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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Irinotecan.svg|200px|alt=|Strukturformel von Irinotecan]]
| Freiname = Irinotecan
| Andere Namen = (''S'')-4,11-Diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-4-hydroxy-3,14-dioxo-1''H''-pyrano[3′,4′:6,7]-indolizino[1,2-''b'']chinolin-9-yl-[1,4′-bipiperidin]-1′-carboxylat
| Summenformel =
* C33H38N4O6(Irinotecan)
* C33H38N4O6·HCl (Irinotecan·Mono[[hydrochlorid]])
* C33H38N4O6·HCl·3H2O (Irinotecan·Monohydrochlorid·Tri[[Kristallwasser|hydrat]])
| CAS =
* {{CASRN|97682-44-5}} (Irinotecan)
* {{CASRN|100286-90-6|Q27106952}} (Irinotecan·Mono[[hydrochlorid]])
* {{CASRN|136572-09-3|Q27162852}} (Irinotecan·Monohydrochlorid·Tri[[Kristallwasser|hydrat]])
* {{CASRN|130144-33-1|KeinCASLink=1|Q0}} [(''RS'')-Irinotecan]
| EG-Nummer = 691-567-9
| ECHA-ID = 100.219.260
| PubChem = 60838
| ChemSpider = 54825
| ATC-Code = {{ATC|L01|CE02}}
| DrugBank = DB00762
| Wirkstoffgruppe = [[Zytostatika|Zytostatikum]]
| Wirkmechanismus = [[Topoisomerase I]]-Hemmer
| Molare Masse = * 586,68 [[Gramm|g]]/[[mol]] (Irinotecan)
* 623,14 [[Gramm|g]]/[[mol]] (Irinotecan·Monohydrochlorid)
* 677,19 [[Gramm|g]]/[[mol]] (Irinotecan·Monohydrochlorid·Tri[[Kristallwasser|hydrat]])
| Dichte =
| Schmelzpunkt =
* 222–223 [[Grad Celsius|°C]] (Irinotecan)<ref name="roempp">{{RömppOnline |ID=RD-09-01381 |Name=Irinotecan |Abruf=2014-06-01}}</ref>
* 256,5 [[Grad Celsius|°C]] (Irinotecan·Monohydrochlorid·Tri[[Kristallwasser|hydrat]])<ref name="MERCK Index">''The [[Merck Index]]: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals''. 14. Auflage. Merck & Co., Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 885–886.</ref>
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| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|I1406|Name=Irinotecan hydrochloride|Abruf=2011-04-06}}</ref>
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| ToxDaten = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=867 mg·kg−1 |Bezeichnung=Monohydrochlorid |Quelle=<ref name="Sigma" /> }}
}}

'''Irinotecan''' ist ein [[Arzneistoff]], der zur Behandlung bestimmter [[Krebs (Medizin)|Krebserkrankungen]] eingesetzt wird. Pharmakologisch ist Irinotecan ein [[Zytostatikum]] aus der Gruppe der [[Zytostatikum#Topoisomerasehemmer|Topoisomerase-Hemmer]], chemisch stellt es ein halbsynthetisches [[Derivat (Chemie)|Derivat]] des natürlich vorkommenden Pflanzeninhaltsstoffes [[Camptothecin]] dar. Camptothecin ist ein [[Alkaloid]], das aus der Pflanze ''[[Camptotheca acuminata]]'' gewonnen wird.

== Wirkungsmechanismus ==
Irinotecan bewirkt einen „programmierten Zelltod“ ([[Apoptose]]). Es hemmt das [[Enzym]] DNA-[[Topoisomerase]] I, das die räumliche Anordnung der [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] reguliert und in vielen Tumoren gesteigert aktiv ist. Die krankhaft gesteigerte Zellteilung des entarteten Gewebes wird gebremst.

Irinotecan und sein aktiver [[Metabolit]] SN-38 lagern sich dem Komplex aus DNA-Topoisomerase I und DNA an und verhindern den Wiederverschluss des zuvor erfolgten DNA-[[Einzelstrangbruch]]s. Nach gegenwärtigem Wissensstand verursacht die [[Replikation]] von DNA durch die entsprechenden Enzyme wie [[DNA-Polymerase]]n bei Kontakt mit dem Komplex aus Irinotecan, DNA und DNA-Topoisomerase I einen [[Doppelstrangbruch]] der DNA und somit einen Abbruch der [[DNA-Replikation]]. Säugetierzellen besitzen keinen ausreichend wirksamen [[DNA-Reparatur]]mechanismus, um solche DNA-Doppelstrangbrüche zu reparieren.

