imported>Richard Huber: /* Eigenschaften */

2026-02-24T21:27:59Z

Eigenschaften

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[[Datei:Jakstat pathway.svg|mini|JAK-STAT-Signalweg]]
'''Januskinasen''' (Abkürzung '''JAK''') sind [[zytoplasma]]tische [[Tyrosinkinase]]n (spezielle [[Enzyme]]), welche unter anderem mit [[Zytokin]]-[[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoren]] assoziiert sind.<ref>Joachim Rassow et al.: ''Duale Reihe – Biochemie.'' 1. Auflage. [[Thieme-Verlag|Thieme]], 2006, Stuttgart, ISBN 3-13-125351-7, S. 562.</ref>
[[Datei:Meyers b9 s0153 b1.png|mini|Römische Gottheit [[Janus (Mythologie)|Janus]]]]
Die Januskinasen sind nach dem altrömischen Gott des Anfangs und Endes ''[[Janus (Mythologie)|Janus]]'' benannt, der häufig mit einem Doppelgesicht dargestellt wird, was eine bildhafte Beschreibung der Wirkungsweise dieses [[Enzym]]s bietet.
== Eigenschaften ==
[[Datei:Jak domain structure de.svg|mini|Schematischer Aufbau der Januskinasen(JH = Janus-Homologiedomänen)]]
Die JAK-Familie besteht bei Säugetieren aus den vier Proteinen JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2.<ref>[https://www.genenames.org/data/genegroup/#!/group/1459 ''Jak family tyrosine kinases (JAK)''] in der HGNC-Datenbank (Human Gene Nomenclature Committee), abgerufen am 5. März 2022.</ref><ref name="Kisseleva2002">T. Kisseleva, S. Bhattacharya, J. Braunstein, C. Schindler: ''Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges.'' In: ''Gene.'' Bd. 285, Nr. 1–2, 2002, S. 1–24. [[doi:10.1016/s0378-1119(02)00398-0]]</ref> Sie bestehen je aus über 1000 Aminosäuren und haben eine [[molare Masse]] von 120 bis 130 kDa. JAK1, JAK2 und TYK2 werden ubiquitär exprimiert (''in nahezu allen Zelltypen gebildet''), während die [[Genexpression|Expression]] von JAK3 auf Zellen der [[myeloisch]]en und [[lymphoid]]en Abstammungslinien beschränkt ist.<ref name="Kisseleva2002" /> Der Vergleich der JAK-Sequenzen zeigt sieben Regionen mit hoher Homologie (Janus-Homologiedomänen JH1 bis JH7).<ref name="Kisseleva2002" /> JH1 ist die Domäne, die für die enzymatische Aktivität der JAK verantwortlich ist. JH2 stellt eine Pseudokinasedomäne dar, die für die katalytische Aktivität von JH1 erforderlich zu sein scheint. Die [[N-Terminus|N-aminoterminale]] JAK-Region JH3 bis JH7 erstreckt sich über 550 Aminosäuren und ist an der Rezeptorassoziation beteiligt. Funktionell ist der N-terminale Bereich relativ divergent und scheint eine wichtige Rolle bei der Spezifität der Rezeptorbindung zu spielen.<ref name="Kisseleva2002" />

== Funktion ==
Im Gegensatz zu [[Rezeptor-Tyrosinkinase]]n besitzen die Zytokin-Rezeptoren 1 und 2 keine eigene [[Katalysatoraktivität|Enzymaktivität]] und benötigen daher Januskinasen (welche ursprünglich als „Just Another Kinase“ bezeichnet wurde), um intrazelluläre [[Signaltransduktion|Signalkaskaden]] zu aktivieren (JAK1 und JAK2). Beim Andocken eines [[Signalmolekül]]s an den Rezeptor werden die JAKs aktiviert und [[Phosphorylierung|phosphorylieren]] sich daraufhin gegenseitig.

Im nun vorliegenden aktivierten Zustand können sie den sogenannten [[JAK-STAT-Signalweg]] aktivieren. JAKs phosphorylieren hierbei sogenannte [[STAT-Proteine]] (''signal transducer and activator of transcription''). Diese bewegen sich nun zum [[Zellkern]], wo sie als [[Transkriptionsfaktor]]en die [[Transkription (Biologie)|Transkription]] spezifischer Zielgene stimulieren können.

Über die JAK- und STAT-Proteine vermitteln viele Zytokine, [[Interferon]]e und [[Interleukin]]e, aber auch [[Erythropoetin]], das [[Wachstumshormon]] (GH) sowie [[Prolaktin]] und [[Leptin]] ihre Signale.

Janus-Kinasen sind benannt nach dem doppelköpfigen römischen Gott [[Janus (Mythologie)|Janus]], dem Wächter der Tore, da sie zwei ähnliche [[Proteindomäne]]n besitzen, von denen aber nur eine funktional ist.

