imported>Dr. Hartwig Raeder: /* Literatur */

2024-06-04T20:20:43Z

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[[Datei:Lymphknoten (Schwein).jpg|mini|Lymphknoten mit zwei Sekundärfollikeln: (1) Kapsel, (2) Randsinus, (3) '''Keimzentrum''' (Sekundärfollikel), (4) Parafollikulärer Raum, (5) Trabekel]]

{{Belege fehlen}}
Ein '''Keimzentrum''' ist eine besondere Struktur innerhalb von lymphatischen Organen, die nur nach [[Antigen]]kontakt entsteht. Sie ist Ausdruck einer aktiv stattfindenden Reifung von [[B-Lymphozyt|B-Zellen]] im Rahmen einer humoralen Immunantwort<ref>{{Literatur |Autor=Gabriel D. Victora, Michel C. Nussenzweig |Titel=Germinal centers |Sammelwerk=Annual Review of Immunology |Band=30 |Datum=2012 |ISSN=1545-3278 |Seiten=429–457 |DOI=10.1146/annurev-immunol-020711-075032 |PMID=22224772}}</ref>. Keimzentren entstehen in den [[Lymphfollikel|Follikeln]] von [[Lymphatisches System|sekundären lymphatischen Organen]] (z. B. [[Lymphknoten]] und [[Milz]]). Follikel sind Ansammlungen von B-Zellen in diesen Organen. Primäre Follikel besitzen kein Keimzentrum. Sie bestehen nur aus Antigen-unerfahrenen B-Zellen. Nach Kontakt mit einem passenden Antigen beginnen sich passende B-Zellen schnell zu teilen. Die Zone der sich rapide vermehrenden B-Zellen unterscheidet sich mikroskopisch vom umgebenden Follikel, weshalb sie [[Lichtmikroskop|licht-mikroskopisch]] gut zu erkennen ist. Sie wird als Keimzentrum definiert. Per Definition wird aus einem Primärfollikel mit dem Auftreten eines Keimzentrums ein [[Lymphfollikel#Sekundärfollikel|Sekundärfollikel]]. Die Funktion einen Keimzentrums besteht darin, für B-Zellen einen passende Umgebung zu bieten, um [[Affinität (Biochemie)|hoch-affine]] [[Antikörper]] auszubilden. Naive B-Zellen begründen das Keimzentrum und vermehren sich darin. Während dieser Vermehrung mutieren sie jene genetische Sequenzen, die für die Antigen-bindende Region ihres [[B-Zell-Rezeptor]]s und damit der späteren Antikörper kodiert<ref>{{Literatur |Autor=D. McKean, K. Huppi, M. Bell, L. Staudt, W. Gerhard |Titel=Generation of antibody diversity in the immune response of BALB/c mice to influenza virus hemagglutinin |Sammelwerk=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |Band=81 |Nummer=10 |Datum=1984-05 |ISSN=0027-8424 |Seiten=3180–3184 |DOI=10.1073/pnas.81.10.3180 |PMID=6203114}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=J. Jacob, G. Kelsoe, K. Rajewsky, U. Weiss |Titel=Intraclonal generation of antibody mutants in germinal centres |Sammelwerk=Nature |Band=354 |Nummer=6352 |Datum=1991-12-05 |ISSN=0028-0836 |Seiten=389–392 |DOI=10.1038/354389a0 |PMID=1956400}}</ref>. Anschließend werden die mutierten B-Zellen auf ihre Bindungsaffinität zum ursprünglichen Antigen getestet<ref>{{Literatur |Autor=F. M. Burnet |Titel=A modification of Jerne's theory of antibody production using the concept of clonal selection |Sammelwerk=CA: a cancer journal for clinicians |Band=26 |Nummer=2 |Datum=1976-03 |ISSN=0007-9235 |Seiten=119–121 |DOI=10.3322/canjclin.26.2.119 |PMID=816431}}</ref>. Nur die B-Zellen mit der höchsten Affinität überleben. Alle anderen B-Zellen gehen durch [[Apoptose]] zugrunde. Die überlebenden B-Zellen verlassen nun das Keimzentrum und siedeln sich andernorts im Körper ab. Dabei produzieren sie große Mengen ihrer Antikörper und werden als [[Plasmazelle]]n bezeichnet<ref>{{Literatur |Autor=C. Berek, A. Berger, M. Apel |Titel=Maturation of the immune response in germinal centers |Sammelwerk=Cell |Band=67 |Nummer=6 |Datum=1991-12-20 |ISSN=0092-8674 |Seiten=1121–1129 |DOI=10.1016/0092-8674(91)90289-b |PMID=1760840}}</ref>.

