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[[Datei:Dihydroambrettolid.svg|230px|mini|rechts|Der Moschusriechstoff Dihydroambrettolid als Beispiel eines Makrolids]]
'''Makrolide''', auch '''Makrolaktone''', sind [[Lakton]]e mit höherer Ringgliederzahl, anders ausgedrückt, [[makrocyclische Verbindungen]] mit innerer [[Ester]]funktion. 
Über 2000 natürlich vorkommende, strukturell heterogene und komplexe Makrolide mit 8 bis 62 Ringgliedern (Stand 2002) sind bekannt.<ref>{{Literatur |Autor=Arnulf Diesel |Titel=Endophytische Pilze aus terrestrischen Pflanzen – molekularbiologische und naturstoffchemische Untersuchungen |Verlag=Cuvillier Verlag |Ort= |Datum=2009 |ISBN=978-3-7369-3210-4 |Seiten=236}}</ref><ref name="Satoshi Omura">{{Literatur |Autor=Satoshi Omura |Titel=Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology, and Practice |Verlag=Academic Press |Ort= |Datum=2002 |ISBN=978-0-12-526451-8 |Seiten=8}}</ref> Zu den Makroliden gehören etwa Moschuslaktone. Makrolide finden sich verbreitet in [[Stoffwechselprodukt]]en von [[Bakterien]] und [[Pilze]]n. Deren [[Biosynthese]] erfolgt in aller Regel über einen [[Polyketid]]-Weg.<ref name="Satoshi Omura" />

== Geschichte und Definition ==
Der Begriff Makrolid wurde 1957 von [[Robert B. Woodward]] zur Bezeichnung von makrozyklischen Lactonen mit antibiotischer Wirkung eingeführt.<ref>{{Literatur |Autor=R. B. Woodward |Titel=Struktur und Biogenese der Makrolide |Sammelwerk=Angewandte Chemie |Band=69 |Nummer=1–2 |Verlag= |Datum=1957 |Seiten=50–58 |DOI=10.1002/ange.19570690109}}</ref> Inzwischen gibt es drei verschiedene Definitionen mit unterschiedlicher Breite. Die enge originale Definition ('''1''') beschreibt diese als polyoxo-Verbindungen, genauer makrozyklische Lactone mit 12–16 Ringen und 1–3 Zuckereinheiten (zum Beispiel Desoxyhexosen oder Aminodesoxyhexosen) bei denen der Lactonring ein Sauerstoffatom und 11–15 Kohlenstoffatome enthalten. Die erweiterte Definition ('''2''') beschreibt makrozyklische Lactone mit oder ohne Zuckereinheiten bei denen der Lactonring ein oder mehr O‑C=O Einheiten im Ring, mit oder ohne Stickstoffatome mit oder ohne [[Substituent|Rest (R)]] im Ring und beliebig viele Kohlenstoffatome enthalten. Die weiteste Definition ('''3''') beschreibt makrozyklische Lactone mit oder ohne Zuckereinheiten bei denen der Lactonring ein oder mehr N‑C=O Einheiten im Ring und beliebig viele Kohlenstoffatome enthalten.<ref>{{Literatur |Autor=J. Bjorksten, J. V. Bannister |Titel=Crosslinking Reaction In Relation To Aging |Verlag=CRC Press |Ort= |Datum=1988 |ISBN=978-3-7186-4885-6 |Seiten=268}}</ref>

[[Datei:Makrolid-Definitionen.svg|links|Definitionen von Makroliden]]
{{Absatz|links}}

== Vertreter ==
Wichtige Vertreter sind:
* '''[[Makrolidantibiotikum|Makrolidantibiotika]]''': [[Erythromycin]], [[Clarithromycin]], [[Azithromycin]], [[Roxithromycin]], [[Josamycin]], [[Spiramycin]], [[Telithromycin]], [[Tylosin]], [[Fidaxomicin]],
* '''[[Antimykotikum|Antimykotika]]''' aus der Stoffklasse der [[Polyene]]: [[Nystatin]], [[Natamycin]], [[Amphotericin B]],
* '''[[Immunsuppressivum|Immunsuppressiva]]''': [[Pimecrolimus]], [[Sirolimus]], [[Tacrolimus]], [[Everolimus]]
* '''[[Mykotoxin]]e''': [[Zearalenon]].

