimulierung können sie verschiedene Formen annehmen: Einige verkleinern stark ihr [[Cytoplasma]] und werden dann [[Epitheloidzelle]]n genannt, wegen ihrer Ähnlichkeit zu [[epithel]]ialen Zellen. Aktivierte Makrophagen können auch fusionieren und mehrkernige Riesenzellen bilden, um größere Fremdkörper durch Phagozytose zu umschließen und zu verdauen. Des Weiteren finden sich Makrophagen in der [[Muttermilch]], in der sie der Sekretion des Enzyms [[Lysozym]] und immunstimulatorischer Substanzen dienen.

Unter Normalbedingungen werden keine Monozyten ins Gewebe rekrutiert, um in Makrophagen zu differenzieren. Es gibt aber in allen Organen residente Makrophagen. Um ihre Lokalisierung in verschiedenen Geweben zu beschreiben, wurden ihnen spezielle Bezeichnungen gegeben. So heißen sie im Gehirn [[Mikroglia]], in der Leber ''[[Kupffer-Sternzelle]]n'', in der Lunge ''[[Alveolarmakrophage]]n'', mehrkernig und im Knochen vorkommend ''[[Osteoklasten]]'', im Knorpelgewebe ''[[Knorpel#Aufbau|Chondroklasten]]'', im Bindegewebe ''[[Histiozyten]]'', im Glaskörper des Auges ''Hyalozyten'' und in der Plazenta ''Hofbauerzellen''. Die meisten dieser residenten Makrophagen entwickeln sich jedoch nicht im Knochenmark, sondern entstehen in der pränatalen Phase im [[Dottersack]] des Embryos, sind langlebig und werden unabhängig von Stammzellen aus dem Knochenmark erhalten.

Die Bezeichnung kann auch nach dem investierten Material erfolgen, dann nennt man sie z. B. Lipophagen (fetthaltig, z. B. „Schaumzellen“ in [[Atherosklerose|atherosklerotischen Plaques]] oder bei Fettgewebsnekrosen), Muziphagen (schleimhaltig, z. B. in Speicheldrüsenzysten) oder [[Siderophage]]n (eisen- bzw. hämosiderinhaltig, z. B. nach Blutungen oder als „Herzfehlerzellen“ in der Lunge).

== Funktion ==
[[Datei:Phagocytosis ZP.svg|mini|300px|'''Phagozytose bei Makrophagen:''' 
'''a.''' Aufnahme durch [[Phagozytose]], ein [[Phagosom]] wird gebildet. '''b.''' Die Vereinigung von Phagosom und [[Lysosom]] bildet ein Phagolysosom. Der Krankheitserreger wird dann durch Enzyme aufgelöst. '''c.''' Aufgelöstes Material wird ausgeschieden oder assimiliert. '''Zeichenerklärung:''' '''1.''' [[Krankheitserreger]] '''2.''' Phagosom '''3.''' Lysosom '''4.''' Reststoffe '''5.''' [[Zytoplasma]] '''6.''' [[Zellmembran]]]]

Körperfremde [[Protein]]e oder [[Glycoproteine]], wie etwa auf Oberflächen von [[Viren]] und [[Bakterien]], werden im Gewebe von Makrophagen erkannt. In einem [[Phagocytose]] genannten Prozess werden die Mikroorganismen aufgenommen oder aktiv „umflossen“ und teilweise intrazellulär zerkleinert. Gleichzeitig werden durch auf diese Art „aktivierte“ Makrophagen und neutrophile Granulozyten chemische Lockstoffe ([[Chemokine]]) freigesetzt, die weitere Zellen ihrer Art aus dem Blutstrom rekrutieren. Freigesetzte [[Cytokine]] sorgen zugleich für eine lokale Entzündung. Die Bestandteile des zuvor aufgenommenen Erregers werden anschließend an die Zelloberfläche des Makrophagen transportiert und mit ihr durch ein [[Haupthistokompatibilitätskomplex|MHC-II-Molekül]] verbunden.

