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2024-12-20T11:42:43Z

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[[Datei:Isocitrate dehydrogenase 1ai3.png|mini|Bändermodell des IDH(NADP+)-Monomers von ''E. coli'' mit Isocitrat:Magnesium und NADP als Kalotten, nach {{PDB|1AI3}}.]]
'''Isocitrat-Dehydrogenase (IDH)''' ist der Name für [[Enzym]]e und [[Proteinkomplex|Enzymkomplexe]], die die [[Oxidation|oxidative]] Abspaltung von [[Kohlenstoffdioxid]] von [[Isocitrat]] [[Katalyse|katalysieren]], wobei [[α-Ketoglutarat]] entsteht. Diese Reaktion ist Teil des [[Citratzyklus]] und daher zentral im Stoffwechsel aller Lebewesen. Die Umkehrreaktion, die nur in manchen Mikroorganismen vorkommt, benutzt das Enzym [[Isocitrat-Lyase]]. IDH-[[Genmutation|Mutationen]] sind mit manchen [[Krebs (Medizin)|Krebserkrankungen]] assoziiert.

== Struktur ==
Strukturell bestehen IDH aus abwechselnden α-Layern und β-Sheets in einer Sandwich-Anordnung. Es gibt zwei verschiedene Enzymgruppen, je nachdem ob NAD+ ({{EC|1.1.1.41}}) oder NADP+ ({{EC|1.1.1.42}}) [[Coenzym|Kofaktor]] ist. Beide haben [[Magnesium|Mg2+]] oder [[Mangan|Mn2+]] als Metallion. Homologe der ersten Gruppe bestehen aus drei Untereinheiten (Heterotetramer ααβγ) und sind im [[Mitochondrium]] lokalisiert, während die zweite Gruppe Homodimere sind, mit je einer Isoform im Mitochondrium und im [[Cytosol]].<ref>{{InterPro|IPR004434|Isocitrate dehydrogenase NAD-dependent}}</ref> IDH kommen in allen Lebewesen vor. Beim Menschen sind die drei IDH-Isoformen in fünf [[Gen]]en codiert, deren Defekte zu erblichen Stoffwechselstörungen führen können:

{| class="wikitable" style="text-align:center"
|-
! Gen !! Protein !! Aminosäuren !! UniProt !! OMIM !! Kommentar
|-
| {{HGNC||IDH1}} || IDH(NADP), zytoplasmisch || 414 || {{UniProt|O75874|kurz}} || {{OMIM|147700|kurz}} || [[Gliom]]e
|-
| {{HGNC||IDH2}} || IDH(NADP), mitochondriell || 413 || {{UniProt|P48735|kurz}} || {{OMIM|147650|kurz}} || [[Gliom]]e, [[2-Hydroxyglutarazidurie]]<ref>{{Orphanet |ID=19 |Name=2-Hydroxy-Glutarazidurie |Abruf= }}</ref>
|-
| {{HGNC||IDH3A}} || IDH(NAD), mitochondriell, Untereinheit alpha || 339 || {{UniProt|P50213|kurz}} || {{OMIM|601149|kurz}} ||
|-
| {{HGNC||IDH3B}} || IDH(NAD), mitochondriell, Untereinheit beta || 351 || {{UniProt|O43837|kurz}} || {{OMIM|604526|kurz}} || [[Retinitis pigmentosa]]<ref>D. T. Hartong, M. Dange u. a.: ''Insights from retinitis pigmentosa into the roles of isocitrate dehydrogenases in the Krebs cycle.'' In: ''Nature genetics.'' Band 40, Nummer 10, Oktober 2008, S. 1230–1234, [[doi:10.1038/ng.223]]. PMID 18806796. {{PMC|2596605}}.</ref>
|-
| {{HGNC||IDH3G}} || IDH(NAD), mitochondriell, Untereinheit gamma || 354 || {{UniProt|P51553|kurz}} || {{OMIM|147700|kurz}} ||
|}

