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[[Datei:L-RNA3D.png|mini|3D-Strukturmodell eines L-Ribonukleinsäureaptamerfragments]]

'''L-Ribonukleinsäureaptamere''' (kurz '''L-RNA-Aptamere''') sind der [[Ribonukleinsäure]] (RNA) ähnliche Moleküle, die aus unnatürlichen L-[[Ribonukleotid]]en aufgebaut sind. Sie sind künstliche [[Oligonukleotid]]e und [[Stereochemie|stereochemische]] Spiegelbilder natürlicher Oligonukleotide. L-Ribonukleinsäureaptamere stellen eine spezielle Form der [[Aptamer]]e dar und können wie diese spezifische Moleküle, beispielsweise [[Protein]]e, über ihre dreidimensionale Struktur binden. Dank der Verwendung von L-Nukleotiden zeichnen sie sich durch eine hohe enzymatische Stabilität aus. L-Ribonukleinsäureaptamere werden derzeit unter dem [[Markenname]]n '''Spiegelmer''' (von {{elS|''meros''|de=Gebiet}}) als potenzielle [[Arzneistoff]]e entwickelt und in [[Klinische Studie|klinischen Studien]] geprüft.

== Eigenschaften ==
=== Chemische Eigenschaften ===
[[Datei:DL-Ribose.svg|mini|D- und L-Ribose]]
L-Ribonukleinsäureaptamere sind als die stereochemischen Spiegelbilder ([[Enantiomer]]e) natürlicher Oligonukleotide aus L-Nukleotiden aufgebaut. Nukleotide, aus denen Amptamere einschließlich L-Ribonukleinsäureaptamere aufgebaut sind, also [[Adenosinmonophosphat]] (AMP), [[Guanosinmonophosphat]] (GMP), [[Cytidinmonophosphat]] (CMT) und [[Uridinmonophosphat]] (UMP), bestehen aus einem [[Phosphat]]rest, einer [[Nukleobase]] und einer [[Ribose]]gruppe als Träger der [[Chiralitätszentrum|Chiralitätszentren]]. Durch Austausch der natürlichen D-Ribose gegen sein Enantiomer, die künstliche L-Ribose, entstehen L-Nukleotide, die Bausteine der L-Ribonukleinsäureaptamere.<ref name="pmid25236655">{{cite journal |author=Vater A, Klussmann S |date=2015-01 |title=Turning mirror-image oligonucleotides into drugs: the evolution of Spiegelmer therapeutics |journal=Drug Discovery Today |volume=20 |issue=1 |pages=147–155 |doi=10.1016/j.drudis.2014.09.004 |pmid=25236655 |language=en}}</ref>

=== Biologische Eigenschaften ===
Wie andere Aptamere sind L-Ribonukleinsäureaptamere in der Lage, Moleküle, wie [[Peptide]], Proteine und niedermolekulare Stoffe, zu binden. Die Affinität von L-Ribonukleinsäureaptameren zu ihren Zielmolekülen liegt oft im pico- bis nanomolaren Bereich und ist somit der von [[Antikörper]]n vergleichbar. L-Ribonukleinsäureaptamere selbst besitzen eine geringe Antigenität.<ref name="pmid12070349">{{cite journal |author=Wlotzka B, Leva S, Eschgfäller B, ''et al.'' |date=2002-06 |title=In vivo properties of an anti-GnRH Spiegelmer: an example of an oligonucleotide-based therapeutic substance class |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=99 |issue=13 |pages=8898–902 |doi=10.1073/pnas.132067399 |pmid=12070349 |pmc=124395 |language=en}}</ref> Im Gegensatz zu anderen Aptameren, die [[Hydrolyse|hydrolytisch]] durch [[Enzym]]e gespalten werden können, besitzen L-Ribonukleinsäureaptamere eine hohe Stabilität im [[Blutserum]].<ref name="pmid9631061">{{cite journal |author=Klussmann S, Nolte A, Bald R, Erdmann VA, Fürste JP |date=1996-09 |title=Mirror-image RNA that binds D-adenosine |journal=Nat. Biotechnol. |volume=14 |issue=9 |pages=1112–5 |doi=10.1038/nbt0996-1112 |pmid=9631061 |language=en}}</ref> Ungeachtet dessen werden sie auf Grund ihrer geringen [[Molare Masse|molaren Masse]], die unterhalb der [[Nierenschwelle]] liegt, innerhalb kurzer Zeit über die [[Niere]]n ausgeschieden. Modifizierte L-Ribonukleinsäureaptamere mit einer höheren molaren Masse, beispielsweise [[PEGylierung|pegylierte]] Spiegelmere, zeigen eine verlängerte [[Plasmahalbwertszeit]].<ref name="pmid12070349"/>

