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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:5-methyl-N-(4-(trifluoromethyl)phenyl)isoxazole-4-carboxamide 200.svg|alt=|Strukturformel von Leflunomid]]
| Freiname = Leflunomid
| Andere Namen =
* ''N''-(4'-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
* HWA 486
| Summenformel = C12H9F3N2O2
| CAS = {{CASRN|75706-12-6}}
| EG-Nummer = 616-254-6
| ECHA-ID = 100.123.883
| PubChem = 3899
| DrugBank = DB01097
| ChemSpider = 3762
| ATC-Code = {{ATC|L04|AA13}}
| Wirkstoffgruppe = [[:Kategorie:Immunsuppressivum|Immunsuppressivum]], [[Basistherapie|Basistherapeutikum]]
| Wirkmechanismus =
| Molare Masse = 270,21 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1
| Aggregat = fest
| Dichte =
| Schmelzpunkt = 167 [[Grad Celsius|°C]]<ref name="sigma" />
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = <ref name="sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|L5025|Name=Leflunomide|Abruf=2017-06-25}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|06}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|301|315|319|335}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|261|301+310|305+351+338}}
| Quelle P = <ref name="sigma" />
| MAK =
| ToxDaten = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=235 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="sigma" /> }}
}}

'''Leflunomid''' ist ein [[Arzneistoff]] aus der Gruppe der [[Immunsuppressivum|Immunsuppressiva]], der als [[Basistherapie|Basistherapeutikum]] in der Behandlung von [[Rheuma|rheumatischen Erkrankungen]] eingesetzt wird.

== Klinische Angaben ==
=== Anwendungsgebiete (Indikationen) ===
Bei Leflunomid handelt es sich um ein langwirksames Antirheumatikum, das als [[Basistherapie|Basistherapeutikum]] (engl. '' 'disease modifying antirheumatic drug', DMARD'') in der Behandlung der [[Rheumatoide Arthritis|rheumatoiden Arthritis]] und der [[Psoriasis-Arthritis]] eingesetzt wird. Eine Verbesserung der Beschwerden wird nach ca. zwei bis drei Wochen erwartet.

=== Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten ===
Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Basistherapeutika ([[Methotrexat]], [[Chloroquin]] etc.) sollte unter strengen Gesichtspunkten erfolgen und, wie andere Basistherapien und -Kombinationen auch, möglichst durch entsprechend erfahrene und ausgebildete Spezialisten begonnen und gesteuert werden. Durch die (gut wirksame) Kombination von Leflunomid mit Methotrexat kann das Risiko u. a. schwerwiegender Leberschäden (z. B. granulomatöse [[Hepatitis]]) oder gefährlicher Infektionen erhöht sein; auch das Risiko einer solchen Kombinationstherapie als Langzeitbehandlung ist noch nicht ausreichend bekannt. Dennoch hat die Kombinationstherapie mit Leflunomid und Methotrexat in der internistischen Rheumatologie mittlerweile eine recht breite praktische Bedeutung.

=== Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit ===
Die Anwendung während der [[Schwangerschaft]] und [[Stillzeit]] ist ''streng kontraindiziert''. Leflunomid kann zu schweren Fehlbildungen beim ungeborenen Leben führen. Eine Schwangerschaft muss vor Therapiebeginn daher unbedingt ausgeschlossen werden. Ein zuverlässiger Empfängnisschutz während der Behandlungsdauer mit Leflunomid ist zudem Voraussetzung für die Therapie mit diesem Medikament.

=== Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen) ===
Häufige Nebenwirkungen von Leflunomid sind [[Diarrhoe]], Übelkeit, dyspeptische Beschwerden, Juckreiz und erhöhter Blutdruck. Bei rund 10 % der Patienten kommt es zu Hautveränderungen unterschiedlichen Schweregrads. Ebenso kann Leflunomid zu Haarausfall führen. Die Patienten haben ebenso ein erhöhtes Risiko für Infektionen der Atemwege. Bei rund jedem Zehnten lässt sich Anstieg der [[Transaminase]]n beobachten. Beherrschbare Nebenwirkungen des Medikaments schwächen sich in der Regel bei längerer Einnahmedauer ab.<ref name="vanRiel2004">P. L. van Riel, J. S. Smolen, P. Emery, J. R. Kalden, M. Dougados: ''Leflunomide: a manageable safety profile.'' In: ''J Rheumatol Suppl.'', 71, Jun 2004, S. 21–24. PMID 15170904.</ref>

