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2026-02-27T17:26:18Z

HC: Entferne Kategorie:Mitochondriale Krankheiten; Ergänze Kategorie:Mitochondriale Krankheit

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{{Infobox ICD
| BREITE =
| 01-CODE = G31.8
| 01-BEZEICHNUNG = Leigh-Syndrom
}}

Das '''Leigh-Syndrom''' ist eine seltene [[Erbkrankheit|angeborene]], meist schon im Kindesalter beginnende, fortschreitende Erkrankung des [[Gehirn]]s mit Schädigung und Gewebsuntergängen ([[Nekrose]]n) im [[Hirnstamm]] und in den [[Basalganglien]]. Diese [[subakut]]e, nekrotisierende Enzephalomyelopathie gehört zu den [[Mitochondriopathie]]n, ist also eine Erkrankung im Energiestoffwechsel.<ref name="Leiber">{{BibISBN|3-541-01727-9}}</ref><ref name="Orpha">{{Orphanet|ID=506 |Name=Leigh-Syndrom |Abruf=}}</ref>

Beim Leigh-Syndrom liegt eine Störung des zellulären, [[Mitochondrium|mitochondrialen]] Energiestoffwechsels vor, besonders die [[Pyruvat]]-[[Dehydrogenase]] und die [[Cytochrom-c-Oxidase]] in der mitochondrialen [[Atmungskette]].<ref name="Orpha" />

[[Synonyme]]: ''Morbus Leigh; Infantile subakute nekrotisierende Enzephalomyelopathie; Leigh-Krankheit; {{enS|Necrotizing Encephalopathy, Infantile Subacute, Of Leigh; SNE}}''

== Epidemiologie ==
Die Inzidenz liegt bei etwa 1:36.000 Lebendgeburten.<ref name="Orpha" />
In den meisten Fällen wird das Leigh-Syndrom [[autosomal]]-[[rezessiv]] vererbt.

In 10 bis 30 % liegt ein ''Mitochondriales Leigh-Syndrom'', Synonyme: ''mtDNA-assoziiertes Leigh-Syndrom; Enzephalomyelopathie, infantile nekrotisierende subakute, maternal vererbte; Leigh-Krankheit, maternal vererbte; MILS; mtDNA-assoziiertes Leigh-Syndrom''<ref>{{Orphanet|ID=255210 |Name=Leigh-Syndrom, mitochondriale DNA-assoziiertes |Abruf=}}</ref>, vor mit [[Mitochondriale DNA|mitochondrialer Vererbung]] maternaler Vererbung (mütterlicherseits).

Lediglich der ''Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel durch E1-alpha-Mangel (PDHA1)''<ref>{{OMIM|312170|Pyruvate dehydrogenase E1-alpha deficiency}}</ref><ref>{{Orphanet|ID=79243 |Name=Pyruvat-Dehydrogenase E1-alpha-Mangel |Abruf=}}</ref> wird [[X-Chromosom]]al vererbt.

== Ursache ==
Das Leigh-Syndrom hat eine Vielzahl von Ursachen, allen gemeinsam ist eine gestörte aerobe Energieproduktion.

Die meisten Mutationen liegen im [[Genom|Kerngenom]]. Bisher nachgewiesen wurden die Gene für die verschiedenen Untereinheiten des Pyruvatdehydrogenase (PDH)-Komplexes, für eine der Untereinheiten der Atemkettenkomplexe 1, 2 und 4.<ref name="Orpha" />

Bei den mitochondrialen Formen lassen sich in über 95 % Mutationen der mitochondrialen DNA nachweisen. Am häufigsten sind die Mutationen 8993T>G und 8993T>C im ''MTATP6''-[[Gen]], das für eine Untereinheit der [[ATP-Synthase]] kodiert. Bei einigen mitochondrialen Mutationen kommt es zu leichteren Krankheitsausprägungen, wie dem [[NARP-Syndrom]] (Neurogene Ataxie mit Retinitis pigmentosa)<ref>{{Orphanet|ID=644 |Name=NARP-Syndrom |Abruf=}}</ref>

Bei der X-chromosomalen Form liegen [[Mutation]]en im ''PDHA1''-Gen auf dem [[X-Chromosom]] [[Genlocus|Genort]] p21.12 zugrunde.<ref name="Orpha" />

Nicht immer kann ein Gendefekt nachgewiesen werden.

== Pathologie ==
Der pathologische Befund ähnelt einer [[Wernicke-Enzephalopathie]]. Es können schwammförmige [[Degeneration]]en und [[Nekrose]]n in [[Stammganglion|Stammganglien]], [[Kleinhirn]] und [[Hirnstamm]], sowie Wucherungen von Kapillaren und [[Glia]] im Bereich des [[Chiasma]], Nervus und Tractus [[Nervus opticus|opticus]] vorkommen.