== Struktur eines Keimzentrums ==
=== Helle und dunkle Zone ===
[[Datei:Centrocyte, centroblast and follicular dendritic cell in a follicular lymphoma.jpg|mini|Vergrößerte Darstellung eines Keimzentrums, gefärbt mit [[Hämatoxylin-Eosin-Färbung|HE]] und aufgenommen mit einem Lichtmikroskop. Dargestellt sind drei typische Zellpopulationen: Zentrozyten (''centrocyte''), Zentroblasten (''centroblast'') und follikuläre dendritische Zellen (''follicular dendritic cell'').]]
Ein Keimzentrum besteht prinzipiell aus zwei nebeneinander liegenden Zonen: eine helle und eine dunkle Zone<ref>{{Literatur |Autor=P. Nieuwenhuis, D. Opstelten |Titel=Functional anatomy of germinal centers |Sammelwerk=The American Journal of Anatomy |Band=170 |Nummer=3 |Datum=1984-07 |ISSN=0002-9106 |Seiten=421–435 |DOI=10.1002/aja.1001700315 |PMID=6383007}}</ref>. In der dunklen Zone vermehren sich die aktivierten B-Zellen. Diese sich teilenden B-Zellen werden als Zentroblasten bezeichnet. Da sie dicht beieinander liegen und dunkle Zellkerne haben, erscheint ihre Zone dunkel. Nach der Teilung wandern die Zentroblasten in die helle Zone ein. Hier findet die Affinitätsprüfung statt. Aufgrund der niedrigeren Zelldichte erscheint diese Zone hell. Um das Keimzentrum herum befindet sich die Mantelzone. Dort sind die restlichen B-Zellen des Ursprungsfollikels lokalisiert, die nicht in das Keimzentrum eingegangen sind.