Selten können schwerwiegende, mitunter lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten. Leflunomid kann zu einer [[Neutropenie]] oder [[Thrombozytopenie]] führen. Infolgedessen gilt eine regelmäßige Laborkontrolle der Blutzellen bei Anwendung des Medikaments als obligat. In seltenen Fällen können die Hautveränderungen unter Leflunomid in ein lebensbedrohliches [[Stevens-Johnson-Syndrom]] übergehen. Ebenso kann ein [[Angioödem]] im Sinne einer allergischen Reaktion auftreten. Die Rate eines tödlichen Leberversagens beträgt 14/100.000 Patientenbehandlungsjahre. Bei schwerwiegenden Nebenwirkungen kann Leflunomid durch die Gabe von [[Cholestyramin]] oder [[Aktivkohle]] rascher aus dem Körper entfernt werden, was rund 11 Tage dauert, bis das Medikament nicht mehr im Körper nachweisbar ist. Bei Unterbrechen der Einnahme dauert es im Schnitt 22 Wochen, bis der Wirkstoff nicht mehr im Blut nachweisbar ist. Das Nebenwirkungsprofil von Leflunomid ist vergleichbar mit anderen Medikamenten der rheumatologischen [[Basistherapie]] wie [[Sulfasalazin]] und [[Methotrexat]].<ref name="vanRiel2004" /> Es gibt Fallberichte über tödlich verlaufende akut-interstitielle Pneumonien, welche auch nach Absetzen des Medikaments erst klinisch auffällig werden können. Aufgrund eines gehäuften Auftreten von Lungenschädigungen empfehlen manche Autoren Leflunomid bei Vorerkrankungen der Lunge nicht anzuwenden und vor Therapiebeginn eine Röntgenuntersuchung der Lunge durchzuführen.<ref>M. Takeishi, Y. Akiyama, H. Akiba, D. Adachi, M. Hirano: ''Leflunomide induced acute interstitial pneumonia.'' In: ''J Rheumatol.'' 32(6), Jun 2005, S. 1160–1163. PMID 15940779.</ref>

== Pharmakologische Eigenschaften ==
=== Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik) ===
Leflunomid führt zur Hemmung der Dihydroorotat-Dehydrogenase, einem wichtigen [[Enzym]] im Pyrimidinstoffwechsel mit besonderer Bedeutung bei der [[Zellteilung]] von [[T-Lymphozyt]]en. Zusätzlich wird die [[Leukodiapedese|Leukozytenmigration]] gehemmt.

=== Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik) ===
Leflunomid wird nach [[peroral]]er Aufnahme zu ca. 82–95 % im [[Darm]] aufgenommen. Leflunomid wird in der Darmwand und der [[Leber]] durch den so genannten ''[[First-Pass-Effekt|first-pass-Metabolismus]]'' in seinen aktiven [[Metabolit]]en A771726 (Teriflunomid) umgewandelt. Dieser wird durch verschiedene [[Enzym]]e in weitere aktive Substanzen verstoffwechselt und hat im Körper eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen. Die Ausscheidung von Leflunomid und seinen aktiven Metaboliten erfolgt über Stuhl und Urin.

Der Metabolit Teriflunomid ist – nach der klinischen Entwicklung der [[Klinische Studie#Phasen einer Arzneimittelstudie|Phase III]] – 2013 für eine Anwendung bei [[Multiple Sklerose|Multipler Sklerose]] zugelassen worden.<ref name="Teriflunomid_EPAR" /><ref>Bernd Kieseier: ''Review of teriflunomide and its potential in the treatment of multiple sclerosis.'' In: ''Neuropsychiatric Disease and Treatment.'' S. 333, [[doi:10.2147/NDT.S4474]]. PMID 19557143.</ref>

=== Toxikologie ===
Die Symptome einer Überdosierung entsprechen im weitesten Sinne dem Nebenwirkungsprofil (Bauchschmerz, Übelkeit etc.).
Im Fall einer Überdosierung von Leflunomid oder einer Vergiftung wird [[Colestyramin]] oder [[Aktivkohle]] empfohlen, um die Ausscheidung zu beschleunigen.