Bemessen am [[Zellzyklus]] ist Irinotecan nur in der [[Zellzyklus#Phasen|S-Phase]] des Zellzyklus ([[Replikation|DNA-Synthese]]) wirksam. [[Ruhende Zelle]]n (gesunde und krankhafte), welche keine DNA synthetisieren, sich also nicht in der S-Phase des Zellzyklus befinden, werden durch Irinotecan nicht beeinflusst.

Verwandte Substanzen mit gleichem Wirkungsmechanismus sind [[Topotecan]] und [[Camptothecin]]. [[Etoposid]] (VP16) und [[Teniposid]] (VM26) sind zwar auch Topoisomerase-Hemmer, sie hemmen aber die DNA-Topoisomerase II.

== Metabolisierung ==
Irinotecan ist ein [[Prodrug]]. Es wird vor allem in der [[Leber]] durch eine [[Esterase|Carboxyesterase]] vermittelte Spaltung der [[Carbamate|Carbamatgruppe]] zum Phenol in die aktive und [[lipophil]]ere Form SN-38 überführt. SN-38 ist ein ca. 1000-fach stärkerer Hemmstoff der DNA-Topoisomerase I als Irinotecan selbst. Die [[Halbwertzeit]] von Irinotecan beträgt 14,2 (Spanne 6–12) Stunden. Die mittlere terminale [[Eliminationshalbwertszeit]] von SN-38 beträgt 10–20 Stunden. Irinotecan wird zu 50 % an Plasmaproteine gebunden, SN-38 zu 95 %. Die Zeit zum Erreichen der Spitzenkonzentration von Irinotecan im Plasma beträgt ein bis zwei Stunden.

Die Ausscheidung von Irinotecan erfolgt vorwiegend über eine [[Glucuronsäure|Glucuronidierung]] des aktiven Metaboliten SN-38 zu SN-38-[[Glucuronsäure|Glukuronid]], welches um den Faktor 50–100 schwächer wirksam ist als unverändertes SN-38. Trotz Glukuronidierung erfolgt nur eine geringfügige Ausscheidung über den Urin von SN-38 (3 %). 11–20 % des Irinotecans werden unverändert im Urin ausgeschieden. Im Stuhlgang werden 63,7±6,8 % des Irinotecan und SN-38 ausgeschieden.

Sowohl Irinotecan als auch SN-38 liegen in einem pH-abhängigen Gleichgewicht zweier Zustandsformen vor: einer Lacton-Form und einer Hydroxy-Form. Ein sauerer pH bewirkt den verstärkten Übergang der Hydroxy-Form in eine Lacton-Form, ein basischer pH bewirkt das umgekehrte. Nur die Lacton-Form von Irinotecan und SN-38 haben eine Wirksamkeit gegen Zellen und sind somit aktiv. Die Hydroxy-Form hat keine Wirkung und ist somit inaktiv. Welchen Anteil SN-38 an der Anti-Tumor-Wirkung (antineoplastische Wirkung) von Irinotecan hat, ist gegenwärtig noch nicht zuverlässig geklärt.

== Anwendungsgebiet(e) ==
=== Metastasierter Dickdarm-/Mastdarmkrebs ===
'''Primärbehandlung''' (''first line'') 
Irinotecan wird bei der primären Behandlung (''first line''-Therapie) des metastasierten [[Kolonkarzinom]]s ([[Dickdarmkrebs]] mit Fernabsiedlungen; Stadium IV nach Dukes) in Kombination mit [[5-Fluoruracil]] (5-FU) und [[Folinsäure]] eingesetzt. Die bessere Wirksamkeit der Kombination Irinotecan, 5-FU und Folinsäure gegenüber 5-FU und Folinsäure allein wurde in zwei [[randomisiert]]en, kontrollierten, multinationalen klinischen Phase III-Studien nachgewiesen.

'''Sekundärbehandlung''' (''second line'') 
Irinotecan wird bei der sekundären Behandlung (''second line''-Therapie) des metastasierten [[Kolonkarzinom]]s eingesetzt, welches auf eine primäre Behandlung mit 5-FU und Folinsäure nicht oder nur unzureichend angesprochen hat (Beispiel: Wachstum des Tumors oder der Metastasen unter Therapie mit 5-FU und Folinsäure oder fehlender Rückgang des Tumors oder der Metastasen unter Therapie mit 5-FU und Folinsäure). Der Wirksamkeitsnachweis von Irinotecan beruht auf drei offenen klinischen multizentrischen Studien mit Irinotecan als einziger Substanz getestet gegen 5-FU Infusionen oder beste Supportivtherapie (keine Chemotherapie).

