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2024-11-02T10:05:40Z

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[[Datei:Complement pathway.svg|lang=de|miniatur|hochkant=1.7|Schema der Komplementkaskade]]

Das '''Komplementsystem''' ist Teil der [[Humorale Immunantwort|humoralen]], [[angeborene Immunantwort|angeborenen Immunantwort]] und besteht aus [[Plasmaprotein]]en, die im Zug der [[Immunantwort]] auf zahlreichen Oberflächen von [[Mikroorganismen]] aktiviert werden können. Ursprünglich wurde es als ergänzender ([[Komplementarität|komplementärer]]) Teil der [[Antikörper]]antwort entdeckt, mittlerweile wird es als Teil des [[Immunsystem]]s gesehen.

Die mehr als 30 [[Protein]]e des menschlichen Komplementsystems sind im [[Blutplasma]] gelöst oder zellgebunden und dienen der Abwehr von Mikroorganismen (z. B. [[Bakterien]], Pilze, Parasiten). Sie haben jedoch auch stark zellzerstörende Eigenschaften und können, wenn sie unreguliert wirken, im Verlauf vieler Krankheiten (z. B. [[Glomerulonephritis]], [[hämolytisch-urämisches Syndrom]], [[Herzinfarkt]], [[Lupus erythematodes|systemischer Lupus erythematodes]], [[Rheumatoide Arthritis]]) für Gewebsschäden verantwortlich sein.

== Begriff ==
Die ersten Komplemente wurden 1889 von [[Hans Buchner (Mediziner)|Hans Buchner]] gefunden und ursprünglich '''Alexine''' genannt.<ref>Vgl. [[Paul Diepgen]], [[Heinz Goerke]]: ''[[Ludwig Aschoff|Aschoff]]/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin.'' 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 48.</ref> Der Ausdruck „Komplement“ wurde um 1890 von [[Paul Ehrlich]] eingeführt. Seiner Theorie zufolge bestand das Immunsystem aus Zellen mit spezifischen Rezeptoren, die [[Antigen]]e erkennen können. Nach Antigenkontakt werden diese Rezeptoren formiert und zur Verteilung ins Blut abgegeben. Diese heutzutage als [[Antikörper]] bezeichneten Rezeptoren nannte Ehrlich Ambozeptoren. Deren Funktion ist es, sowohl das Antigen als auch eine hitze-empfindliche Komponente des Blutserums zu erkennen (die Ehrlich als Komplement bezeichnete), da sie die Funktion der zellulären Immunabwehr ergänzen. Auch wenn Ehrlich den Begriff Komplement prägte, geht die eigentliche Beschreibung des Komplement auf [[Jules Bordet]] zurück: Er entdeckte, dass das Komplement sowohl in Zusammenhang mit Antikörpern als auch allein wirken kann.

== Wirkungsweise ==
Die Hauptaufgabe des Komplementsystems besteht darin, die Oberfläche von [[Krankheitserreger]]n zu bedecken, um so den [[Phagozyten]] auch die Zerstörung jener Krankheitserreger zu ermöglichen, die sie sonst nicht erkennen würden ([[Opsonisierung]]). Daneben löst es eine Reihe von [[Entzündungsreaktion]]en aus, die den Kampf gegen die [[Infektion]] unterstützen. Die Fragmente einiger Komplementproteine wirken als [[Chemokine]], die weitere Phagozyten zum [[Herd (Medizin)|Infektionsherd]] locken.
Eine weitere Funktion ist die direkte Zerstörung von [[Bakterien]] durch das Einfügen von Poren in deren [[Zellmembran]]en.

Ein großer Teil der Komplementproteine sind sogenannte [[Zymogene]]. Das sind Proteine, in diesem Fall [[Peptidasen|Proteasen]], die ihrerseits durch limitierte [[Proteolyse]] aktiviert werden. Diese Zymogene kommen normalerweise überall im Körper vor, ohne dass es zu einer Reaktion kommt. Im Falle einer Infektion werden sie jedoch lokal aktiviert und aktivieren weitere Zymogene durch deren Spaltung. Dadurch wird eine Kaskade von Zymogenaktivierungen ausgelöst, wobei aus wenigen früh aktivierten Molekülen viele später aktivierte werden, was zu einer Verstärkung der Antwort führt.