== Klinik/Symptome ==
Die Symptomatik bei der subakut nekrotisierenden Enzephalomyelopathie ist variabel und abhängig von der betroffenen Hirnregion.<ref name="Jansen">Olav Jansen, Ulrich Stephani (Hrsg.): ''Fehlbildungen und frühkindliche Schädigungen der ZNS.'' 1. Auflage. Thieme-Verlag, 2007, ISBN 978-3-13-137591-9, S. 145.</ref><ref name="Leiber" /><ref name="Orpha" />

Bereits im ersten Lebensjahr (bei 50 %) können viele der folgenden Symptome auftauchen:
* in 70 % schleichender, in jeweils 15 % subakuter oder akuter Beginn
* in 55 % langsam fortschreitender, in 28 % chronisch in Schüben erfolgender, in 15 % subaktuer und in 2 % akuter Verlauf
* Pyramidenbahnzeichen in 61 % (Streckspasmen, Hyperreflexie, Paresen)
* Rasche Ermüdbarkeit in 47 %
* Kleinhirnsymptome in 39 % ([[Ataxie]], [[Dysarthrie]])
* Gehäufte Infektionen in 39 %
* Geistige Retardierung in 37 %
* [[Epilepsie|epileptische Anfälle]] in 36 %
* Muskelschwäche/-paresen in 69 %
* [[Arterielle Hypotonie|Hypotonie]]
* Schluckschwierigkeiten in 55 % (Sondenbedarf, Anorexie, Erbrechen)
* Augensymptome in 78 % (Nystagmus, Augenmuskellähmung, Optikusatrophie, Visusverlust)
* Atemstörungen in 69 %
* Entwicklungsverzögerung in 58 %
* [[Extrapyramidales Syndrom|Extrapyramidalsymptome]] in 24 %

== Diagnose ==
[[Datei:Leigh Trichrom.jpg|mini|Nachweis von zahlreichen ragged red fibers in einer Muskelbiopsie]]
[[Datei:MLeigh KaHa20032006 02.jpg|mini|Schädelsono, Koronarschnitt bei einem neun Monate alten Kind mit Morbus Leigh und typischen hyperechogenen Läsionen der Basalganglien]]

* Blut: erhöhte Laktat- und Pyruvatkonzentration
* Liquor- und Urinprobe
* Muskelbiopsie: Nachweis von [[Ragged-Red-Fiber]]s

[[Bildgebendes Verfahren (Medizin)|Bildgebende Verfahren]] können bereits im Alter von wenigen Monaten in der [[Sonographie]] und später in der [[Magnetresonanztomographie]] Veränderungen mit typischen Lokalisationen an Hirnstamm und Basalganglien, sowie Zeichen der [[Leukodystrophie]] ergeben und zur Diagnose beitragen.<ref>A. J. Barkovich: ''Pediatric Neuroimaging.'' 2. Auflage. Raven 1995, ISBN 0-7817-0179-1, S. 97.</ref>

== Weitere Formen ==
Die Datenbank [[Orphanet]] führt weitere Formen des Leigh-Syndroms:
* [[Leigh-Syndrom, französisch-kanadischer Typ]]<ref>{{Orphanet|ID=70472 |Name=Laktatazidose, kongenitale, Typ Saguenay-Lac-St. Jean |Abruf=}}</ref>
* [[Enzephalopathie durch mitochondrialen und peroxisomalen Teilungsdefekt]] (Leigh-ähnliche Basalganglienkrankheit-Optikusatrophie-periphere Neuropathie-Syndrom; MFF-abhängige Enzephalopathie durch mitochondrialen und peroxisomalen Teilungsdefekt)<ref>{{Orphanet|ID=527276 |Name=Enzephalopathie durch mitochondrialen und peroxisomalen Teilungsdefekt |Abruf=}}</ref>

== Differentialdiagnose ==
Abzugrenzen sind u. a. der [[Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel]] und andere Mitochondriopathien.

== Prognose ==
Mitochondriopathien sind angeborene Gendefekte, für die es aktuell keine Heilung gibt. Die Lebenserwartung von Patienten mit Leigh-Syndrom beträgt bei den meisten Patienten nur wenige Jahre.<ref name="Orpha" />

== Therapieansätze ==
Eine spezifische Behandlung ist bislang nicht bekannt. Verschiedene Vitamine und Kofaktoren (Vitamin B1 (Thiamin), Vitamin B2 (Riboflavin) und Coenzym Q10).<ref name="Orpha" />

Experten hoffen, dass bald eine Therapie mit [[Sirolimus]] möglich wird, welche die tödliche Mitochondriopathie etwas abmildern soll.
Zumindest im Mäusemodell konnte die Progression verlangsamt und die Überlebenszeit verlängert werden.<ref name="DOI10.1126/science.1244360">S. C. Johnson, M. E. Yanos, E.-B. Kayser, A. Quintana, M. Sangesland, A. Castanza, L. Uhde, J. Hui, V. Z. Wall, A. Gagnidze, K. Oh, B. M. Wasko, F. J. Ramos, R. D. Palmiter, P. S. Rabinovitch, P. G. Morgan, M. M. Sedensky, M. Kaeberlein: ''mTOR Inhibition Alleviates Mitochondrial Disease in a Mouse Model of Leigh Syndrome.'' In: ''Science.'' 342, 6165, S. 1524–1528. [[doi:10.1126/science.1244360]].</ref>