=== Zellen des Keimzentrums ===
# '''B-Zellen''': Innerhalb des Keimzentrums befinden sich insbesondere B-Zellen. Abhängig vom Stadium, in dem sie sich befinden, werden sie als Zentrozyten oder Zentroblasten bezeichnet. Eine Unterscheidung zwischen beiden Typen ist anhand des Aussehens des [[Zellkern]]s oder spezifischer [[Immunhistochemie|Oberflächenantigene]] möglich<ref>{{Literatur |Autor=I. C. MacLennan |Titel=Germinal centers |Sammelwerk=Annual Review of Immunology |Band=12 |Datum=1994 |ISSN=0732-0582 |Seiten=117–139 |DOI=10.1146/annurev.iy.12.040194.001001 |PMID=8011279}}</ref>.
# '''Dendritische Zellen''': Weitere essenzielle Zellen innerhalb des Keimzentrums sind [[Dendritische Zelle|follikuläre dendritische Zellen]] (fDZ). Sie besitzen weit verzweigte Ausläufer mit denen sie B-Zellen passende [[Antigen]]e für die Affinitätsprüfung [[Antigenpräsentation|präsentieren]]<ref>{{Literatur |Autor=Eric Gars, Alexandra Butzmann, Robert Ohgami, Jayalakshmi P. Balakrishna, Dennis P. O’Malley |Titel=The life and death of the germinal center |Sammelwerk=Annals of Diagnostic Pathology |Band=44 |Datum=2020-02 |ISSN=1532-8198 |Seiten=151421 |DOI=10.1016/j.anndiagpath.2019.151421 |PMID=31751845}}</ref>.
# '''T-Zellen''': Außerdem befinden sich T-Helferzellen innerhalb des Keimzentrums, die durch Ausschüttung von spezifischen Zytokinen die Reifung der B-Zellen unterstützen können. Sie werden als [[T-Helferzelle|follikuläre T-Helferzellen]] (Tfh-Zellen) bezeichnet<ref>{{Literatur |Autor=Shane Crotty |Titel=Follicular helper CD4 T cells (TFH) |Sammelwerk=Annual Review of Immunology |Band=29 |Datum=2011 |ISSN=1545-3278 |Seiten=621–663 |DOI=10.1146/annurev-immunol-031210-101400 |PMID=21314428}}</ref>.
# '''Makrophagen''': Von den im Keimzentrum entstehen B-Zellen überlebt nur ein Bruchteil die Affinitätsprüfung. Die restlichen B-Zellen gehen durch [[Apoptose]] zugrunde. Die überbleibenden Zelltrümmer werden durch sogenannte [[Makrophage|Sternenhimmel-Makrophagen]] beseitigt. Die so aufgenommenen Zelltrümmer sind innerhalb des [[Cytoplasma|Zytoplasmas]] der Makrophagen ähnlich der Sterne am Nachthimmel zu sehen<ref>{{Literatur |Autor=Domenick E. Kennedy, Marcus R. Clark |Titel=Compartments and Connections Within the Germinal Center |Sammelwerk=Frontiers in Immunology |Band=12 |Datum=2021 |ISSN=1664-3224 |Seiten=659151 |DOI=10.3389/fimmu.2021.659151 |PMC=8045557 |PMID=33868306}}</ref>.

== Immunologische Prozesse vor der Keimzentrumbildung ==
Binden [[B-Zelle]]n mit ihren [[B-Zell-Rezeptor]]en ein natives, lösliches [[Peptid]]-Antigen, werden die Rezeptoren samt gebundenen [[Antigen]]en in die Zelle aufgenommen. Die Antigene werden [[Proteolyse|proteolytisch]] gespalten und als Peptid-Fragmente mit einer Länge von 13 bis 17 [[Aminosäure]]n an [[Haupthistokompatibilitätskomplex#MHC-Klasse-II-Komplex|MHCII-Moleküle]] gebunden. Diese MHCII-Peptid-Komplexe werden auf der Zellmembran [[Antigenpräsentation|präsentiert]].

Diese B-Zellen erreichen dann die T-Zell-Bereiche sekundärer [[Lymphsystem|lymphatischer Organe]]. Dort befinden sich möglicherweise für dasselbe Antigen spezifische, bereits aktivierte [[T-Zelle]]n. Diese erkennen mit ihren T-Zell-Rezeptoren die von den B-Zellen präsentierten MHCII-Peptid-Komplexe. Sie halten die B-Zellen fest, aktivieren sie und bilden mit ihnen am Übergang zwischen T- und B-Zell-Zone einen primären Focus, in dem die B-Zellen proliferieren.

Ein Teil der Nachkommen dieser B-Zellen bildet zwei bis drei Tage nach Aktivierung extrafollikuläre Foci (z. B. in der roten Pulpa der Milz oder in den Marksträngen der [[Lymphknoten]]), in denen sie proliferieren und zu [[Plasmazelle]]n differenzieren. Sie sezernieren in den Foci IgM und IgG mit niedriger Antigenaffinität. Die meisten dieser Zellen sind kurzlebig.

Der andere Teil der B-Zellen wandert zusammen mit den T-Zellen, von denen sie aktiviert wurden, zu den B-Zell-Follikeln, wo sie noch an der Grenze zur T-Zell-Zone Keimzentren bilden.

