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{{SEITENTITEL:mTOR}}
{{Infobox Protein
| Name =
| Bild =
| Bild_legende = 
| PDB = 
| Groesse = 2549 Aminosäuren
| Kofaktor =
| Precursor =
| Struktur =
| Isoformen =
| HGNCid = 3942
| Symbol = FRAP1
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| OMIM = 601231
| UniProt = P42345
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| Peptidase_fam =
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| Orthologe = {{Protein Orthologe
| Spezies1 = Mensch
| Spezies2 = Hausmaus
| S1_EntrezGene =2475
| S1_Ensembl =ENSG00000198793
| S1_RefseqmRNA =NM_004958
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| S1_GenLoc_start =11106531
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| S1_Uniprot =P42345
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| S2_GenLoc_start = 148448582
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}}
}}
[[Datei:MTOR-pathway-ger.jpg|mini|mTOR Signalwege, 2008]]

'''mTOR''' (Abk. für [[Englische Sprache|engl.]] ''mechanistic Target of [[Rapamycin]]'', früher ''mammalian Target of Rapamycin'', zu deutsch ''Ziel des Rapamycins im Säugetier'') ist der Name des in allen [[Säugetiere]]n vorkommenden [[Protein]]s, an welches das [[Immunsuppressivum]] [[Sirolimus|Rapamycin]] indirekt bindet. Es handelt sich bei mTOR um ein für Überleben, Wachstum, [[Zellproliferation|Proliferation]] und [[Motilität]] von Zellen wichtiges [[Enzym]], das eine [[Phosphat]]gruppe zu mehreren anderen Proteinen und Enzymen hinzufügt und diese so aktiviert (also eine [[Proteinkinasen|Proteinkinase]] ist). Damit ist mTOR Teil der [[Signaltransduktion]] im Körper und Anfang einer [[Kaskadeneffekt|Kaskade]] von [[Signalweg]]en. Eine Hemmung von mTOR ist für die immunschwächenden Wirkungen von Rapamycin verantwortlich.

Erste molekulargenetische Untersuchungen wurden in den frühen 1990ern am [[Biozentrum der Universität Basel]], Schweiz, und von Sandoz Pharmaceuticals (jetzt [[Novartis]]) von [[Michael N. Hall]], Joseph Heitman und Rao Movva in Hefe durchgeführt. Dabei wurden FKBP12, TOR1 und TOR2 als Ziele von Rapamycin identifiziert. Die Forscher isolierten Rapamycin-resistente Mutanten von Saccharomyces cerevisiae und entdeckten, dass Mutationen in einem der drei Gene für die Resistenz verantwortlich sind.<ref>{{Literatur |Autor=J. Heitman, N. R. Movva, M. N. Hall |Titel=Targets for cell cycle arrest by the immunosuppressant rapamycin in yeast |Sammelwerk=Science |Nummer=253 |Datum=1991 |Seiten=905–909 |PMID=1715094}}</ref> Zwei der Gene, TOR1 und TOR2, wurden als Ziele von Rapamycin (target of rapamycin, kurz TOR) bezeichnet – in Anlehnung an das [[Spalentor]], eines Tors der Stadt Basel und damit dem Ort, wo TOR zuerst entdeckt wurde<ref>{{Literatur |Autor=Ushma S. Neill |Titel=A conversation with Michael Hall |Sammelwerk=Journal of Clinical Investigation |Band=127 |Nummer=11 |Datum=2017-11-01 |ISSN=0021-9738 |DOI=10.1172/JCI97760 |Seiten=3916–3917 |Online=https://www.jci.org/articles/view/97760 |Abruf=2023-05-23}}</ref>. Für seine Arbeiten zu TOR erhielt Michael Hall im Jahr 2009 den [[Louis-Jeantet-Stiftung|Louis-Jeantet-Preis für Medizin]].

Ein paar Jahre später, im Jahr 1994, wurde das Target of Rapamycin von Säugetieren (mTOR) durch [[Solomon Snyder]] und [[David M. Sabatini]] an der [[Johns Hopkins University]] und unabhängig von [[Robert Abraham]] und [[Stuart L. Schreiber]] an der [[Harvard University]] entdeckt.