== Reaktionsmechanismus ==
[[Datei:Isocitratdehydrogenase2.png|links|mini|Ausschnitt aus Untereinheit 1: katalytisches Zentrum mit Mg2+-Ion; der Aminosäurerest ASP-283 stammt aus der Untereinheit 2]]
Die im ersten Schritt erfolgende Oxidation des Isocitrats '''1''' liefert neben NADH die 2-Oxocarbonsäure Oxalsuccinat '''2''', welche als [[Komplexchemie|zweizähniger]] [[Ligand]] über die [[Ketone|Ketogruppe]] und die dazu ''alpha-''[[Ständigkeit|ständige]] [[Carboxygruppe]] das [[Metallion]] (Mn2+ oder Mg2+) komplexiert. Dadurch bedingt wird die Carbonylfunktion polarisiert, was die Neigung der ''beta''ständigen Carboxygruppe zur Decarboxylierung immens erhöht, so dass sich im nun folgenden Decarboxylierungsschritt die über die Komplexbildung stabilisierte [[Enol]]form des 2-Oxoglutarats '''3''' bildet. Nach Protonierung wird das [[2-Oxoglutarat]](α-Ketoglutarat) '''4''' freigesetzt. Die mitochondriale [[Nicotinamidadenindinukleotid|NAD]]+-abhängige Isocitrat-Dehydrogenase kann im Gegensatz zur [[Nicotinamidadenindinukleotidphosphat|NADP]]+-abhängigen kein Oxalsuccinat als Substrat binden, um 2-Oxoglutarat zu bilden.

Die katalysierte Reaktion:

: [[Datei:Isocitrat.svg|140px|Isocitrat]] + '''NAD(P)+''' <math>\longrightarrow</math>
:<math>\longrightarrow</math>[[Datei:Alpha-Ketoglutarat.svg|140px|alpha-Ketoglutarat]] + CO2 + '''NAD(P)H'''

Von Isocitrat wird CO2 abgespalten und Ketoglutarat bildet sich.

Wie jede Dehydrogenase ist auch die Isocitrat-Dehydrogenase durch [[Adenosintriphosphat|ATP]] bzw. [[Adenosindiphosphat|ADP]] regulierbar. Das ATP bewirkt eine indirekte Hemmung, das ADP eine indirekte Aktivierung der Dehydrogenase, da sie auf die Kinase-Untereinheit einwirken. ATP stimuliert die Kinase-Untereinheit, diese phosphoryliert die Untereinheit I der Isocitrat-Dehydrogenase, was deren Inaktivierung nach sich zieht. Entsprechend wirkt ADP als Antagonist und führt zu einer indirekten Aktivierung der Isocitrat-Dehydrogenase. Diesen Regulierungsprozess durch [[Phosphorylierung]] und [[Dephosphorylierung]] bezeichnet man als Interkonversion.

== Mutationen ==
IDH-[[Genmutation|Mutationen]] spielen bei manchen Tumorerkrankungen eine Rolle, sie sind in 80 % der [[Gliom]]e und [[Chondrosarkom]]e und in 20 % der [[Akute myeloische Leukämie|akuten myeloischen Leukämien]] und [[Gallengangskarzinom]]e zu finden. Am häufigsten sind ein Austausch der [[Aminosäure]] [[Arginin]] (R) an Position 132 von IDH1 (IDH1-R132), IDH2-R140 und IDH-R172. Fast immer ist nur eine der beiden Genkopien betroffen ([[Heterozygotie]]), insbesondere bei Rezidiven kann jedoch auch eine [[Homozygotie|homozygote]] Mutation vorliegen.<ref name=":0">{{Literatur |Autor=Christopher J. Pirozzi, Hai Yan |Titel=The implications of IDH mutations for cancer development and therapy |Sammelwerk=Nature Reviews Clinical Oncology |Band=18 |Nummer=10 |Datum=2021-10 |ISSN=1759-4774 |Seiten=645–661 |DOI=10.1038/s41571-021-00521-0}}</ref>