== Entwicklung und Vorgänge im Keimzentrum ==
[[Datei:Keimzentrum.jpg|gerahmt|rechts]]
Bei der Entstehung eines Keimzentrums – '''Keimzentrumsreaktion''' – entsteht zuerst eine dunkle Zone, in der die aktivierten B-Zellen (''Zentroblasten'') einer massiven [[Klonen|klonalen]] Expansion (Vermehrung) unterliegen. Dabei kann ein Klassenwechsel der konstanten Region der schweren Kette stattfinden und somatische [[Mutation]]en in die Gene für die variablen Regionen der leichten und schweren Ketten der [[Immunglobulin]]e eingefügt werden. Dies kann zu einer Erhöhung oder Erniedrigung der Affinität der B-Zell-Rezeptoren zu ihrem Antigen führen.

Die B-Zellen wandern dann aus der dunklen Zone heraus in das Netzwerk der follikulären [[Dendritische Zelle|dendritischen Zellen]] und bilden die äußere, helle Zone des Keimzentrums. Der Eindruck einer „hellen Zone“ im histologischen Bild entsteht dadurch, dass aus den B-Zellen großkernige [[Basophilie|basophile]] B-Immunoblasten entstehen, die vom Rand in das Zentrum wandern.<ref>Johannes W. Rohen, Elke Lütjen-Drecoll: ''Funktionelle Histologie''. Schattauer Verlag, 4. Aufl. 2000, ISBN 978-3-7945-2044-2, S. 188.</ref>

Die B-Zellen (''Zentrozyten'') teilen sich nun nicht mehr. Die follikulären dendritischen Zellen präsentieren Immunkomplexe aus [[Komplementsystem|Komplement]], [[Antikörper]]n und Antigenen, die sie über [[Antikörper|Fc]]- und [[Komplementsystem|Komplement]]-Rezeptoren gebunden haben. Ist die Rezeptoraffinität der Zentrozyten zum Antigen zu gering, können sie mit ihren Rezeptoren nicht an das präsentierte Antigen binden. Ist ihre Affinität aber hoch genug, können sie diese Antigene binden. Der Zentrozyt erhält nun Überlebens- und Differenzierungssignale von dendritischen Zellen und T-Helferzellen.

Daraufhin entwickelt sich der Zentrozyt entweder zu einer [[Plasmazelle]]n oder zu einer [[Gedächtniszelle]]n. Die Entwicklung zu Plasmazellen findet über das Stadium der [[Plasmablast]]en statt. Plasmablasten sind noch teilungsfähig, können aber bereits Antikörper sezernieren. Plasmazellen sezernieren auch Antikörper, sind aber nicht mehr teilungsfähig. Die Entwicklung zu Gedächtnis-B-Zellen findet in der Marginalzone statt. Sie können auch in die dunkle Zone des Keimzentrums zurückkehren und erneut einer Keimzentrumsreaktion unterliegen. Ein Großteil der in Keimzentren entstandenen Plasmazellen wandert in das [[Knochenmark]], wo sie zum Antigen hochaffine Antikörper der Klassen [[IgG]], [[IgE]] und [[IgA]] sezernieren. Außerdem sind sie langlebig (teilweise länger als ein Jahr).

Während des ganzen Prozesses der Keimzentrumsbildung werden die durch die B-Zell-Follikel zirkulierenden B-Zellen immer mehr nach außen gedrückt und bilden eine das Keimzentrum umschließende Mantelzone.

== Siehe auch ==
* [[Lymphzentrum]]

== Literatur ==
* [[Charles Janeway]], Paul Travers, Mark Walport, Mark Shlomchik: ''Immunologie.'' 5. Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 2002, ISBN 3-8274-1079-7; [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK10757/?depth=2 Onlineversion in Englisch], 5th edition, 2001.

== Weblinks ==
{{Commonscat|Germinal center|Keimzentrum}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Immunologie]]
[[Kategorie:Lymphatisches System]]

Keimzentrum - Versionsgeschichte

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