=== Experimentelle Verwendung ===
Irinotecan wird erprobt in der Therapie weiterer Tumorerkrankungen wie [[Zervixkarzinom]] (Gebärmutterhalskrebs), [[Ösophaguskarzinom]] (Speiseröhrenkrebs), [[Magenkarzinom]] (Magenkrebs), [[Lungenkarzinom]]e (Lungenkrebs), [[Mesotheliom]] (Rippenfellkrebs), [[Pankreaskarzinom]] (Bauchspeicheldrüsenkrebs), [[Gallengangskarzinom#Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung|Gallengangskarzinom]]; sowie bei Kindern und Jugendlichen zur Behandlung extrakranieller solider Tumoren (Ewing-Sarkom, Neuroblastom, [[Rhabdomyosarkom]], [[Primitiver neuroektodermaler Tumor|PNET]], Wilms-Tumor) oder bestimmter [[Hirntumor]]en (Ependymom, [[Medulloblastom]], [[malignes Gliom]], Glioblastom, PNET).

=== Verabreichung ===
Irinotecan wird langsam [[intravenös]] (über 90 Minuten) infundiert. Sofern die Kombinationsbehandlung angezeigt ist, erfolgen unmittelbar danach zunächst die [[Folinsäure]]-Infusion und dann die [[5-Fluoruracil|5-FU]]-Infusion.

Zur Verhinderung oder Abmilderung von unerwünschten Wirkungen von Irinotecan kann die prophylaktische Gabe von [[Atropin]] (Milderung oder Verhinderung eines cholinergen Syndroms) oder von [[Antiemetikum|Antiemetika]] (gegen Übelkeit und Erbrechen) angezeigt sein.

== Gegenanzeigen und besondere Vorsichtsmaßnahmen ==
Irinotecan sollte bei
* vorangegangener [[Strahlentherapie|Bestrahlung]] im Gebiet von Bauch und Becken (Bestrahlung des Darmes),
* bestehender oder beabsichtigter [[Schwangerschaft]] und
* bestehendem schweren [[Leberinsuffizienz|Leberschaden]]
* [[Morbus Meulengracht#Klinische Erscheinungen|Morbus Meulengracht]] (Icterus intermittens juvenilis, familiäre Gelbsucht)
nur nach strikter Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden.

Da Irinotecan in die [[Muttermilch]] übergeht, darf unter der Behandlung nicht gestillt werden.
Irinotecan-haltige Arzneimittel sind für Kinder und Jugendliche nicht zugelassen.

== Nebenwirkungen ==
Abhängig von Dosis und Infusionsgeschwindigkeit kann ein [[cholinerg]]es Syndrom auftreten, das sich früh (innerhalb von 24 Stunden, sogenanntes [[Akutes cholinerges Syndrom]]) im Auftreten von [[Bradykardie]] (Herzfrequenzabfall), Gesichtsrötung ([[Erröten|Flush]]), Nasenlaufen, Tränenlaufen, Schwitzen und Durchfall ([[Diarrhoe]]) äußert; oder spät (nach 24 Stunden und später) mit einer Diarrhoe (Durchfall) einhergeht. Weitere mögliche unerwünschte Wirkungen sind [[Myelosuppression]] (manifestiert sich in [[Neutropenie]], [[Anämie]] und [[Thrombopenie]]), [[Haarausfall|Alopezie]], Leberschädigung ([[Transaminasen]]erhöhung, [[Hyperbilirubinämie]], [[Gelbsucht]] bis zum [[Leberversagen]]), Nierenschädigung ([[Kreatinin]]anstieg, bisweilen auch Nierenversagen, vor allem bei gleichzeitigem Flüssigkeitsverlust durch Durchfall), [[Allergie|Hypersensitivität]] (Überempfindlichkeit, allergische Reaktion), [[Kolitis]], [[Darmverschluss|Ileus]] ([[Kolitis|Darmentzündung]] und [[Darmverschluss]]).

=== Durchfall (Diarrhöe) ===
Charakteristisch sind durch Irinotecan verursachte Durchfälle.