== Bestandteile des Komplementsystems ==
Direkt an den Signalwegen des Komplementsystems beteiligt sind folgende Proteine: die Komplementfaktoren C1 bis [[Komplementkomponente C9|C9]], das [[Mannose-bindendes Lektin|Mannose-bindende Lektin]] (MBL) und die an C1 bzw. MBL gebundenen [[Serinproteasen]] C1r und C1s bzw. MASP-1 bis 3 (engl. ''MBL-associated serine proteases''). Durch [[Protease]]-vermittelte Spaltung der Komplementfaktoren C1 bis [[Komplementkomponente C5|C5]] und Zusammenlagerungen mit den Faktoren C6 bis C9 entsteht eine Vielzahl an Proteinen und Proteinkomplexen. Zu diesen gehören beispielsweise die [[Anaphylatoxin]]e C3a, [[Komplementkomponente C5|C5a]] und C4a mit gefäßerweiternder, bronchokonstriktorischer und chemotaktischer Wirkung ([[Entzündung]]sreaktion) und der Membranangriffskomplex (engl. ''Membrane Attack Complex'' (MAC)). Negativregulatoren des Systems sind der C1-Inhibitor, Faktor H, Faktor I, C4bp, CD35, CD46, [[Complement Decay Accelerating Factor|CD55]], CD59 und Vitronektin. Als Aktivatoren wirken Properdin und Cobra Venom Factor.

== Ablauf und Wirkung der Komplement-Aktivierung ==
[[Datei:09 Hegasy Komplement System Wiki DE CCBYSA.png|miniatur|Reaktionskaskade des Komplement-Systems: Klassischer, Alternativer und Lektin-Aktivierungsweg, Amplifikation, Terminaler Weg und MAK.]]Man unterscheidet drei Wege, durch die das Komplementsystem aktiviert wird:
# Den oft über [[Antikörper]] vermittelten '''klassischen Weg'''.
# Den über Mannose-bindendes Lektin aktivierten '''Lektin-Weg'''.
# Den spontanen und Antikörper-unabhängigen '''alternativen Weg'''.

Das Produkt aller drei Wege ist eine als C3-Konvertase bezeichnete [[Serinproteasen|Serinprotease]] auf der Oberfläche der Zielzelle. Die von ihr ausgelöste Spaltungskaskade führt zu [[Chemotaxis|chemotaktischer]] Anlockung von [[Leukozyt]]en (insbesondere [[Makrophage]]n), verstärkter [[Phagozytose]], und letztendlich zur [[Lyse (Biologie)|Lyse]] der Zielzelle. Spaltprodukte der Komplementfaktoren C1 bis C5, die in den einzelnen Wegen entstehen, wirken zusätzlich als Anaphylatoxine und vermitteln eine [[Entzündung]]sreaktion.

=== Der klassische Weg ===
Am klassischen Aktivierungsweg des Komplementsystems sind neun [[Glykoproteine]] (C1-C9) beteiligt. Diese haben [[Molekülmasse]]n von 24 bis 410 [[Dalton (Einheit)|kDa]] und werden nach Bildung in der [[Leber]], in kleinem Umfang auch in [[Lymphocyten]], [[Makrophagen]] und [[Fibroblasten]], in die Blutbahn sezerniert, wo sie etwa 10 % der Globulinfraktion ausmachen. Der Komplementfaktor C1 ist das erste Komplementprotein des klassischen Weges und besteht aus dem sechsköpfigen [[Kollektin]] C1q und zwei Molekülen C1s und zwei Molekülen C1r (Abb. unter<ref>{{Literatur|Autor=G. J. Arlaud et al.|Titel=Structural biology of C1|Sammelwerk=[[Biochemical Society Transactions]]|Nummer=30|Jahr=2002|Seiten=1001–1006|Online=[http://www.biochemsoctrans.org/bst/030/1001/bst0301001.htm Artikel]}}, [http://www.biochemsoctrans.org/bst/030/1001/bst0301001f01.htm Abb.: Modulare Strukturen von C1q, C1r und C1s und makroskopisches Modell des C1 Komplexes]</ref>). C1q besitzt mehrere Bindungsdomänen für [[Antigen]]-gebundene [[Antikörper]] (IgG und IgM). Für die Aktivierung der an C1q gebundenen Serin-Proteasen (C1r und C1s) sind zwei 40 [[Nanometer|nm]] voneinander entfernte Ig-Fc-Regionen nötig. Deswegen reicht bei IgM-Antikörpern ein Molekül aus, bei IgG-Antikörpern sind dagegen mehrere, idealerweise sechs, Moleküle erforderlich;<ref>C. A. Diebolder, F. J. Beurskens, R. N. de Jong, R. I. Koning, K. Strumane, M. A. Lindorfer, M. Voorhorst, D. Ugurlar, S. Rosati, A. J. Heck, J. G. van de Winkel, I. A. Wilson, A. J. Koster, R. P. Taylor, E. O. Saphire, D. R. Burton, J. Schuurman, P. Gros, P. W. Parren: ''Complement is activated by IgG hexamers assembled at the cell surface.'' In: ''[[Science]]'' Band 343, Nummer 6176, März 2014, S. 1260–1263, {{ISSN|1095-9203}}. [[doi:10.1126/science.1248943]]. PMID 24626930.</ref> IgA-, IgE- oder IgD-Antikörper können den klassischen Weg nicht aktivieren. Freie Antikörper führen daher nicht zur Aktivierung. C1q kann allerdings auch direkt an die Oberfläche von Krankheitserregern binden und den klassischen Weg so auch ohne die Hilfe von Antikörpern einleiten.