== Hemmung der Januskinasen{{Anker|Januskinasen-Inhibitoren|Hemmer}} ==
Januskinasen lassen sich durch Januskinasen-[[Inhibitor]]en (''JAK-Hemmer'', ''JAKinibe'') [[Enzymhemmung|hemmen]]. Diese Substanzen, die somit zu den Kinasehemmern gehören, können sich in der Spezifität für das Zielprotein unterscheiden, so dass man je nach Selektivität unterscheidet in ''JAK1-Hemmer'', ''JAK2-Hemmer'' usw. Anders als die hochmolekularen [[Biopharmazeutikum|Biologika]] können sie oral verabreicht (eingenommen) werden. Zu der Stoffgruppe gehören u. a. die folgenden Substanzen, die insbesondere im Bereich von immunologischen, chronisch-entzündlichen und hämatologischen Erkrankungen zur Anwendung kommen:

* [[Ruxolitinib]] wird u. a. zur Behandlung der [[Polycythaemia vera]], diverser Formen der [[Myelofibrose]] und [[Off-Label-Use|off-label]] der [[Essentielle Thrombozythämie|Essentiellen Thrombozythämie]] eingesetzt.<ref>C. Keohane, D. H. Radia, C. N. Harrison: ''Treatment and management of myelofibrosis in the era of JAK inhibitors.'' In: ''Biologics.'' Band 7, 2013, S. 189–198. [[doi:10.2147/BTT.S34942]] PMID 23990704.</ref><ref>M. Kogler: ''Ruxolitinib bei der Behandlung der Chronischen idiopathischen Myelofibrose.'' In: ''Klinik und Forschung.'' Band 19, Nr. 1, 2013, S. 67.</ref>
* [[Tofacitinib]] (Handelsname: ''Xeljanz''; Hersteller: [[Pfizer]]) ist EU-weit zugelassen zur Behandlung der moderaten bis schweren [[Rheumatoide Arthritis|rheumatoiden Arthritis]] (Mai 2017),<ref>[http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/004214/WC500224914.pdf Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit], EPAR der EMA, abgerufen am 14. Juni 2018.</ref> der [[Psoriasisarthritis]] (Juni 2018),<ref>{{Webarchiv |url=http://press.pfizer.com/press-release/xeljanz-tofacitinib-citrate-receives-marketing-authorisation-european-union-active-pso |text=XELJANZ® (tofacitinib citrate) Receives Marketing Authorisation in the European Union for Active Psoriatic Arthritis |wayback=20180704125055 |archiv-bot=}}, PM Pfizer vom 28. Juni 2018, abgerufen am 4. Juli 2018.</ref> der schweren [[Colitis ulcerosa]] (Juli 2018),<ref>{{Webarchiv |url=http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/004214/WC500249887.pdf |text=Summary of opinion (post authorisation) |wayback=20180614094536 |archiv-bot=}}, PM EMA vom 31. Mai 2018 (englisch), abgerufen am 14. Juni 2018.</ref> der juvenilen idiopathischen Arthritis (August 2021) und der ankylosierenden Spondylitis (November 2021).<ref>[https://www.ema.europa.eu/en/documents/procedural-steps-after/xeljanz-epar-procedural-steps-taken-scientific-information-after-authorisation_en.pdf Xeljanz Procedural steps taken and scientific information after the authorisation]</ref> Auch in der Behandlung von COVID-19 wurde Tofacitinib in einer brasilianischen Studie untersucht, in welcher es in Kombination mit einem [[Corticosteroide|Glukokortikosteroid]] die Letalität bei hospitalisierten Patienten senkte.<ref>P. O. Guimarães et al.: ''STOP COVID = Study of tofacitinib in hospitalized patients with Covid-19 pneumonia.'' In: ''N. Engl. J. Med.'' Band 385, 2021, S. 406, [[doi:10.1056/NEJMoa2101643]] (zitiert nach: Der Arzneimittelbrief 55, 8 (August 2021))</ref>
* [[Upadacitinib]] (''Rinvoq'', Hersteller: [[AbbVie]]) ist in den USA seit August 2019 und in der EU seit Dezember 2019<ref>[https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/rinvoq ''Rinvoq EPAR''], abgerufen am 5. März 2022.