== Allgemeine Eigenschaften ==
mTOR ist Bestandteil eines [[Proteinkomplex]]es, der unterschiedliche Signalwege von [[Wachstumsfaktor (Protein)|Wachstumsfaktoren]], Energiehaushalt und [[Sauerstoff]]konzentration der [[Zelle (Biologie)|Zelle]] integriert, die [[Translation (Biologie)|Translation]] von Proteinen reguliert und so [[Zellwachstum]] und [[Zellzyklus]] steuert.

mTOR wurde bei der Untersuchung, an welche Proteine Rapamycin bindet, entdeckt. mTOR besteht aus 2549 [[Aminosäuren]]. Die [[Molekülmasse]] beträgt 290 kDa.<ref>{{Literatur |Autor=N. Hay, N. Sonenberg |Titel=Upstream and downstream of mTOR |Sammelwerk=Genes Dev. |Nummer=18 |Datum=2004 |Seiten=1926–1945 |Online=[http://www.genesdev.org/cgi/content/full/18/16/1926 Artikel]}} PMID 15314020</ref><ref>{{Literatur |Autor=Xuemin Wang, Christopher G. Proud |Titel=The mTOR Pathway in the Control of Protein Synthesis |Sammelwerk=[[Physiology]] |Nummer=21 |Datum=2006 |Seiten=362–369 |Online=[http://physiologyonline.physiology.org/cgi/content/full/21/5/362 Artikel]}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Janet E. Dancey |Titel=MTOR and Related Pathways |Sammelwerk=Cancer Biology & Therapy |Nummer=5 |Datum=2006 |Seiten=1065–1073 |Online=[http://www.landesbioscience.com/journals/cbt/article/dancey5-9.pdf PDF]}}</ref>

== Aktivierung von mTOR durch Stimulation von Wachstumsfaktor-Rezeptoren ==
Werden die [[Wachstumsfaktor (Protein)|Wachstumsfaktor]]-[[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoren]] durch spezifische [[Ligand]]en stimuliert (z. B. [[Insulin-like growth factor|IGF]]-Rezeptor), [[Phosphorylierung|phosphoryliert]] [[Phosphoinositid-3-Kinase]] (PI3K) [[Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat]] (PIP2) zu [[Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphat]] (PIP3). PIP3 ist ein ''[[second messenger]]'', der dazu führt, dass weitere [[Proteinkinase|Kinasen]] wie [[Phosphoinositide-dependent kinase 1|PDK1]] und die [[Proteinkinase B]] (AKT) an die Membran binden und aktiviert werden.
Die Tumor-Suppressor-Phosphatase [[PTEN]] (''Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10'') hebt die Wirkung von PI3K durch Dephosphorylierung von PIP3 auf.
Die Aktivierte Proteinkinase B (AKT) phosphoryliert und hemmt den [[Tuberöse Sklerose|''Tuberous Sclerosis Complex'']] (TSC) und hebt damit dessen hemmenden Einfluss auf mTOR auf. TSC besteht aus zwei Proteinen, TSC1 ([[Hamartin]]) und TSC2 ([[Tuberin]]).
TSC2 ist ein GTPase-aktivierendes Protein (GAP), welches die mit [[Ras (Protein)|Ras]] verwandte [[Kleine GTPase]] [[Rheb]] (''Ras-homolog-enriched-in-brain'') durch Hydrolyse von GTP zu GDP inaktiviert, die wiederum mTOR aktiviert.

== Hemmung von mTOR durch Nahrungsmangel ==
Energiedepletion führt zum Abfall der Konzentrationen von [[Adenosintriphosphat]] (ATP) und Aminosäuren in der Zelle und zur Aktivierung von [[STK11|Serin-Threonin-Kinase 11]] (STK11 oder LKB1). LKB1 ist ein [[Tumorsuppressoren|Tumorsuppressorprotein]], welches beim [[Peutz-Jeghers-Syndrom]] inaktiviert ist. LKB1 aktiviert [[AMP-aktivierte Proteinkinase|AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK)]]. AMPK wiederum phosphoryliert und aktiviert TSC2 und hemmt so mTOR.

Durch Integration dieser beiden Signalwege durch Rheb und mTOR wird das Zellwachstum (reguliert über den Wachstumsfaktor-PI3K-Akt-Weg) mit der Verfügbarkeit von Energie und Nahrungsstoffen (reguliert über den ATP-LKB1-TSC1/2-Weg) koordiniert.

== Funktion von mTOR ==
mTOR liegt in Komplexen mit anderen Proteinen vor.