„Frühe Durchfälle“ treten während oder kurz nach der Infusion von Irinotecan auf. Sie werden durch eine [[cholinerg]]e Wirkung von Irinotecan verursacht, welche sich auf eine Hemmung der [[Acetylcholinesterase]] (AChE) zurückführen lassen. In den meisten Fällen ist dieser frühe Durchfall bedingt durch Irinotecan kurzandauernd und nur selten schwerwiegend. Parallel zum Durchfall treten oft als zusätzliche Symptome eines cholinergen Syndroms Schwitzen, Nasenlaufen (Schnupfen), gesteigerte Speichelproduktion, Tränenlaufen, Gesichtsrötung (Flush) und gesteigerte Darmtätigkeit auf. Die Gabe von [[Atropin]] kann diese Symptome und damit auch den Durchfall abmildern oder verhindern (prophylaktische Gabe). Der vermehrte Speichelfluss kann zusammen mit dem vermehrten Magenschleim zu Würgeeffekten und Erbrechen führen.

„Späte Durchfälle“ treten 24 Stunden nach Irinotecan-Infusion oder noch später auf. Diese Durchfälle sind zumeist schwerwiegender, dauern länger an und können ohne Gegenmaßnahmen auch zu lebensbedrohlichen Zuständen infolge massiven Flüssigkeits- und Salzverlust führen. Als Richtwert gilt für schweren Durchfall mehr als 10 Stuhlgänge am Tag oder Durchfall mit Blutbeimengung. Im Gegensatz zum „frühen Durchfall“ ist der „späte Durchfall“ durch zusätzliche Mechanismen verursacht: neben der cholinergen Wirkung durch Blockade der Acetylcholinesterase ist auch die [[Toxizität|toxische]] Wirkung des Medikaments auf die Schleimhaut des Darms ein Mitverursacher dieser Nebenwirkungen. Menschen über 65 Jahren weisen ein höheres Risiko zur Entwicklung von Durchfällen durch Irinotecan auf.

== Wechselwirkungen ==
Die Wechselwirkungen zwischen Irinotecan und anderen Arzneistoffen oder Lebensmittelbestandteilen resultieren aus der hepatischen Verstoffwechselung von Irinotecan, vor allem über das [[Cytochrom P450|Cytochrom]] CYP3A4. Substanzen, die ebenfalls über CYP3A4 verstoffwechselt werden, können den Abbau und somit Wirkung und Nebenwirkung von Irinotecan beeinflussen.

Eine Reihe von Wechselwirkungen von Irinotecan mit anderen Arzneistoffen und Lebensmittelbestandteilen sind gegenwärtig bekannt.

Verschiedene [[Antiepileptika]] wie zum Beispiel [[Carbamazepin]], [[Phenobarbital]], [[Phenytoin]] senken durch ihren Einfluss auf das Cytochrom-P450-System wahrscheinlich die Wirkungen des Irinotecan, und zwar durch Steigerung dessen [[Clearance (Medizin)|Clearance]]. Um einen Wirkungsverlust von Irinotecan auszugleichen, ist entweder eine Dosiserhöhung von Irinotecan oder ein Absetzen der Antiepileptika erforderlich. Eine Dauertherapie mit [[Dexamethason]] kann ebenfalls die Wirkungen von Irinotecan vermindern, in dem es die Clearance von Irinotecan durch verschiedene Mechanismen steigert, so dass bei gleichzeitiger Gabe eine Dosisanpassung erforderlich werden kann. Auch [[Echtes Johanniskraut|Johanniskraut]] senkt die Wirkstärke von Irinotecan. Die Pflanzeninhaltsstoffe fördern die CYP3A4-vermittelte Umwandlung von Irinotecan zu inaktiven Metaboliten, so dass niedrigere [[Plasmaspiegel]] der wirksamen Substanz SN-38 resultieren.

[[Diuretika]] wie [[Furosemid]], [[Torasemid]] usw. verstärken den als Nebenwirkung von Irinotecan auftretenden [[Durchfall]]. Die daraus resultierende mögliche [[Dehydratation (Medizin)|Dehydratation]] (Wasserverlust) kann durch die Diuretika verstärkt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Irinotecan und [[Etoposid]] erhöht das Risiko einer [[Lebertoxizität]] (Leberschädigung). Die gemeinsame Anwendung von Irinotecan und [[Prochlorperazin]] erhöht das unerwünschte Auftreten einer [[Akathisie]] (Nicht-Sitzenkönnen).

