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2024-09-03T17:12:11Z

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[[Datei:MAPKpathway diagram.svg|mini|Hauptkomponente des MAPK/ERK Weges. „P“ symbolisiert [[Phosphat]]. Epidermaler Wachstumsfaktor bindet EGF-Rezeptor (EGFR) in die Zellmembran und beginnt die Signalkaskade. Phosphat-Signal aktiviert MAPK (auch genannt ERK).]]

{| align="right" border="1" cellspacing="0"
|
{| border="0"
!Aktivierung der MAP-Kinasen
|-
|align="center" | ''[[Mitogen]]''
|-
|align="center" |↓
|-
|align="center" |MAP-KK Kinase
(MAP3K)
|-
|align="center" |↓
|-
|align="center" |MAP-K Kinase
(MAP2K)
|-
|align="center" |↓
|-
|align="center" |MAP Kinase
(MAPK)
|-
|align="center" |↓
|-
|align="center" |''weitere Signalwege''
|-
|}
|}

Der '''MAP-Kinase-Weg''' ('''MAP''', {{enS|mitogen-activated protein}}) bezeichnet in der [[Biologie]] eine Reihe mehrstufiger [[Signaltransduktion]]swege, die unter anderem an der Regulation der [[Embryogenese]], der [[Differenzierung (Biologie)|Zelldifferenzierung]], des [[Zellwachstum]]s und des [[Apoptose|Programmierten Zelltodes]] beteiligt sind.<ref>L. Santarpia, S. M. Lippman, A. K. El-Naggar: ''Targeting the MAPK-RAS-RAF signaling pathway in cancer therapy.'' In: ''Expert opinion on therapeutic targets.'' Band 16, Nummer 1, Januar 2012, {{ISSN|1744-7631}}, S. 103–119, [[doi:10.1517/14728222.2011.645805]]. PMID 22239440. {{PMC|3457779}}.</ref>

== Signalweg ==
[[Datei:MAPKpathway.jpg|mini|300px|Die Signalwege der MAP-Kinasen.]]
[[Datei:Components of the MAPK Pathway.png|mini|Proteine im MAP-Kinase-Weg]]
Die MAP-Kinase-Signalwege umfassen mindestens drei „in Serie“ geschaltete [[Kinase]]n (siehe Abbildung): Eine MAP-Kinase-Kinase-Kinase (MAP-3K, auch MAP-KKK), eine MAP-Kinase-Kinase (MAP-2K, auch MAP-KK) und eine MAP-Kinase (MAP-K), welche in dieser Reihenfolge aktiviert (phosphoryliert) werden.<ref name="Alberts">Bruce Alberts: [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26822/#A2858 ''Ras Activates a Downstream Serine/Threonine Phosphorylation Cascade That Includes a MAP-Kinase'']. In: ''Molecular Biology of the Cell.'' 4. Auflage. Garland 2002, ISBN 0-8153-3218-1.</ref> Man spricht hier auch von [[Phosphorylierung]]skaskaden.