== Sonstige Informationen ==
=== Geschichtliches ===
Leflunomid wurde bei [[Hoechst]] entwickelt. Seine antirheumatischen Eigenschaften wurden 1985 erstmals beschrieben.<ref>R. R. Bartlett, R. Schleyerbach: ''Immunopharmacological profile of a novel isoxazol derivative, HWA 486, with potential antirheumatic activity – I. Disease modifying action on adjuvant arthritis of the rat.'' In: ''[[Int J Immunopharmacol]].'', 7, 1985, S. 7–18. PMID 3873420.</ref> Das erste Leflunomid-haltige Arzneimittel ''Arava'' wurde am 10. September 1998 in den [[Vereinigte Staaten|USA]] zugelassen.<ref>{{Webarchiv|url=http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/obdetail.cfm?Appl_No=020905&TABLE1=OB_Rx |wayback=20100108161210 |text=''Orange Book: Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations''. |archiv-bot=2026-02-28 22:11:41 InternetArchiveBot }} U. S. Food and Drug Administration; abgerufen am 10. Oktober 2010.</ref> Am 2. September 1999 folgte die Zulassung für die [[Europäische Union]].

Anfang 2001 warnte die [[Europäische Arzneimittelagentur]] (EMA) vor dem Auftreten von [[Hepatotoxizität|Leberkomplikationen]] unter der Behandlung mit Leflunomid.<ref>[http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2009/12/WC500018389.pdf ''Public statement on Leflunomide (Arava) - Severe and serious hepatic reactions''.] (PDF; 46 kB) Europäische Arzneimittelagentur, 12. März 2001; abgerufen am 10. Oktober 2010.</ref> Der Arzneistoff stand besonders ab 2002 im Blickpunkt des öffentlichen Interesses, als die US-amerikanische [[Verbraucherschutz]]organisation ''[[Public Citizen]]'' das dortige [[Gesundheitsministerium der Vereinigten Staaten|Gesundheitsministerium]] in einer [[Petition]] zur Rücknahme der Zulassung für ''Arava'' aufforderte.<ref>[http://www.citizen.org/documents/1614.pdf ''Petition to ban arthritis drug leflunomide (Arava) (HRG Publication #1614)''.] (PDF; 113 kB) Public Citizen; abgerufen am 10. Oktober 2010.</ref> Begründet wurde die Petition mit dem gegenüber anderen Rheumamitteln häufigeren Auftreten von tödlichen Leberkomplikationen, [[Arterielle Hypertonie|Bluthochdruck]] sowie des [[Stevens-Johnson-Syndrom]]s. Die Petition berief sich auch auf die Warnung der EMA. Obwohl die Abteilung für Arzneimittelsicherheit der [[Food and Drug Administration|US-amerikanischen Arzneimittelbehörde]] sich Ende 2002 in einer Stellungnahme dem Anliegen der Petition anschloss,<ref>''[http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/03/briefing/3930B2_02_H-Sec2-Tab3%20.pdf Postmarketing Safety Review (PID # D020157). Drug: Leflunomide (Arava®, NDA 20-905). Reaction: Severe Hepatotoxicity and Liver Failure.]'' (PDF; 381 kB) US FDA Office of Drug Safety; abgerufen am 10. Oktober 2010.</ref> wies die Leitung der Behörde die Petition im März 2004 ab.<ref>[http://www.fda.gov/ohrms/dockets/dailys/04/mar04/033104/02p-0139-pdn00001-vol1.pdf ''Schreiben vom 24. März 2004''.] (PDF; 1,0 MB) US FDA Center for Drug Evaluation and Research; abgerufen am 10. Oktober 2010.</ref>