Die [[Antigenpräsentation]] erlaubt die Aktivierung von Zellen der erworbenen Immunabwehr ([[T-Lymphozyt|T-Helfer-Zellen]]). Diese wiederum geben nun an die Makrophagen ein Signal zur Zerstörung der zuvor aufgenommenen Erreger zurück. Im Gegensatz zu den [[Dendritische Zelle|dendritischen Zellen]] sind aktivierte Makrophagen nur begrenzt fähig, naive (also noch nicht mit einem Antigen in Kontakt gekommene) [[T-Lymphozyt|T-Zellen]] zu aktivieren. Makrophagen (besonders solche in sekundären lymphatischen Organen) tragen aber dazu bei, dass sich T-Zellen stark vermehren und in „handelnde“ Effektor-T-Zellen und Gedächtnis-T-Zellen differenzieren.<ref>K. M. Murphy u. a.: ''Janeway Immunologie.'' 7. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, 2009, ISBN 978-3-8274-2047-3, insbesondere Kapitel 2 und 8.</ref> Neben dieser Aktivierung der erworbenen Immunabwehr beseitigen Makrophagen auch gealterte, zerstörte sowie [[Apoptose|apoptotische]] körpereigene Zellen. Nach einer erfolgreich bekämpften Infektion sind Makrophagen an Heilungsprozessen beteiligt, indem sie die Narbenbildung (Granulationsgewebe) und die Neubildung von Blutgefäßen ([[Angiogenese]]) fördern.

Makrophagen können auch direkt an der Funktion eines Organs beteiligt sein. Im Bindegewebe des Hodens beispielsweise sezernieren sie 25-Hydroxy-Cholesterin, eine Substanz, die von benachbarten [[Leydig-Zelle]]n aufgenommen wird und dort der Synthese von [[Testosteron]] dient. Im Falle einer [[Orchitis|Entzündung des Hodens]] nehmen die Makrophagen ihre immunologische Aufgabe wahr und stehen nicht mehr für die Unterstützung der Testosteron-Bildung zur Verfügung. Dies führt zur [[Unfruchtbarkeit]].

== Beteiligung an Krankheitssymptomen ==
[[Datei:Entstehungsphase einer Entzündung.webm|mini|Video: Makrophagen Typ M1 bei der Entstehungsphase einer Entzündung]]
[[Datei:Abklingphase einer Entzündung.webm|mini|Video: Makrophagen Typ M2 in der Abklingphase einer Entzündung]]
Im Falle einer [[Tuberkulose]] nehmen Makrophagen gemäß ihrer Funktion den Erreger (meist ''[[Mycobacterium tuberculosis]]'') auf. Im Gegensatz zu anderen Bakterien vermögen die Tuberkuloseerreger jedoch aufgrund der wachsartigen Beschaffenheit ihrer Zellwand innerhalb der Makrophagen zu überleben. Trotzdem werden aus dem Blut weitere Monozyten rekrutiert, die sich in Epitheloidzellen umwandeln und zusammenlagern. Diese durch ihren ''katzenzungenartigen'' Zellkern auffallenden Makrophagen-Abkömmlinge bilden einen Schutzwall, in dessen Zentrum die befallenen Zellen absterben. Das von Epitheloidzellen umschlossene Gebilde von bis zu 1 mm Durchmesser wird als [[Granulom]] bezeichnet. Die Epitheloidzellen können außerdem zu mehrkernigen [[Langhans-Riesenzelle]]n fusionieren, die jedoch nicht mit den ''Langerhans-Zellen'' der Epidermis zu verwechseln sind.

Bei Fettstoffwechselstörungen, Fettsucht und Krankheiten wie dem [[Niemann-Pick-Syndrom]] oder dem [[Alport-Syndrom]] können Makrophagen ein Übermaß an Lipiden aufnehmen und werden dann „Schaumzellen“ genannt. Im Blutstrom spielt diese Form eine Rolle bei der Entstehung der [[Arteriosklerose]].