Man unterscheidet grundsätzlich drei verschiedene Signalwege, welche durch verschiedene Faktoren aktiviert werden. Die Aktivierung über [[Mitogen]]e oder [[Wachstumsfaktor (Protein)|Wachstumsfaktoren]] an [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoren]] aktiviert die Kaskade [[Raf (Protein)|Raf]] → MEK 1/2 → [[Extracellular-signal Regulated Kinase|ERK]] 1/2 und wird auch ERK1/ERK2-Kaskade genannt, was zu [[Zellwachstum]], [[Zellproliferation]] und [[Differenzierung (Biologie)|Differenzierung]] führen kann. Dieser Signalweg ist bei 30 % aller [[Krebs (Medizin)|Krebsarten]] hyperaktiviert.<ref name="Garnett et al.">M. J. Garnett, R. Marais: ''Guilty as charged: B-RAF is a human oncogene.'' In: ''[[Cancer Cell]].'' Band 6, 2004, S. 313–319. PMID 15488754</ref> Die Aktivierung über [[Zytokin]]e wie [[Tumornekrosefaktor]]en oder [[Interleukin-1-Rezeptor Typ 1]] aktiviert die Kaskade MLKs/TAK/ASK1 → MKK 3/6 → [[p38-mitogenaktivierte Proteinkinase|p38]]/MAPK-α/β, was Antworten wie [[Entzündung]], Apoptose, Wachstum oder Differenzierung zur Folge haben kann.<ref>J. M. Kyriakis, J. Avruch: ''Mammalian MAPK signal transduction pathways activated by stress and inflammation: a 10-year update.'' In: ''Physiological reviews.'' Band 92, Nummer 2, April 2012, {{ISSN|1522-1210}}, S. 689–737, [[doi:10.1152/physrev.00028.2011]]. PMID 22535895.</ref> Die Aktivierung über Stress, [[UV-Licht]], [[Hitzeschock]] oder einen Osmotischen Schock aktiviert die Kaskade MLKs/ASK-1/MEKK-1/4 → MKK-4/7 → SAPK/[[C-Jun-N-terminale Kinasen|JNK]]-1/2/3, was Antworten wie Entzündung, [[Apoptose]], Wachstum oder Differenzierung zur Folge haben kann.<ref name="Alberts" />

Hierbei wurden die aktivierten Proteine in der Reihenfolge MAP-3K → MAP-2K → MAP-K genannt. Dass dabei immer auch mehr als eine Kaskade der Form MAP-3K/MAP-2K/MAP-K aktiviert werden kann (die jeweils nicht auf einen Weg beschränkt sein muss) kompliziert den MAP-Kinase-Weg. Der Einfachheit halber wurden hier außerdem nur die wichtigsten Enzyme erwähnt. Die Dauer der Aktivierung eines MAPK-Signalwegs ist unter anderem vom jeweiligen Rezeptor abhängig. Während eine Aktivierung des [[EGF-Rezeptor]]s zu einer MAPK-Aktivierung von etwa fünf Minuten führt, dauert die MAPK-Aktivierung nach Aktivierung des [[NGFR]] mehrere Stunden.<ref name="Alberts" /> Die Phosphorylierungen werden teilweise durch [[Proteinphosphatasen]] wie [[PP2A]] oder [[PP1C]] wieder entfernt.<ref>B. Cseh, E. Doma, M. Baccarini: ''"RAF" neighborhood: protein-protein interaction in the Raf/Mek/Erk pathway.'' In: ''FEBS letters.'' Band 588, Nummer 15, August 2014, {{ISSN|1873-3468}}, S. 2398–2406, [[doi:10.1016/j.febslet.2014.06.025]]. PMID 24937142. {{PMC|4099524}}.</ref> MAP-Kinasen können durch [[MAP-Kinase-Inhibitor]]en gehemmt werden.

== Homologien ==
[[Datei:MAPK-pathway-yeast.png|mini|MAP-Kinase-Wege in der [[Bäckerhefe]]]]
[[Datei:MAPK-pathway-mammalian.png|mini|MAP-Kinase-Wege in [[Säugetiere]]n]]
Die Auslöser und die beteiligten Proteine des MAP-Kinase-Weges unterscheiden sich teilweise, je nach den Umgebungsbedingungen der Zelle. Bei [[Einzeller]]n werden MAP-Kinase-Wege durch Umweltfaktoren wie Nahrungsmangel, [[Tonizität|hyper-]] oder hypotone Umgebungen, aber auch [[Pheromon]]e ausgelöst. Bei Säugetierzellen werden MAP-Kinase-Wege unter anderem durch [[ultraviolettes Licht]], [[Oxidativer Stress|oxidativen Stress]], hypertone Umgebungen, [[Wachstumsfaktor (Protein)|Wachstumsfaktoren]], [[Zytokin]]e und [[Differenzierung (Biologie)|Differenzierungsfaktoren]] ausgelöst.