Die klassische Aktivierung kann auch durch [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]], [[Kollagen]] und CRP ([[C-reaktives Protein]]) ausgelöst werden.

Nach ihrer Aktivierung katalysiert die [[Serinprotease]] C1s dann die beiden Startreaktionen des klassischen Weges: eine Spaltung von C2 in C2a und C2b und eine weitere von C4 in C4a und C4b. C2a und C4b lagern sich zum C4b2a-Komplex zusammen und bilden so die „C3-Konvertase des klassischen Weges“. C4b2a3b bildet die C5-Konvertase, die C5 in C5a und C5b spaltet. C3a und C5a diffundieren und wirken wiederum als [[Anaphylatoxin]].

Bei der klassischen Aktivierung des Komplementsystems wird neben C4a und C4b in weiterer Folge auch [[Komplementkomponente C4d|C4d]] abgespalten, welches kovalent an das Endothel, an dem die Komplementreaktion stattgefunden hat, binden kann. Die Funktion des C4d ist derzeit noch nicht verstanden, es dient aber in der Biopsie als Marker und diagnostisches Mittel der Antikörper-induzierten Transplantatabstoßung.

Die Aktivierung von C1 wird durch ein Plasmaprotein, den C1-Inhibitor, kontrolliert, der an den aktiven Enzymteil von C1 (C1r/s) bindet und ihn dadurch von C1q abtrennt. ''C4b-binding protein'' inhibiert die Bildung der C3-Konvertase (C4b2a-Komplex) über den klassischen und Lektin-Weg, indem es als Co-Faktor für Faktor I wirkt.<ref>{{Literatur |Autor=Praveen M. Varghese, Valarmathy Murugaiah, Nazar Beirag, Nigel Temperton, Haseeb A. Khan |Titel=C4b Binding Protein Acts as an Innate Immune Effector Against Influenza A Virus |Sammelwerk=Frontiers in Immunology |Band=11 |Datum=2021 |ISSN=1664-3224 |DOI=10.3389/fimmu.2020.585361 |Online=https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2020.585361 |Abruf=2022-02-09}}</ref>

=== Der Lektin-Weg ===
Im Lektin-Weg bindet das [[Mannose-bindendes Lektin|Mannose-bindende Lektin (MBL)]] an [[Mannose]] bzw. Fikoline an [[N-Acetylglucosamin]] auf der pathogenen Oberfläche (z. B. bakterielles [[Peptidoglykan]]) und aktiviert die MBL-assoziierten [[Serinproteasen]] MASP-1, MASP-2 und MASP-3. Diese katalysieren dieselben Reaktionen wie im klassischen Weg. Auch hier bilden wieder C4b und C2a ein C4b2a-Heterodimer und damit ebenfalls die „C3-Konvertase des klassischen Weges“.
{| class="wikitable float-right"
|- class="hintergrundfarbe6"
! Schema des alternativen Weges
|-
| <math> \begin{align}
C3 + H_2\mathrm{O} \longrightarrow C3&(H_2\mathrm{O}) \\
&\downarrow \longleftarrow Faktor \ B \\
C3&(H_2\mathrm{O})B\\
&\downarrow \longleftarrow Faktor \ D \\
C3&(H_2\mathrm{O})Bb + Ba\\
C3 \longrightarrow & \downarrow \\
C3a&+C3b\\
&\downarrow \longleftarrow Faktor \ B, Faktor \ D\\
C3b&Bb+Ba\\
C3 \longrightarrow & \downarrow
\quad \quad \ \swarrow Faktor \ H, Faktor \ I\\
C3a&+C3b \longrightarrow inaktives \ C3b\\
&\downarrow \longleftarrow Faktor \ B, Faktor \ D \\
C3b&Bb+Ba\\
&\downarrow \longleftarrow C3b\\
C3b&Bb3b\\
&\downarrow \\
C5 \ &\longrightarrow C5a \\
&\downarrow \\
C&5b \\
&\downarrow \longleftarrow C6, \ C7, \ C8 \\
C5b&678 \\
&\downarrow \longleftarrow nC9 \\
nC5b&6789 \\
\text{Membranan}&\text{griffskomplex}
\end{align}</math>
|}