</ref> zugelassen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Zulassungserweiterungen betreffen die Behandlung der [[Psoriasisarthritis]] (Januar 2021), der [[Ankylosierende Spondylitis|ankylosierenden Spondylitis]] (Januar 2021), die [[Atopisches Ekzem|atopische Dermatitis]] (August 2021)<ref>[https://news.abbvie.com/news/press-releases/european-commission-approves-rinvoq-upadacitinib-as-first-jak-inhibitor-in-european-union-for-treatment-both-adults-and-adolescents-with-moderate-to-severe-atopic-dermatitis.htm European Commission Approves RINVOQ® (upadacitinib) as First JAK Inhibitor in the European Union for the Treatment of Both Adults and Adolescents with Moderate to Severe Atopic Dermatitis], PM abbvie vom 24. August 2021, abgerufen am 28. August 2021.</ref> sowie mittelschwerer bis schwerer aktiver [[Colitis ulcerosa]] (2022)<ref>{{Internetquelle |url=https://www.gesundheitsinformation.de/upadacitinib-rinvoq-bei-colitis-ulcerosa.html |titel=Upadacitinib (Rinvoq) bei Colitis ulcerosa |werk=[[gesundheitsinformation.de]] |datum=2022-12-01 |sprache=de |abruf=2024-06-03}}</ref>.
* [[Filgotinib]] (Hersteller: [[Gilead Sciences]]) wurde im September 2020 in der Indikation Rheumatoide Arthritis in der EU zugelassen.<ref>[https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/jyseleca Jyseleca], abgerufen am 7. Oktober 2020.</ref> Auch die Indikationen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa werden für Filgotinib untersucht.
* [[Oclacitinib]] ist beim Hund zur Behandlung der [[Atopische Dermatitis des Hundes|atopischen Dermatitis]]<ref name="Noli">{{Literatur |Autor=Chiara Noli |Titel=Atopische Dermatitis beim Hund – aktuelle Therapieansätze |Sammelwerk=Der Praktische Tierarzt |Band=96 |Nummer=10 |Datum=2015 |Seiten=996–1007}}</ref> sowie des mit allergischer Dermatitis einhergehenden Juckreizes zugelassen.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.ema.europa.eu/en/medicines/veterinary/EPAR/apoquel |titel=Apoquel (EPAR) |abruf=2022-03-05}}</ref>
* [[Itacitinib]] ist ein Inhibitor, der selektiver und stärker JAK1 als JAK2 hemmt.<ref name="chao">Nelson Chao: ''Finally, a Successful Randomized Trial for GVHD.'' In: ''[[New England Journal of Medicine]].'' Band 382, Ausgabe 19, 7. Mai 2020, S. 1853–1854, [[doi:10.1056/NEJMe2003331]]</ref> Für die Behandlung von [[Graft-versus-Host-Reaktion]]en hat die Substanz einen Status als [[Orphan-Arzneimittel]].<ref>''[https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/o1964.htm Eintrag EU/3/17/1964 im EU-Register für Orphan-Arzneimittel]'', Europäische Kommission. Abgerufen am 5. März 2022.</ref>
* [[Pacritinib]] ist seit 2022 in den USA zur Behandlung der [[Myelofibrose]] zugelassen.
* [[Baricitinib]] ist in der Europäischen Union seit 2017, in den USA seit 2018, zugelassen zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, ferner seit 2020 in der EU zur Behandlung der atopischen Dermatitis (Neurodermitis), seit 2022 zur Behandlung der schwerwiegenden [[Haarausfall|Alopecia areata]]. Die WHO empfiehlt Baricitinib seit Januar 2022 zur Kombinationsbehandlung von COVID-19-Erkrankten mit schwerem Verlauf.
* [[Abrocitinib]] ist in der Europäischen Union seit 2021 zur Behandlung der mittelschweren bis schweren [[Atopisches Ekzem|atopischen Dermatitis]] (Neurodermitis) zugelassen.<ref>''{{Webarchiv|url=https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/cibinqo |wayback=20211015202826 |text=Cibinqo }}.'' EMA, 14. Oktober 2021.</ref>
* [[Fedratinib]] ist in der Europäischen Union seit 2021 zur Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie oder Symptomen bei erwachsenen Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia Vera-Myelofibrose oder Post-Essentieller Thrombozythämie-Myelofibrose zugelassen, wenn diese Patienten vorher nicht schon mit einem anderen JAK-Inhibitor therapiert wurden. Es hemmt selektiv JAK2 und die FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3 (FLT3).<ref>{{Internetquelle |url=https://www.pharmazeutische-zeitung.de/arzneistoffe/daten/2021/fedratinibinrebicr862021/ |titel=Fedratinib{{!}}Inrebic®{{!}}86{{!}}2021 |werk=Pharmazeutische Zeitung |abruf=2024-01-06}}</ref>