== MAPKK-Kinasen ==
MAPKKK, z. B. Raf, aktivieren die im Signalweg nachfolgenden Proteine durch Phosphorylierung an Serin- oder Threonin-Seitenketten, die im Allgemeinen eine längere Halbwertszeit als phosphorylierte Tyrosine besitzen.<ref name="Alberts" />

== MAPK-Kinasen ==
Die MAPKK, z. B. MEK, werden auch durch die Phosphorylierung an zwei Stellen aktiviert (entweder Tyrosin oder Threonin), beide Phosphorylierungen sind zur Aktivierung der Kinase notwendig.<ref name="Alberts" />

== MAP-Kinasen ==
Die MAP-Kinasen (MAP-K) selbst sind kleine [[Proteinkinase]]n mit einer [[Molekülmasse]] um 36.000–44.000 [[Dalton (Einheit)|Da]], welche andere Proteine an spezifischen [[Serin]]-, [[Threonin]]- oder [[Tyrosin]]-Resten phosphorylieren. RAF und MAPK sind Serin/Threonin-selektive Proteinkinasen. MEK (synonym MAPKK, Kinase der MAP-Kinase) ist eine Tyrosin/Threonin-Kinase.

Die MAP-Kinasen werden normalerweise direkt durch Phosphorylierung an zwei Stellen aktiviert. Bei diesen handelt es sich um ein [[Tyrosin]] sowie ein [[Threonin]], welche nur durch eine [[Aminosäure]] getrennt sind. Damit die Kinasen aktiv sind, müssen beide Reste phosphoryliert sein. Die Phosphorylierung dieser beiden Aminosäuren wird durch die MAP-KK vollzogen, welche einen Schritt weiter „oben“ in der Kaskade (siehe Abbildung) steht. Wenn die MAP-Kinasen aktiviert sind, werden die von ihnen phosphorylierten [[Transkriptionsfaktor]]en in den [[Zellkern]] importiert und dadurch die [[Transkription (Biologie)|Transkription]] einer Vielzahl von Zielgenen [[Genregulation|aktiviert]]. Sobald die MAP-Kinasen dephosphoryliert und damit inaktiviert werden, stehen sie für weitere Aktivierungs[[Periodizität|zyklen]] zur Verfügung.

Die MAP-Kinasen (MAP-K) werden in drei Gruppen aufgeteilt.<ref>M. Cargnello, P. P. Roux: ''Activation and function of the MAPKs and their substrates, the MAPK-activated protein kinases.'' In: ''Microbiology and molecular biology reviews : MMBR.'' Band 75, Nummer 1, März 2011, {{ISSN|1098-5557}}, S. 50–83, [[doi:10.1128/MMBR.00031-10]]. PMID 21372320. {{PMC|3063353}}.</ref> Die ''extracellular signal-regulated kinases'' umfassen die [[Isoform]]en [[Extracellular-signal Regulated Kinase|ERK]]-1, ERK-2 und ERK-5. Daneben existieren die [[p38-mitogenaktivierte Proteinkinase]] und die c-Jun-N-terminalen Kinasen ([[C-Jun-N-terminale Kinasen|JNK]]).

== Klinische Bedeutung ==
Genetisch bedingte Störungen können zu [[RASopathie]]n führen.

== Literatur ==
* G. Pearson, F. Robinson: ''Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinase Pathways: Regulation and Physiological Functions.'' In: ''Endocr. Rev.'' Band 22, 2001, S. 153–183. PMID 11294822
* R. Seger, E. Krebs: ''The MAPK signaling cascade.'' In: ''[[FASEB J]].'' Band 9, 1995, S. 726–735. PMID 7601337

== Weblinks ==
* [http://www.mapkinases.eu/ MAP Kinase Resource].
* [[Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes|KEGG]]: [http://www.genome.jp/dbget-bin/show_pathway?hsa04010+23542 MAP-Kinase-Pathway]
* [http://www.genenames.org/genefamilies/MAPKcascade Nomenklatur der Mitogen-aktivierten Protein Kinasen]
* [http://wwwmgs.bionet.nsc.ru/mgs/gnw/genenet/viewer/MAPK%20cascade.html MAPK Kaskade]

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Signaltransduktion]]
[[Kategorie:Biologischer Prozess]]

MAP-Kinase-Weg - Versionsgeschichte

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