Durch die Mutation wird das Enzym so verändert, dass es unter [[NADPH]]-Verbrauch α-Ketoglutarat zum chemisch ähnlichen [[2-Hydroxyglutarat]] umwandelt.<ref name=":0" /> Dieser [[Onkometabolit]] führt durch [[kompetitive Hemmung]] von α-Ketoglutarat-abhängigen [[Dioxygenase]]n zu einer [[Methylierung|Hypermethylierung]] von [[Histon]]en (vor allem [[Histon H3|H3]]) und [[DNA]] (vor allem an [[CpG-Insel]]n).<ref name=":1">{{Literatur |Autor=Petr Ježek |Titel=2-Hydroxyglutarate in Cancer Cells |Sammelwerk=Antioxidants & Redox Signaling |Band=33 |Nummer=13 |Datum=2020-11-01 |ISSN=1523-0864 |Seiten=903–926 |DOI=10.1089/ars.2019.7902 |PMC=7533892 |PMID=31847543}}</ref> Diese Veränderungen begünstigen die Entstehung von Tumoren, wobei die genauen Mechanismen noch unzureichend verstanden sind.<ref name=":0" /><ref>{{Literatur |Autor=Fu-Ju Chou, Yang Liu, Fengchao Lang, Chunzhang Yang |Titel=D-2-Hydroxyglutarate in Glioma Biology |Sammelwerk=Cells |Band=10 |Nummer=9 |Datum=2021-09-07 |ISSN=2073-4409 |Seiten=2345 |DOI=10.3390/cells10092345 |PMC=8464856 |PMID=34571995}}</ref> Durch den Verbrauch von NADPH steht dieses nicht mehr als Reduktionspartner für diverse [[Stoffwechselweg]]e zur Verfügung, die Zelle erfährt [[Oxidativer Stress|Oxidativen Stress]].<ref name=":1" /> Tumorzellen mit IDH-Mutationen weisen folglich Defizite in der [[DNA-Reparatur]] und dem [[Intrazellulärer Transport|intrazellulären Transport]] auf, neigen zu [[Entzündung]]sprozessen und [[Apoptose|sterben]] vermehrt ab. Tumoren mit IDH-Mutation weisen deswegen häufig eine bessere Prognose als Vergleichbare mit IDH-[[Wildtyp]] auf.<ref name=":0" />

Der Wirkstoff [[Ivosidenib]] hat in der EU für die Behandlung der akuten myeloischen Leukämie und des Gallengangskarzinoms mit IHD1-Mutation einen [[Orphan-Arzneimittel]]-Status.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/tibsovo-0 |titel=Tibsovo {{!}} European Medicines Agency |werk=[[Europäische Arzneimittel-Agentur]] |abruf=2024-02-14}}</ref> Weitere Wirkstoffe sind in anderen Regionen bereits zugelassen, beispielsweise [[Enasidenib]] bei IDH2-Mutationen, oder Gegenstand klinischer Studien.<ref name=":0" />

== Literatur ==
* P. T. Tan, A. H. Wei: ''The epigenomics revolution in myelodysplasia: a clinico-pathological perspective.'' In: ''[[Pathology (Zeitschrift)|Pathology]]'', Band 43, Nummer 6, Oktober 2011, S. 536–546, [[doi:10.1097/PAT.0b013e32834a4061]]. PMID 21881538. (Review).
* L. Dang, S. Jin, S. M. Su: ''IDH mutations in glioma and acute myeloid leukemia.'' In: ''[[Trends in Molecular Medicine]]'', Band 16, Nummer 9, September 2010, S. 387–397, [[doi:10.1016/j.molmed.2010.07.002]]. PMID 20692206. (Review).
* M. Rossetto, P. Ciccarino u. a.: ''Metabolism of glioma and IDH1/IDH2 mutations.'' In: ''Revue neurologique'', Band 167, Nummer 10, Oktober 2011, S. 699–703, [[doi:10.1016/j.neurol.2011.08.002]]. PMID 21885076. (Review).
* A. Nekrutenko, D. M. Hillis u. a.: ''Cytosolic isocitrate dehydrogenase in humans, mice, and voles and phylogenetic analysis of the enzyme family.'' In: ''Molecular biology and evolution'', Band 15, Nummer 12, Dezember 1998, S. 1674–1684, PMID 9866202.

== Weblinks ==
{{Wikibooks|Biochemie und Pathobiochemie: Citratzyklus}}
* [https://proteopedia.org/wiki/index.php/Isocitrate_dehydrogenase ''Isocitrate dehydrogenase''.] [[Proteopedia]]

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Oxidoreduktase]]

Isocitrat-Dehydrogenase - Versionsgeschichte

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