Bei herzkranken Patienten kann es zu einem Blutstau in den Lungen kommen, was dort eine [[Bioakkumulation|Akkumulation]] von [[Hämosiderin]] zur Folge hat. Die örtlichen [[Alveolarmakrophage]]n nehmen diesen Eisen-Protein-Komplex auf. Diese Zellen und ihre „Fracht“ sind bei entsprechenden Patienten in ausgehusteten Absonderungen der Atemwegsschleimhäute nachweisbar. Sie können so auch als diagnostische Hilfsmittel dienen, was diesen Makrophagen die Bezeichnung „Herzfehlerzellen“ eintrug.

Eine weitere Sonderform der Bindegewebs-Makrophagen sind die „Anitschkow-Zellen“, die bei der Bildung des ''Rheumatischen Granuloms'' beteiligt sind. Dieses Gebilde wird auch als Aschoff-Knötchen bezeichnet.

== Entdeckungsgeschichte ==
Auf [[Rudolf Virchow]]s Vorschlag basierend beschrieb [[Kranid Slavjanski]] 1863 erstmals, dass er in [[Lungenbläschen]] von Kaninchen, in deren [[Luftröhre]] er zuvor eine [[Cinnabarit|Zinnober]]-Lösung träufelte, Zellen fand, „''welche den Character weisser Blutkörperchen hatten und stellenweise auch Zinnober enthielten''“. Entgegen vorheriger Theorien schloss er aus seinen Experimenten, dass diese Zellen nicht als „''metamorphosierte Alveolarepithelien''“, also der Lungen-Schleimhaut entstammend, zu sehen seien. Es liege „''auf der Hand, sie als weiße Blutzellen anzunehmen, welche aus den Gefäßen herauswandern''“.<ref>Kranid Slavjanski: ''Experimentelle Beiträge zur Pneumonokoniosis-Lehre.'' In: ''Würzburger Medicinische Zeitschrift.'' Band IV, 1863.</ref> Nach heutigen Kenntnissen beschrieb er somit nicht nur die ersten „''verzehrenden''“ Alveolar-Makrophagen, sondern auch ihre Fähigkeit, aus dem Blutgefäßsystem in Organe einzuwandern.

Erst [[Ilja Iljitsch Metschnikow|Ilja Metschnikow]] beschrieb 1880 das Prinzip der Phagozytose. Basierend auf seiner Untersuchung phagozytierender Zellen in [[Seestern]]en prägte er den Begriff „Makrophage“ und erkannte deren Bedeutung für das Immunsystem.<ref>E. Metchnikoff: ''Über die intracelluläre Verdauung bei Coelenteraten.'' In: ''Zoologischer Anzeiger.'' 3, 1880, S. 261–263.</ref> Für diese und weitere Leistungen bei der Beschreibung der zellulären Immunabwehr erhielt Metschnikow zusammen mit [[Paul Ehrlich]] im Jahr 1908 den [[Nobelpreis]] für Physiologie und Medizin.<ref>Presentation Speech by Professor the Count K.A.H. Mörner, Rector of the Royal Caroline Institute, on December 10, 1908 [https://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1908/press.html Laudatoren-Rede]</ref>

In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts wurde vermehrt die Funktion der „festen“ Gewebe-Makrophagen (Histiozyten) beschrieben. Darauf aufbauend definierten [[Ludwig Aschoff]] und andere Wissenschaftler das Prinzip des [[Retikuloendotheliales System|Retikuloendothelialen Systems]] (RES), welches in den späten 1960er Jahren unter dem Namen [[Mononukleär-phagozytierendes System]] erweitert wurde.<ref>R. van Furth: ''Cells of the mononuclear phagocyte system. Nomenclature in terms of sites and conditions.'' In: ''Mononuclear Phagocytes.'' Functional aspects, Part I; Martinus Nijhoff, The Hague 1980, S. 1–30.</ref>