''mTOR complex 1'' (mTORC1) besteht aus mTOR, Raptor (''regulatory associated protein of mTOR''), mLST8/GβL (''mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein'') und LST8 (''lethal with sec thirteen 8'').<ref>{{Literatur |Autor=R. Loewith et al. |Titel=Two TOR Complexes, Only One of which Is Rapamycin Sensitive, Have Distinct Roles in Cell Growth Control. |Sammelwerk=Molecular Cell |Band=10 |Nummer=3 |Datum=2002 |Seiten=457–468 |PMID=12408816}}</ref> mTORC1 wird durch [[Rapamycin]] gehemmt. Eine Aktivierung von mTORC1 führt zur Phosphorylierung von zwei Schlüsselproteinen, welche die Translation von Proteinen regulieren: 4E-BP1 (''eukaryotic initiation factor 4E (eIF-4E) binding protein-1'') und S6K1 (''protein S6 kinase 1'').

''mTOR Complex 2'' (mTORC2) besteht aus mTOR, Rictor (''rapamycin-insensitive companion of mTOR''), GβL, und mSIN1 (''mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1''). mTORC2 wird durch Rapamycin nicht gehemmt. mTORC2 aktiviert AKT durch Phosphorylierung an der Ser473-Position.

== 4E-BP-1 und S6K1 ==
4E-BP1 und S6K1 sind Regulatoren der Protein-Translation.

Unphosphoryliertes 4E-BP1 bindet an RNA-cap-bindendes Protein eIF-4E und hemmt dadurch die Kopplung an mRNA und den Translations-Initiations-Komplex, der zur Initiation der Translation cap-abhängiger mRNAs benötigt wird. Aktivierter mTORC1 phosphoryliert 4E-BP1, dadurch wird eIF-4E freigesetzt. Dieses bindet an cap-mRNA-Transkripte und andere Proteine des Initiations-Komplexes, diese Bindung initiiert cap-abhängige Translation. Die erhöhte Translation cap-abhängiger mRNAs führt unter anderem zur Synthese mehrerer Proteine, die die Zellproliferation kontrollieren und das Zellwachstum regulieren.

mTORC1 phosphoryliert S6K1. Dieser Schritt stimuliert die weitere Phosphorylierung von S6K1 durch die Master-Kinase [[PDK1]]. Aktiviertes S6K1 stimuliert die Initiierung der Protein-Biosynthese durch Aktivierung des [[ribosom]]alen Proteins S6 und anderer Komponenten der Translationsmaschinerie. In einer positiven Rückkopplungsschleife kann S6K1 mTORC1 phosphorylieren und die mTOR-Aktivität stimulieren.

== Medizinische Bedeutung ==
Besonders empfindlich für eine Hemmung von mTOR sind [[T-Zelle]]n, Zellen von [[Blutgefäß|Blut-]] und [[Lymphgefäß]]en, [[Glatte Muskulatur|glatte Muskelzellen]] und [[Tumor]]zellen.<ref>{{Literatur |Autor=G. Blaeser-Kiel |Titel=Sirolimus zum Transplantatschutz. Bessere Langzeitprognose durch geringere Tumorinzidenz |Sammelwerk=[[Deutsches Ärzteblatt]] |Nummer=104 |Datum=2007 |Seiten=A-1255 |Online=[https://www.aerzteblatt.de/archiv/sirolimus-zum-transplantatschutz-bessere-langzeitprognose-durch-geringere-tumorinzidenz-5dea4a93-7bc4-4c3e-946b-8ec3ffbc3a8b Artikel]}}</ref>

In der [[Transplantation]]smedizin wird der mTOR-Hemmer Rapamycin ([[Sirolimus]]) zur Vorbeugung gegen [[Abstoßungsreaktion]]en eingesetzt. Ein Vorteil von Rapamycin gegenüber anderen [[Immunsuppressivum|immunsuppressiven]] Medikamenten wurde in einem geringeren Auftreten von Tumoren gesehen, welcher aber in großen klinischen Studien nicht bestätigt werden konnte.<ref>{{Literatur |Autor=Henrik Ekberg et al. |Titel=Reduced Exposure to Calcineurin Inhibitors in Renal Transplantation |Sammelwerk=[[N Engl J Med]] |Nummer=357 |Datum=2007 |Seiten=2561–2575 |Online=[http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/357/25/2562 Abstract]}}</ref> Wird Rapamycin unmittelbar nach Transplantation eingesetzt, kommt es aber wegen des antiangiogenetischen und antiproliferativen Effekts vermehrt zu Wundheilungsstörungen.

In der [[Kardiologie]] werden [[Stent]]s in verschlossene oder verengte [[Herzkranzgefäß]]e eingesetzt, um diese offen zu halten. Durch Gewebsneubildung kann es zu einem Verschluss des Stents kommen. Eine Beschichtung der Stents mit Rapamycin hemmt die Gewebsneubildung und senkt die Rate von Stentverschlüssen.