Anders als bei den [[Biopharmazeutikum|biotechnologisch]] hergestellten [[TNF-Blocker|TNF-alpha-Antagonisten]] besteht bei der Behandlung mit Januskinase-Hemmern ein erhöhtes Risiko für eine Reaktivierung einer Infektion mit dem [[Varizella-Zoster-Virus]] (Gürtelrose, [[Herpes zoster]]). In einer [[Metaanalyse]] kam es zu 3,2 Infektionen pro 100 Patientenjahren. Das [[Relatives Risiko|relative Risiko]] betrug für Tofacitinib 2,0, für [[Baricitinib]] 3,2 und für Upadacitinib 3,0, ohne dass der genaue Mechanismus bekannt ist. Daher wird eine Schutzimpfung vor Therapieeinleitung empfohlen.<ref name="prechter">Florian Prechter, Matthias Pletz, Ulf Müller-Ladner, Andreas Stallmach: ''[https://www.aerzteblatt.de/archiv/209421/Januskinase-Inhibitoren-Therapie-mit-Wermutstropfen-Reaktivierung-von-Herpes-zoster Therapie mit Wermutstropfen: Reaktivierung von Herpes zoster].'' In: ''[[Deutsches Ärzteblatt]].'' Jahrgang 116, Heft 35-36, 2. September 2019, S. A1541–A1542</ref> Ebenso ist eine Reaktivierung des [[Cytomegalievirus]] zu beobachten, in einer Phase-III-Studie mit Ruxolitinib in 26 % gegen 21 % in der Kontrollgruppe.<ref>Robert Zeiser, Nikolas von Bubnoff, Jason Butler, Mohamad Mohty, Dietger Niederwieser, Reuven Or, Jeff Szer, Eva M. Wagner, Tsila Zuckerman, Bruyère Mahuzier, Judith Xu, Celine Wilke, Kunal K. Gandhi, Gérard Socié et al. für die "REACH2 Trial Group": ''Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease.'' In: ''[[New England Journal of Medicine]].'' Band 382, Ausgabe 19, 7. Mai 2020, S. 1800–1810, [[doi:10.1056/NEJMoa1917635]]</ref>

Im November 2022 veröffentlichte die [[Europäische Arzneimittel-Agentur]] (EMA) Empfehlungen zur Vermeidung schwerer Nebenwirkungen von JAK-Inhibitoren, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Blutgerinnsel, Krebs und schwere Infekte. Demnach sollen JAK-Inhibitoren bei älteren Patienten (ab 65 Jahren), Rauchern oder ehemaligen starken Rauchern sowie Patienten mit erhöhtem Krebs- oder Herz-Kreislauf-Risiko nur noch dann eingesetzt werden, wenn keine anderen Medikamente geeignet oder verfügbar sind. Bei Patienten mit Risiko für Blutgerinnsel sollen sie nur mit Vorsicht eingesetzt werden.<ref name="EMA-PRAC-2022">{{Internetquelle |url=https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-confirms-measures-minimise-risk-serious-side-effects-janus-kinase-inhibitors-chronic |titel=EMA confirms measures to minimise risk of serious side effects with Janus kinase inhibitors for chronic inflammatory disorders |hrsg=[[Europäische Arzneimittel-Agentur|Europäischen Arzneimittelagentur (EMA)]] |datum=2022-11-11 |abruf=2023-01-17}}</ref> Grundlage dieser Empfehlungen sind vor allem die Ergebnisse einer randomisierten Studie, die ein erhöhtes Krebs- und Herz-Kreislauf-Risiko unter dem JAK-Inhibitor Tofacitinib zeigte.<ref name="Ytterberg2022">{{Literatur |Autor=S. R. Ytterberg, D. L. Bhatt, T. R. Mikuls et al. |Titel=Cardiovascular and Cancer Risk with Tofacitinib in Rheumatoid Arthritis |Sammelwerk=[[N Engl J Med]] |Band=386 |Nummer=4 |Datum=2022-01-27 |Seiten=316–326 |DOI=10.1056/NEJMoa2109927 |PMID=35081280}}</ref>

== Weblinks ==
* [https://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=46539 Neue Wirkstoffe für viele Indikationen] (Artikel über JAK-Inhibitoren von W. Kathmann in der Pharmazeutischen Zeitung im Mai 2013)
* [https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2020/daz-32-2020/facettenreiche-januskinase-inhibitoren Facettenreiche Januskinase-Inhibitoren] (Artikel über JAK-Inhibitoren von S. Oswald in der Deutschen Apothekerzeitung im August 2020)
* Anja Möricke: [https://edoc.hu-berlin.de/dissertationen/moericke-anja-2002-01-25/HTML/chapter1.html Identifizierung und Charakterisierung einer alternativ gespleißten mRNA der Interleukin-4 Rezeptor alpha-Kette und Untersuchung der biologischen Funktion der verkürzten Rezeptorvariante] (Dissertation, Universität Berlin)

== Quellen ==
<references />

[[Kategorie:Proteinkinase|Januskinase]]
[[Kategorie:Signaltransduktion]]
[[Kategorie:Proteingruppe]]

Januskinasen - Versionsgeschichte

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