Verglichen mit anderen Zellen erwies sich in den Folgejahren die Untersuchung der [[Zellbiologie]] von Makrophagen als schwierig. Erst ab Mitte der 1980er Jahre wurden neue Erkenntnisse über die Bedeutung von Makrophagen gewonnen: So wurde durch Makrophagen nach [[Lipopolysaccharid|LPS]]-Kontakt ein von ihnen produziertes und bis dahin unbekanntes [[Zytokin]] entdeckt, der [[Tumornekrosefaktor]].<ref>B. Beutler, J. Mahoney, N. Le Trang, P. Pekala, A. Cerami: ''Purification of cachectin, a lipoprotein lipase-suppressing hormone secreted by endotoxin-induced RAW 264.7 cells.'' In: ''[[J Exp Med]].'' 161(5), 1. Mai 1985, S. 984–995. PMID 3872925.</ref>
Auch durch die Entdeckung Makrophagen-spezifischer [[Wachstumsfaktor (Protein)|Wachstumsfaktoren]] wie [[M-CSF]] zu dieser Zeit wurden neue Einblicke in die Zell-Differenzierung von Monozyten zu Makrophagen gewonnen.<ref>V. Chitu, E. R. Stanley: ''Colony-stimulating factor-1 in immunity and inflammation.'' In: ''[[Curr Opin Immunol]]''. 18(1), Februar 2006, S. 39–48. PMID 16337366</ref>

In den 1990er Jahren wurden vermehrt [[Oberflächenmarker]] verwendet, um [[Population (Biologie)|Subpopulationen]] von Makrophagen in verschiedenen Geweben zu lokalisieren.<ref>S. Gordon, L. Lawson, S. Rabinowitz, P. R. Crocker, L. Morris, V. H. Perry: ''Antigen markers of macrophage differentiation in murine tissues.'' In: ''Curr Top Microbiol Immunol.'' 181, 1992, S. 1–37. PMID 1424778</ref> Auf diese Weise konnten bisherige Definitionen von Gewebe-spezifischen Makrophagen gefestigt werden.

== Immunophänotyp ==

=== M1- und M2-Makrophagen ===
Makrophagen kommen in den meisten Geweben des Körpers vor. Durch Polarisierung entstehen verschiedene Subpopulationen, die spezifische Funktionen erfüllen. Die wichtigsten Subtypen von Makrophagen sind M1- und M2-Makrophagen.<ref>{{Literatur |Autor=Fernando O. Martinez, Siamon Gordon |Titel=The M1 and M2 paradigm of macrophage activation: time for reassessment |Sammelwerk=F1000prime Reports |Band=6 |Datum=2014 |ISSN=2051-7599 |DOI=10.12703/P6-13 |PMC=3944738 |PMID=24669294 |Seiten=13 }}</ref> M1-Makrophagen entstehen insbesondere nach Kontakt mit Bakterien ([[Lipopolysaccharide|LPS]]) und fördern durch die Ausschüttung von [[Interleukin-6|IL-6]] und [[Tumornekrosefaktor|Tumornekrosefaktoren]] die Entstehung und Aufrechterhaltung einer [[Entzündung]].<ref>{{Literatur |Autor=Marco Orecchioni, Yanal Ghosheh, Akula Bala Pramod, Klaus Ley |Titel=Macrophage Polarization: Different Gene Signatures in M1(LPS+) vs. Classically and M2(LPS-) vs. Alternatively Activated Macrophages |Sammelwerk=Frontiers in Immunology |Band=10 |Datum=2019 |ISSN=1664-3224 |DOI=10.3389/fimmu.2019.01084 |PMC=6543837 |PMID=31178859 |Seiten=1084 }}</ref> Sie sind also pro-inflammatorisch. Demgegenüber entstehen M2-Makrophagen insbesondere nach Kontakt mit IL-4 und wirken anti-inflammatorisch.<ref>{{Literatur |Autor=Linnan Zhu, Qingjie Zhao, Tao Yang, Wenjun Ding, Yong Zhao |Titel=Cellular metabolism and macrophage functional polarization |Sammelwerk=International Reviews of Immunology |Band=34 |Nummer=1 |Datum=2015-01 |ISSN=1563-5244 |DOI=10.3109/08830185.2014.969421 |PMID=25340307 |Seiten=82–100 }}</ref> Sie unterdrücken die Entzündungsreaktion und fördern körpereigene Reparaturprozesse. Zu Beginn einer Infektion entstehen deshalb zunächst vor allem M1-Makrophagen, um zur Immunabwehr beizutragen. Später werden dann zunehmend M2-Makrophagen polarisiert, um eine überschießende Immunantwort zu verhindern und nach erfolgreicher Abwehr der Infektion zur Regeneration des Gewebes beizutragen.