== Herstellung ==
Im Gegensatz zu anderen Aptameren können L-Ribonukleinsäureaptamere nicht mit Hilfe der konventionellen, als [[SELEX|systematische Evolution von Liganden durch exponentielle Anreicherung]] (SELEX) bezeichneten Technik gewonnen werden, da L-Nukleinsäuren nicht mit Hilfe enzymatischer Verfahren, wie der der [[Polymerasekettenreaktion]], amplifiziert werden können. Daher erfolgt die Selektion über den Umweg konventioneller D-Nukleinsäuren unter Verwendung von gespiegelten Zielmolekülen.

=== 1. Spiegelung des Zielmoleküls ===
Im ersten Schritt wird künstlich ein Spiegelbild des Zielmoleküls erzeugt. Im Fall von Peptiden und kleineren Proteinen werden diese synthetisch unter Verwendung künstlicher D-Aminosäuren, den Enantiomeren der natürlichen Aminosäuren, mit Hilfe der [[Peptidsynthese]] hergestellt. Ist das Zielmolekül ein größeres Protein, so kann gegebenenfalls das Spiegelbild eines Epitops mit Hilfe der Peptidsynthese unter Verwendung von D-Aminosäuren hergestellt werden.

=== 2. SELEX ===
Eine konventionelle aus bis zu 1016 verschiedenen Oligonukleotiden bestehende Molekülbibliothek dient als Ausgangspunkt für das anschließende SELEX-Verfahren. In Zyklen aus Selektion unter Verwendung des Spiegelbilds des Zielmoleküls, Separation, Amplifikation und gegebenenfalls Mutation werden die Oligonukleotide isoliert, welche das Spiegelbild des Zielmoleküls am besten binden.

=== 3. Sequenzierung und Synthese ===
Mit Hilfe der [[DNA-Sequenzierung]] wird die Nukleinsäuresequenz der aus dem SELEX-Verfahren gewonnenen Oligonukleotide ermittelt. Diese Information wird zur künstlichen Synthese des Spiegelbilds des Oligonukleotids, des Spiegelmers, unter Verwendung von L-Nukleotiden verwendet.

== Verwendung ==
L-Ribonukleinsäureaptamere, die beispielsweise gegen die [[Chemokin]]e [[CCL2]] und [[CXCL12]], die [[Komplementkomponente C5]]a und [[Ghrelin]] gerichtet sind, stellen potenzielle Arzneistoffe dar. Sie befinden sich derzeit in der präklinischen oder klinischen Entwicklung. Bis heute haben drei L-Ribonukleinsäureaptamere klinische Phase IIa Studien durchlaufen. Dazu zählen das Anti-CCL2-L-Ribonukleinsäureaptamer [[Emapticap]], das gegen CXCL12 gerichtete [[Olaptesed]] und das gegen das Eisen-Stoffwechselregulatorprotein [[Hepcidin]] gerichtete [[Lexaptepid]].<ref name="pmid25236655"/> Auch eine Anwendung als [[Diagnostika]] ist möglich.<ref name="pmid9631061"/>

== Einzelnachweise ==
<references />

== Literatur ==
* {{cite journal |author=Vater A, Klussmann S |date=2003-03 |title=Toward third-generation aptamers: Spiegelmers and their therapeutic prospects |journal=Curr Opin Drug Discov Devel |volume=6 |issue=2 |pages=253–61 |pmid=12669461 |language=en}}

[[Kategorie:Nukleinsäure]]

L-Ribonukleinsäureaptamer - Versionsgeschichte

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