=== Teriflunomid ===
Der aktive Metabolit [[Teriflunomid]] ((2Z)-2-Cyano-3-hydroxy-N-[4-(trifluormethyl)phenyl]but-2-enamid) zeigt eine Wirksamkeit in der Behandlung der schubförmigen Verlaufsform der [[Multiple Sklerose|Multiplen Sklerose]]. Das Medikament ist seit 2013 in der [[Europäische Union|Europäischen Union]] zugelassen.<ref name="Teriflunomid_EPAR">{{Webarchiv|url=http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002514/human_med_001645.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 |wayback=20180920103329 |text=Aubagio - teriflunomide. |archiv-bot=2026-02-28 22:11:41 InternetArchiveBot }} Summary of the European public assessment report (EPAR) for Aubagio; abgerufen am 5. Februar 2014.</ref> Aus Sicht der [[Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft|Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ)]] ergibt sich – bei Fehlen einer überlegenen Wirksamkeit und keinem Unterschied im Schadenspotenzial – insgesamt kein [[Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz#Strukturelle Neuerungen|Zusatznutzen]] für Teriflunomid.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.akdae.de/Stellungnahmen/AMNOG/A-Z/Teriflunomid/Teriflunomid.pdf |text=Stellungnahme der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. |format=PDF |wayback=20140223003416}} akdae.de; zur Nutzenbewertung nach § 35a SGB V von Aubagio, abgerufen am 11. Februar 2014.</ref> Über den Zusatznutzen beschließt jedoch der [[Gemeinsamer Bundesausschuss|Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA)]].<ref>[https://www.g-ba.de/informationen/beschluesse/1949/ Arzneimittel-Richtlinie/Anlage XII: Teriflunomid], Beschluss des G-BA, (Frühe) Nutzenbewertung nach § 35a SGB V (XII).</ref>

In einer plazebo-kontrollierten randomisierten Studie über zwei Jahre betrug die jährliche Rückfallrate unter den beiden Teriflunomid-Dosierungen (7 und 14 mg täglich) 0,37 im Vergleich zu 0,54 unter Placebo. Der Unterschied war statistisch signifikant mit einer relativen Risikoreduktion von 31 %. Ebenso war deutlich seltener eine fortschreitende Behinderung festzustellen (27,3 % unter Placebo, 21,7 % bei 7 mg/d und 20,2 % bei 14 mg/d Teriflunomid), jedoch kam es etwas häufiger zu schwerwiegenden Infektionen.<ref>P. O’Connor u. a.: ''Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis.'' In: ''[[New England Journal of Medicine]]'', 365, 2011, S. 1293–1303.</ref>

== Handelsnamen ==
Als [[Originalpräparat]] ist Leflunomid sowohl in der Europäischen Union als auch in der [[Schweiz]] unter dem Namen ''Arava'' im Handel und wird von [[Sanofi]] vertrieben. Seit 2010 sind auch [[Generikum|Generika]] mit dem Arzneistoff Leflunomid in der Europäischen Union zugelassen; in der Schweiz seit 2014.

Teriflunomid ist als Originalpräparat sowohl in der Europäischen Union und der Schweiz unter dem Namen ''Aubagio'' im Handel und wird ebenfalls von Sanofi vertrieben. Seit 2024 sind auch Generika mit dem Arzneistoff Teriflunomid in der Europäischen Union und der Schweiz zugelassen.

== Weblinks ==
* [http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000235/human_med_000652.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125 ''Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht (EPAR)''.] Europäische Arzneimittelagentur; abgerufen am 10. Oktober 2010.
* [http://clinicaltrials.gov/search/intervention=leflunomide ''Studienregister für Leflunomid''.] US National Institutes of Health; abgerufen am 10. Oktober 2010.
* [http://clinicaltrials.gov/search/intervention=teriflunomide ''Studienregister für Teriflunomid''.] US National Institutes of Health; abgerufen am 10. Oktober 2010.

== Literatur ==
* X. Xu, J. W. Williams u. a.: ''Inhibition of Protein Tyrosine Phosphorylation in T Cells by a Novel Immunosuppressive Agent, Leflunomide''. In: ''[[Journal of Biological Chemistry]]'', 270, 1995, S. 12398–12403, [[doi:10.1074/jbc.270.21.12398]]. PMID 7759480.
* J. S. Smolens, P. Emery: [http://rheumatology.oxfordjournals.org/cgi/reprint/39/suppl_1/48 ''Efficacy and safety of leflunomide in active rheumatoid arthritis''.] In: ''[[Rheumatology]]'', 39 (Suppl 1), 2000, S. 48–56. PMID 11001380.
* P. Pinto, M. Dougados: {{Webarchiv |url=http://www.spreumatologia.pt/download_fich.php?path=pdfs&filename=ARP_2006_4_216_AR_-_Leflunomide.pdf |text=''Leflunomide in clinical practice.'' |wayback=20100515000000}} In: ''Acta Reumatol Port.'', 31, 2006, S. 215–224. PMID 17094333.

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Immunsuppressivum]]
[[Kategorie:Benzotrifluorid]]
[[Kategorie:Anilid]]
[[Kategorie:Isoxazol]]
[[Kategorie:Krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum]]

Leflunomid - Versionsgeschichte

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