''In vitro'' wurde eine positive Wirkung von [[Sildenafil]] auf Nervenzellen beobachtet, die einem Betroffenen entnommen wurden.<ref>{{Internetquelle |autor=Markus Schülke-Gerstenfeld |url=https://neurocure.de/clinical-center/funding/ncrc-brainlab-projekte-2022.html |titel=Sildenafil for the treatment of maternally inherited Leigh syndrome (MILS) (cureMILS) |werk=NeuroCure |hrsg=Charité - Universitätsmedizin Berlin |abruf=2022-02-18}}</ref> In einem Einzelfall konnte der Wirkstoff die Symptome eines Patienten lindern.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.ndr.de/ratgeber/gesundheit/Leigh-Syndrom-Wenn-der-Energiestoffwechsel-gestoert-ist,leighsyndrom100.html |titel=Leigh-Syndrom: Wenn der Energiestoffwechsel gestört ist |hrsg=NDR |datum=2021-09-27 |abruf=2022}}</ref>

Ein Therapieansatz für Frauen mit Kinderwunsch, die die Veranlagung zur Erkrankung in den Mitochondrien tragen, ist es, einer Eizelle den Zellkern zu entnehmen und ihn in die Eizelle einer anderen Frau einzupflanzen, deren Zellkern vorher entfernt wurde. Ziel dieser Therapie ist es, die gesunden Mitochondrien der Spenderin zu verwenden und trotzdem ein eigenes Kind zu gebären. Dieser experimentelle Ansatz wurde von einem amerikanischen Ärzteteam wegen rechtlicher Vorgaben in Mexiko unternommen.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.tagesschau.de/ausland/drei-eltern-baby-101.html |titel=Weltweit erstes Baby mit drei Eltern geboren |werk=tagesschau.de |hrsg=ARD |offline=1 |archiv-url=https://web.archive.org/web/20170719061110/https://www.tagesschau.de/ausland/drei-eltern-baby-101.html |archiv-datum=2017-07-19 |abruf=2022-02-18}}</ref>

== Tiermedizin ==
Auch bei Tieren wurde das Leigh-Syndrom weitestgehend identisch beschrieben. Bisher wurde es bei [[Yorkshire Terrier]]n und [[Alaskan Husky|Alaskan Huskies]] nachgewiesen. Bei diesen Hunden verlief das Leigh-Syndrom nach Krankheitsausbruch innerhalb eines Jahres tödlich.<ref>Erwin Dahmen, Eugen Weiss: ''Grundriss der speziellen pathologischen Anatomie der Haustiere.'' 6. Auflage. Enke-Verlag, 2007, ISBN 978-3-8304-1048-5, S. 274.</ref>

== Medizingeschichte ==
Die Erstbeschreibung des Syndroms stammt aus dem Jahr 1951 und wurde von [[Archibald Denis Leigh]], einem [[Neuropathologe]]n und [[Psychiater]] aus Großbritannien, verfasst.<ref>Leigh AD. Subacute necrotizing encephalomyelopathy in an infant. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1951; 14: 216–221</ref> Er beschrieb einen sechs Jahre alten Jungen mit rasch fortschreitender Entwicklungsstörung, der innerhalb eines halben Jahres verstarb.<ref>Jerome Engel u. a.: ''Epilepsy: A Comprehensive Textbook''. Lippincott Williams&Wilki 2007, ISBN 978-0-7817-5777-5, S. 2627.</ref> Im Gehirn des Jungen wurde ein [[Herd (Medizin)|Krankheitsherd]] mit [[Nekrose]]n und eine Vermehrung der [[Kapillare (Anatomie)|Kapillaren]] (kapilläre Proliferation) im Hirnstamm nachgewiesen.<ref name="Jansen" />

== Literatur ==
* David R. Thorburn, Shamima Rahman: ''Mitochondrial DNA-Associated Leigh Syndrome and NARP.'' In: ''GeneReviews.'' PMID 20301352.

== Weblinks ==
* [https://medlineplus.gov/genetics/condition/leigh-syndrome/ Medline Plus]
* [https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/6877/disease Rare Diseases]
* [https://neurocure.de/news-reader/neustart-fuer-den-energiestoffwechsel-hoffnung-fuer-menschen-mit-seltenen-erkrankungen.html „Neustart“ für den Energiestoffwechsel – Hoffnung für Menschen mit seltenen Erkrankungen] ''Neurocure Exzellenzcluster''

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}
[[Kategorie:Mitochondriale Krankheit]]
[[Kategorie:Seltene Krankheit]]
[[Kategorie:Krankheitsbild in der Neurologie]]
[[Kategorie:Krankheitsbild in der Kinderheilkunde]]
[[Kategorie:Erbkrankheit]]

Leigh-Syndrom - Versionsgeschichte

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