=== Identifikation ===
Eine Unterscheidung zwischen diesen beiden Subpopulationen ist anhand ihrer Oberflächenmoleküle möglich. M1-Makrophagen besitzen an ihrer Oberfläche folgende Marker: [[B7-1|CD80]], [[B7-2|CD86]], [[Fcγ-Rezeptoren|CD16/32]]. Demgegenüber besitzen M2-Makrophagen an ihrer Oberfläche [[Arginase 1|Arginase-1]], CD206 (Mannose-Rezeptor).

=== Klinische Relevanz ===
Die Unterscheidung zwischen M1- und M2-Makrophagen ist insbesondere in der [[Krebs (Medizin)|Krebs]]-Forschung relevant. Tumoren rekrutieren Makrophagen und polarisieren sie zu M2-Makrophagen. Diese Makrophagen werden dann als Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) bezeichnet.<ref>{{Literatur |Autor=Yueyun Pan, Yinda Yu, Xiaojian Wang, Ting Zhang |Titel=Tumor-Associated Macrophages in Tumor Immunity |Sammelwerk=Frontiers in Immunology |Band=11 |Datum=2020 |ISSN=1664-3224 |DOI=10.3389/fimmu.2020.583084 |PMC=7751482 |PMID=33365025 |Seiten=583084 }}</ref> Durch Ausschüttung anti-inflammatorischer Mediatoren wie beispielsweise [[Interleukin-10|IL-10]] hindern sie das Immunsystem daran den Tumor anzugreifen. Verschiedene Strategien zur therapeutischen Einflussnahme auf diesen Prozess werden erforscht.<ref>{{Literatur |Autor=Paulina Pathria, Tiani L. Louis, Judith A. Varner |Titel=Targeting Tumor-Associated Macrophages in Cancer |Sammelwerk=Trends in Immunology |Band=40 |Nummer=4 |Datum=2019-04 |ISSN=1471-4981 |DOI=10.1016/j.it.2019.02.003 |PMID=30890304 |Seiten=310–327 }}</ref>

== Literatur ==
* Abul K. Abbas, Andrew Lichtman: ''Molecular and Cellular Immunology.'' 5. Auflage. Saunders, 2005, ISBN 1-416-02389-5.
* Abul K. Abbas, Andrew Lichtman, Nelson Fausto: ''Robbins Pathologic Basis of Disease.'' 7. Auflage. Saunders, 2004, ISBN 0-7216-0187-1.
* Herbert Hof, Rüdiger Dörries: ''Medizinische Mikrobiologie.'' 3. Auflage. Thieme, 2005, ISBN 3-13-125313-4.
* T. Gui, A. Shimokado u. a.: ''Diverse roles of macrophages in atherosclerosis: from inflammatory biology to biomarker discovery.'' In: ''Mediators of inflammation.'' Band 2012, 2012, S. 693083, {{ISSN|1466-1861}}. [[doi:10.1155/2012/693083]]. PMID 22577254. {{PMC|3337637}}. (Review).

== Einzelnachweise ==
<references />

== Weblinks ==
{{Commonscat|Macrophages|Makrophagen}}

[[Kategorie:Immunologie]]
[[Kategorie:Lymphatisches System]]
[[Kategorie:Zelltyp]]
[[Kategorie:Wikipedia:Artikel mit Video]]

Makrophage - Versionsgeschichte

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