=== Der alternative Weg ===
Der alternative Weg führt zur Bildung der „''C3-Konvertase des alternativen Weges''“. Ausgelöst wird dieser Weg durch den spontanen Zerfall des instabilen [[C3 (Komplementfaktor)|Komplementfaktors C3]] in C3a und C3b. C3a diffundiert und besitzt eine chemotaktische und entzündungsauslösende Wirkung als Anaphylatoxin. C3b bindet kovalent an eine Zelloberfläche. Freies C3b wird durch Faktor H und Faktor I inaktiviert. Bindet C3b an körpereigene Zellen, wird es ebenfalls relativ rasch durch Regulatorproteine inaktiviert oder abgebaut. Auf [[pathogen]]en Oberflächen bleibt es dagegen aktiv und bindet Faktor B, der von Faktor D (Plasmaprotease) in Ba und Bb gespalten wird. Der entstehende Komplex C3bBb wird als „C3-Konvertase des alternativen Weges“ bezeichnet. Er ist sehr instabil und zerfällt, wenn er nicht von Properdin stabilisiert wird.

=== C3-Konvertase ausgelöste Reaktionen ===
Die im alternativen, klassischen und Lektin-Weg gebildeten C3-Konvertasen, C3bBb und C4b2a, spalten nun mit hoher Aktivität C3 in C3b und C3a. Die entstehenden C3b-Moleküle haben nun im Wesentlichen drei Möglichkeiten:
# Sie finden keine geeignete Oberfläche, an die sie binden können, und werden inaktiviert durch CD46.
# Die Moleküle lagern sich an die Zelloberfläche einer Zielzelle an und führen so zu einem weiteren „Start“ des alternativen Weges. Eine positive Rückkopplung entsteht. Außerdem wirken sie als [[Opsonin]]e und markieren die Zielzelle als lohnendes Ziel zur [[Phagozytose]].
# Einige der Moleküle binden an eine C3-Konvertase (C4b2a bzw. C3bBb). Die hierbei entstehenden trimolekularen Komplexe C4b2a3b und das – durch Anlagerung eines zusätzlichen C3b-Moleküls an die C3-Konvertase des alternativen Weges gebildete – C3b2Bb3b + Properdin spalten nun nicht mehr C3, sondern C5. Daher werden sie jetzt als „C5-Konvertasen des klassischen bzw. alternativen Weges“ bezeichnet.

[[Datei:Complement death.PNG|mini|links|Der Membran-Angriffskomplex.]]
Die beiden Produkte der C5-Spaltung fungieren einerseits als Anaphylatoxin und chemotaktischer Lockstoff (C5a) und andererseits leiten sie auch die Bildung des Membranangriffskomplexes (MAC) ein (C5b). Dabei rekrutiert der „Anker“ C5b nacheinander die Faktoren C6, C7 und C8. Der entstandene C5b678-Komplex startet dann die Polymerisierung von C9. Nach der Zusammenlagerung von bis zu 18 C9-Monomeren stellt der C5b678poly9-Komplex den fertigen Membranangriffskomplex dar, der die Zielzelle unter anderem durch Porenbildung in der [[Zellmembran]] attackiert und zu ihrer Lyse führt.<ref>{{Literatur|Autor=Bohana-Kashtan O., Ziporen L., Donin N., Kraus S., Fishelon Z.|Titel=Cell signals transduced by complement.|Sammelwerk=Molecular Immunology|Nummer=41|Jahr=2004|Seiten=583–597|DOI=10.1016/j.molimm.2004.04.007}}</ref>
Die löslichen Komplementfragmente C3a, C4a und C5a lösen eine lokale Entzündungsreaktion aus. Sie führen durch Bindung an Komplementrezeptoren der basophilen [[Granulozyten]] zu derer Freisetzung von [[Histamin]], [[Heparin]] und [[Leukotriene]]n. Die Aktivierung von Komplementrezeptoren an [[Endothelzellen]], glatten Muskelzellen, [[Monozyt]]en, [[Eosinophiler Granulozyt|Eosinophile]], und [[Mastzelle]]n führt zur [[Bronchokonstriktion]], [[Vasodilatation]], Erhöhung der [[Gefäßpermeabilität]] und Rekrutierung (durch C5a) von Granulocyten und Monocyten an Gefäßwände, was die Voraussetzung für deren Einwanderung in das Entzündungsgebiet darstellt.
C3a fördert dabei vorwiegend Gewebereparatur-Mechanismen. C5a stimuliert die Entzündungsreaktion. Damit bilden die Anaphylatoxine ein wichtiges Bindeglied zwischen [[Immunsystem|angeborener und adaptiver Immunabwehr]].