== Makrolidantibiotika ==
'''Makrolidantibiotika''' sind eine relativ neue Klasse von [[Antibiotika]] aus der Stoffklasse der Makrolide. Sie wirken [[bakteriostatisch]] durch [[Inhibitor|Hemmung]] der [[Proteinbiosynthese]] von [[Bakterien]]; lediglich neuere Ketoderivate, von denen bisher (Stand 2006) nur [[Telithromycin]] zugelassen ist, wirken [[bakterizid]].<ref>[https://www.infektio.de/antiinfektiva/neueinf%C3%BChrungen-kurzbeschreibungen/telithromycin/ ''Telithromycin, ein neues Antibiotikum zur Behandlung von Infektionen der Atemwege.''] In: Zeitschrift für Chemotherapie 6, 2001.</ref> Der älteste Vertreter der Makrolidantibiotika ist [[Erythromycin]], 1954 wurde [[Oleandomycin]] aus Kulturfiltraten von Streptomyces antibioticus<ref>Karl Wurm, A. M. Walter: ''Infektionskrankheiten.'' In: [[Ludwig Heilmeyer]] (Hrsg.): ''Lehrbuch der Inneren Medizin.'' Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 9–223, hier: S. 53.</ref> isoliert. Modernere Substanzen sind [[Clarithromycin]], [[Azithromycin]] oder [[Roxithromycin]]. [[Tylosin]] ist derzeit nur für den veterinärmedizinischen Gebrauch zugelassen. Mit den Makroliden verwandt sind die [[Lincosamid]]e.

[[Datei:Erythromycin A.svg|250px|mini|rechts|Erythromycin A]]
Sie eignen sich gegen fast alle [[Bakterielle Infektion|bakteriellen Infektionen]] im [[Atemtrakt]] (aber, abgesehen von Clarithromycin, nicht gegen [[Tuberkulose]]). Sie sind außerdem Mittel der Wahl gegen zwei [[Sexuell übertragbare Erkrankung|Geschlechtserkrankung]]en, die auch oft gemeinsam auftreten: [[Gonorrhoe]] und [[Chlamydien]]infektionen. Weiterhin werden sie gegen [[Staphylococcal scalded skin syndrome|Hautinfektionen]] durch [[Staphylokokken]] eingesetzt.

Makrolidantibiotika gehören neben [[β-Lactam-Antibiotika]] zu [[Verträglichkeit (Medizin)|gutverträglichen]] Antibiotika. Sie können leichte gastrointestinale Beschwerden oder reversible Hörstörungen verursachen. Für Erythromycin ist die Verträglichkeit auch während der [[Schwangerschaft]] nachgewiesen.

Sie können als [[Tablette]] verabreicht werden. Dabei werden die neueren Vertreter im Vergleich zu Erythromycin besser aufgenommen, bleiben länger im Körper und sind wirksamer. Makrolide werden zum Teil über die [[Leber]], zum Teil auch über die [[Niere]] ausgeschieden. Makrolidantibiotika eignen sich allerdings nicht für die Behandlung von [[Harnwegsinfekt]]en, da sie eine Wirkungslücke gegen [[Enterobacteriaceae]] wie E. coli aufweisen, die die häufigsten Erreger von Harnwegsinfekten darstellen. Sie können auch die [[Ausscheidung]] anderer [[Arzneimittel]], die [[Säuren]] sind und über die Niere ausgeschieden werden, behindern. Das sind u. a. [[Acetylsalicylsäure]], [[Urikosurika]] und [[Urikostatika]], [[Harnsäure]], [[Thiaziddiuretika]], [[Penicillin]]e, [[Sulfonamid]]e.

Sie zählen andererseits nicht zu den wirksamsten Antibiotika und eignen sich deshalb nicht für schwierige Infektionen (z. B. auf der [[Intensivstation]]). Da sie nur ein spezifisches Enzym hemmen, bilden sich gegen Makrolide schnell [[Resistenz]]en aus. Auch bei ambulant erworbenen Pneumonien können Makrolide verwendet werden.<ref> AWMF online - S3-Leitlinie: Tiefe Atemwegsinfektionen / Pneumonie.</ref>

=== Wirkungsmechanismus ===
Der Angriffsort der Makrolidantibiotika ist die 50-S-Untereinheit der bakteriellen 70-S-Ribosomen. Dabei behindern sie den Syntheseprozess von Proteinen (Polypeptidketten) während der [[Elongation (Translation)|Elongationsphase]] der Proteinbiosynthese. Die [[Translokation (Genetik)|Translokation]] der normalerweise synthetisierten Peptidyl-t-RNA von der Akzeptorstelle zur Donorstelle wird blockiert. Dies führt zum Abbruch der Eiweißsynthese, das unfertige Polypeptid bleibt auf seiner Zwischenstufe stehen. Daraus resultiert eine bakteriostatische Wirkung.<ref>K. Aktories, U. Förstermann, F. Hofmann, K. Starke: ''Allgemeine und Spezielle Pharmakologie und Toxikologie.'' 9. Auflage. Urban & Fischer Verlag/Elsevier, München/Jena 2006, ISBN 3-437-44490-5, S. 819.</ref>