[[Temsirolimus]], ein weiterer Hemmstoff von mTOR, verbessert das Überleben von Patienten mit fortgeschrittenem [[Nierenzellkarzinom]].<ref>{{Literatur |Autor=Gary Hudes et al. |Titel=Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma |Sammelwerk=N Engl J Med |Nummer=356 |Datum=2007 |Seiten=2271–2281 |PMID=17538086}}</ref> Es ist auch zur Behandlung des seltenen [[Mantelzelllymphom]]s zugelassen.

Bei der erblichen [[Zystenniere]]nkrankheit ist mTOR in den [[Epithel]]zellen der Nierenzysten hochreguliert. Im Tiermodell führt Rapamycin zur [[Apoptose]] der Zystenwand-Zellen und hemmt so das Wachstum der Zysten.<ref>{{Literatur |Autor=W. Kühn, G. Walz |Titel=Autosomal dominante polyzystische Nierenerkrankung |Sammelwerk=Dtsch Arztebl |Band=104 |Nummer=44 |Datum=2007 |Seiten=3022–3028 |Online=[https://www.aerzteblatt.de/archiv/autosomal-dominante-polyzystische-nierenerkrankung-46e967db-a2b1-4de9-8163-68672ec8c86c Artikel]}}</ref>

Während mTOR beim [[Akutes Nierenversagen|akuten Nierenversagen]] eine wichtige Rolle bei Erholungs- und Reparaturvorgängen spielt, trägt bei [[Chronisches Nierenversagen|chronischem Nierenversagen]] und [[Diabetische Nephropathie|diabetischer Nephropathie]] eine dauerhafte, inadäquate Aktivierung des mTOR-Signalweges zur Progression der Nierenschädigung bei.<ref>{{Literatur |Autor=Wilfred Lieberthal, Jerrold S Levine |Titel=The role of the mammalian target of rapamycin (mTOR) in renal disease |Sammelwerk= [[Journal of the American Society of Nephrology]] |Band=20 |Nummer=12 |Datum=2009-12 |Seiten=2493–2502 |DOI=10.1681/ASN.2008111186 |PMID=19875810 }}</ref>

Bei Patienten mit [[Tuberöse Sklerose|tuberöser Sklerose]] und [[Lymphangioleiomyomatose]] führt die Behandlung mit Sirolimus zu einer Besserung des Krankheitsverlaufs.<ref>{{Literatur |Autor=John J. Bissler et al. |Titel=Sirolimus for Angiomyolipoma in Tuberous Sclerosis Complex or Lymphangioleiomyomatosis |Sammelwerk=N Engl J Med |Nummer=358 |Datum=2008 |Seiten=140–151 |Online=[http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/358/2/140 Abstract]}}</ref>

{| class="wikitable"
! class="hintergrundfarbe6" colspan="2" align="center"|Glossar:
|-
| 4E-BP1
| eukaryotic initiation factor 4E (eIF-4E) binding protein-1
|-
| AKT
| Proteinkinase B
|-
| AMPK
| AMP-aktivierte Proteinkinase
|-
| ADP
| Adenosindiphosphat
|-
| ATP
| Adenosintriphosphat
|-
| GAP
| GTPase-aktivierendes Protein
|-
| GβL
| mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein
|-
| IGF
| Insulin-like growth factor
|-
| IGFR
| Insulin-like growth factor receptor
|-
| LKB1
| Serin Threonin Kinase 11 (STK11)
|-
| mLST8/GβL
| mammalian LST8/G-protein β-subunit like protein
|-
| mSIN1
| mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1
|-
| mTOR
| mammalian Target of Rapamycin
|-
| PDK1
| Phosphoinositide-dependent kinase 1
|-
| PI3K
| Phosphatidylinositol-3-Kinase
|-
| PIP2
| Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat
|-
| PIP3
| Phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphat
|-
| PTEN
| Phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10
|-
| Raptor
| regulatory associated protein of mTOR
|-
| Rheb
| Ras-homolog-enriched-in-brain
|-
| Rictor
| rapamycin-insensitive companion of mTOR
|-
| S6K1
| protein S6 kinase 1
|-
| STK11
| Serin Threonin Kinase 11 (LKB1)
|-
| TSC
| Tuberous Sclerosis Complex
|-
|}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Proteinkinase]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 1 (Mensch)]]
[[Kategorie:Abkürzung]]

MTOR - Versionsgeschichte

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