== Handelsnamen ==
'''[[Monopräparat]]e''' 
Arinotec (A), Axinotecan (D), Campto (D, A, CH), Camptosar (USA, CDN), zahlreiche Generika (D, A, CH)

== Literatur ==
* RL Drengler et al.: ''Phase I and pharmacokinetic trial of oral irinotecan administered daily for 5 days every 3 weeks in patients with solid tumors.'' In: ''[[J. Clin. Oncol.]]'', 1999, 17(2), S. 685–696. PMID 10080615
* CC Earle et al.: ''Two schedules of second-line irinotecan for metastatic colon carcinoma.'' In: ''[[Cancer (Zeitschrift)|Cancer]]'', 1. Dezember 2004, 101(11), S. 2533–2539. PMID 15503310
* I Grivicich et al.: ''The irinotecan/5-fluorouracil combination induces apoptosis and enhances manganese superoxide dismutase activity in HT-29 human colon carcinoma cells.'' In: ''Chemotherapy'', Mai 2005, 51(2–3), S. 93–102. PMID 15886469
* M Harel et al.: ''The 3D structure of the anticancer prodrug CPT-11 with Torpedo californica acetylcholinesterase rationalizes its inhibitory action on AChE and its hydrolysis by butyrylcholinesterase and carboxylesterase.'' In: ''[[Chem Biol Interact]].'', 15. Dezember 2005, 157–158, S. 153–157. PMID 16289500
* JL Hyatt et al.: ''Inhibition of acetylcholinesterase by the anticancer prodrug CPT-11.'' In: ''Chem Biol Interact.'', 15. Dezember 2005, 157–158, S. 247–252. PMID 16257398
* Ji SH et al.: ''Phase II study of irinotecan, 5-fluorouracil and leucovorin as first-line therapy for advanced colorectal cancer.'' In: ''[[Japanese Journal of Clinical Oncology]]'', April 2005, 35(4), S. 214–217. PMID 15845571
* T Ohtsu et al.: ''Unexpected hepatotoxicities in patients with non-Hodgkin’s lymphoma treated with irinotecan (CPT-11) and etoposide.'' In: ''Japanese Journal of Clinical Oncology'', August 1998, 28(8), S. 502–506. PMID 9769785
* ML Rothenberg et al.: ''Alternative dosing schedules for irinotecan.'' In: ''[[Oncology (New York)]]'', 1998, 12(8 Suppl 6), S. 68–71. PMID 9726095
* GG. Chabot: ''[[Clinical Pharmacokinetics]] of irinotecan.'' In: ''[[Clin Pharmacokinet]].'', 1997; 33(4), S. 245–259. PMID 9342501
* JG Slatter et al.: ''Pharmacokinetics, metabolism, and excretion of irinotecan (CPT-11) following I.V. infusion of [(14)C]CPT-11 in cancer patients.'' In: ''[[Drug Metab Dispos]].'', 2000, 28(4), S. 423–433. PMID 10725311
* JG Slatter et al.: ''Bioactivation of the anticancer agent CPT-11 to SN-38 by human hepatic microsomal carboxylesterases and the in vitro assessment of potential drug interactions.'' In: ''Drug Metab Dispos.'' Oktober 1997, 25(10), S. 1157–1164. PMID 9321519
* N Tsavaris et al.: ''Two different schedules of irinotecan (CPT-11) in patients with advanced colorectal carcinoma relapsing after a 5-fluorouracil and leucovorin combination. A randomized study.'' In: ''[[Cancer Chemother Pharmacol]].'', Dezember 2003, 52(6), S. 514–519. PMID 14504920
* K Yoshimatsu et al.: ''Second-line chemotherapy with low-dose CPT-11 and cisplatin for colorectal cancer resistant to 5-FU-based chemotherapy.'' In: ''Cancer Chemother Pharmacol.'', Dezember 2003, 52(6), S. 465–468. PMID 12920569

== Weblinks ==
* [http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/020571s031s032s033s036s037lbl.pdf Drug Prescription Information.] (PDF; 342 kB) [[Food and Drug Administration|FDA]]; US-amerikanischer Beipackzettel zu Irinotecan (Camptosar®). Stand: 14. Mai 2010.
* [http://www.bccancer.bc.ca/HPI/DrugDatabase/DrugIndexPro/Irinotecan.htm Information der British Columbia Cancer Agency zu Irinotecan] Umfassende, klinisch orientierte Monographie zur Irinotecan. Stand: 1. Februar 2006.

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Piperidin]]
[[Kategorie:Chinolin]]
[[Kategorie:Dihydropyran]]
[[Kategorie:Lacton]]
[[Kategorie:Alpha-Hydroxycarbonsäureester]]
[[Kategorie:Carbamat]]
[[Kategorie:Pyridinon]]
[[Kategorie:Pyrrolin]]
[[Kategorie:Zytostatikum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Alkylpyridin]]

Irinotecan - Versionsgeschichte

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