Darüber hinaus haben Makrolid-Antibiotika einen [[entzündungshemmend]]en und [[Immunmodulation|immun-modulierenden]] Effekt. Studien zeigten insbesondere bei einer [[Exazerbation]] einer [[Chronisch obstruktive Lungenerkrankung|chronisch obstruktiven Lungenerkrankung]] eine verminderte [[Zytokin]]-Produktion in den Lungen nach Gabe eines Makrolidantibiotikums.<ref>Richard P. Wenzel, Alpha A. Fowler, Michael B. Edmond: ''Antibiotic Prevention of Acute Exacerbations of COPD.'' In: ''New England Journal of Medicine.'' 367, 2012, S. 340–347.</ref>

=== Resistenz ===
Der primäre Weg der bakteriellen Resistenz gegenüber Makrolidantibiotika ist die post-transkriptionelle [[Methylierung]] der bakteriellen [[Ribosomale RNA|23-S-ribosomalen RNA]]. Diese erworbene Resistenz wird entweder über [[Plasmid]]e oder [[Chromosom]]en vermittelt, z. B. durch [[Mutation]], und resultiert in einer [[Kreuzresistenz]] gegenüber Makroliden, [[Lincosamide]]n und [[Streptogramine]]n (einem MLS-resistenten Phänotyp).

Zwei andere eher seltener beobachtete Arten von Resistenz sind die Produktion von Arzneimittel-inaktivierenden Enzymen ([[Esterase]]n oder [[Kinase]]n) und die Produktion von aktiven [[Adenosintriphosphat|ATP]]-abhängigen [[Effluxpumpe]]n, die das Arzneimittel aus der Zelle transportieren.

[[Azithromycin]] wurde verwendet, um Halsentzündungen (durch [[A-Streptokokken]]-Infektion mit [[Streptococcus pyogenes]]) bei [[Penicillin]]-empfindlichen Patienten zu behandeln, allerdings sind Makrolid-resistente Stämme von A-Streptokokken nicht ungewöhnlich. [[Cephalosporin]] ist eine andere Option für diese Patienten.

=== Nebenwirkungen ===
Typische Nebenwirkungen von Makrolidantibiotika sind gastrointestinale Störungen und allergische Reaktionen (Häufigkeit < 0,3 %).
[[Erythromycin]] und [[Clarithromycin]] werden über das [[Cytochrom P450|Cytochrom-P450-Isoenzym]] [[CYP3A4]] metabolisiert und inhibieren es. Deshalb dürfen sie nicht mit anderen Arzneimitteln kombiniert werden, die ebenfalls über CYP3A4 abgebaut werden, wie z. B. [[Theophyllin]], [[Ciclosporin]] oder den meisten [[Statine]]n<ref>{{Literatur |Autor=Sivakumar Sathasivam, B. Lecky |Titel=Statin induced myopathy |Sammelwerk=British Medical Journal |Band=337 |Datum=2008-11-06 |Seiten=a2286 |Online=https://www.bmj.com/content/337/bmj.a2286.extract |DOI=10.1136/bmj.a2286 |PMID=18988647 }}</ref> (Ausnahme [[Fluvastatin]]).
Makrolidantibiotika, hauptsächlich Erythromycin und Clarithromycin, bewirken eine Verlängerung der [[Herz#Räume und Gefäße des Herzens|intraventrikulären]] Erregungszeit ([[Long-QT-Syndrom]]), was zu einem [[Torsade de pointes]] führen kann. Daher ist eine Kombination mit anderen Arzneistoffen, die zu einer QT-Verlängerung führen, kontraindiziert. Makrolidantibiotika zeigen auch enterohepatisches Recycling: der Arzneistoff wird im Darm absorbiert und in die Leber transportiert, nur um dann mit der [[Galle]] ins [[Duodenum]] ausgeschieden zu werden. Dies führt zu einer Anreicherung des Stoffwechselproduktes im System, was [[Übelkeit]] auslöst.

== Verwandte Verbindungen ==
[[Ansamycine]] sind Makrolid-Antibiotika, die anstelle der Lactongruppe eine [[Lactame|Lactamgruppe]] enthalten, also cyclische [[Carbonsäureamide|Amide]] darstellen. Die wichtigsten Vertreter sind [[Rifamycin]], [[Geldanamycin]] und [[Maytansin]].<ref name="Römpp">[[Otto-Albrecht Neumüller]] (Hrsg.): [[Römpp Lexikon Chemie|''Römpps Chemie-Lexikon.'']] Band 4: ''M–Pk.'' 8. neubearbeitete und erweiterte Auflage. Franckh’sche Verlagshandlung, Stuttgart 1985, ISBN 3-440-04514-5, S. 2468.</ref>

== Literatur ==
{{Commonscat|Macrolides|Makrolide}}
* Satoshi Omura (Hrsg.): ''Macrolide Antibiotics – Chemistry, Biology, and Practice.'' 2. Auflage. Academic Press, Amsterdam/Boston/New York/Oxford u. a. 2002, ISBN 0-12-526451-8.

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Stoffgruppe]]
[[Kategorie:Makrolid| ]]

Makrolide - Versionsgeschichte

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