== Medizinische Bedeutung ==
Viele der Funktionen von Komplement sind durch das Auftreten von Krankheiten bei Defizienzen in Komplementfaktoren oder -regulatoren entdeckt worden:
* C1-Inhibitor: Ein angeborener oder erworbener C1-INH-Mangel kann zu einer übermäßigen Komplementreaktion führen, wie sie bei Auftreten von Angioödemen ([[Hereditäres Angioödem]] (HAE), Erworbenes Angioödem (AAE)) eine Rolle spielt. Durch starke Ausschüttung von Anaphylatoxinen (C3a, C5a) kommt es zur Schwellung der Atemwege, auch Haut und Darm sind betroffen.
* C2 und C4: Immunkomplex-Krankheiten treten bei Personen mit C2-Defiziten oder auch Defekten in den „frühen“ Komponenten C1q, C1r, C1s oder auch C4 auf. Ein kompletter kongenitaler C1q-Mangel ist der stärkste genetische Risikofaktor für die Entwicklung eines [[Lupus erythematodes|systemischen ''Lupus erythematodes'']] (SLE).<ref>{{Literatur|Autor=Sontheimer R. et al.|Titel=C1q: Its Functions within the Innate and Adaptive Immune Responses and its Role in Lupus Autoimmunitiy.|Sammelwerk=[[Journal of Investigative Dermatology]]|Nummer=125|Jahr=2005|Seiten=14–23|DOI=10.1111/j.0022-202X.2005.23673.x}}</ref>
* C3: Eine Defizienz der Komponente C3 führt zum häufigen Auftreten bakterieller Infektionen (z. B. mit Neisserien).
* Fehlt aufgrund einer [[Mutation]] Faktor H, kommt es zu einer unkontrollierten Aktivierung des alternativen Weges an der [[Basalmembran]] der [[Nierenkörperchen]] und an der [[Bruch-Membran]] des Auges. Die C3-Ablagerungen führen zu einer chronischen Nierenkrankheit ([[Membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II]]), die auch mit Sehstörungen einhergehen kann. Eine häufigere Ursache dieser Erkrankung ist ein [[Autoantikörper]], der gegen den C3bBb-Komplex gerichtet ist, diesen stabilisiert und so den alternativen Weg aktiviert.
* Bei Defekten der sogenannten [[GPI-Anker]] auf Blutzellen können diese sich nicht mehr vor der Zerstörung durch das Komplementsystem schützen und es kommt zur [[Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie|paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie]].

== Literatur ==
* Charles A. Janeway jr. u. a.: ''Immunologie.'' 5. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg / Berlin 2002, ISBN 3-8274-1078-9.
* Löffler, Petrides: ''Biochemie und Pathobiochemie''. 7. Auflage. Springer-Verlag, 2004
* Siegenthaler, Blum: ''Klinische Pathophysiologie''. 9. Auflage. Thieme-Verlag, Zürich 2006
* {{Literatur |Autor=Prabhu Nesargikar, B. Spiller, R. Chavez |Titel=The complement system: History, pathways, cascade and inhibitors |Sammelwerk=European Journal of Microbiology and Immunology |Band=2 |Nummer=2 |Datum=2012-06 |ISSN=2062-509X |DOI=10.1556/EuJMI.2.2012.2.2 |PMC=3956958 |PMID=24672678 |Seiten=103–111 |Online=http://www.akademiai.com/doi/abs/10.1556/EuJMI.2.2012.2.2 |Abruf=2020-03-28}}

== Weblinks ==
* [http://users.rcn.com/jkimball.ma.ultranet/BiologyPages/C/Complement.html Weiterführende Seite] (englisch)
* Grundlagen der Immunologie 17. Vorlesung: ''Das Komplementsystem.'' Als PDF-Datei unter 16. ''Das Komplementsystem.'' Immunológiai és Biotechnológiai Intézet, UNIVERSITY OF PÉCS [https://www.immbio.hu/de/unterricht/category/34-vorlesung]

== Einzelnachweise ==
<references />
{{Normdaten|TYP=s|GND=4120589-3}}
[[Kategorie:Komplementsystem| ]]

Komplementsystem - Versionsgeschichte

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