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{{Infobox Protein
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|Bild = IL6 Crystal Structure.rsh.png
|Bild_legende = Bändermodell nach {{PDB|1ALU}}
|PDB = {{PDB2|1alu}}, {{PDB2|1il6}}, {{PDB2|1n2q}}, {{PDB2|1plm}}, {{PDB2|2il6}}
|Groesse = 185 Aminosäuren
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'''Interleukin-6''' (kurz: '''IL-6''', synonyme ältere Bezeichnungen: ''Interferon-β2'' (''IFNB2''), ''B-Zell-stimulierender Faktor'', ''B-Zell-Differenzierungs-Faktor'', ''Leberzell-stimulierender Faktor'') gehört zu den [[Interleukin]]en (bzw. umfassender zu den [[Zytokin]]en), welche die [[Entzündung]]sreaktion des Organismus regulieren. IL-6 kommt durch die Art seiner komplexen Regelung und Funktionen in dem Orchester der anderen Zytokine und Zellen u. a. eine Schlüsselstellung in dem Übergang von Mechanismen der angeborenen [[Immunität (Medizin)|Immunität]] hin zu Mechanismen der erworbenen Immunität innerhalb des Entzündungsprozesses zu.<ref name="Jones">{{Literatur |Autor=Simon A. Jones |Titel=Directing Transition from Innate to Acquired Immunity: Defining a Role for IL-6 |Sammelwerk=The Journal of Immunology |Band=175 |Nummer=6 |Datum=2005 |ISSN=0022-1767 |Seiten=3463–3468 |DOI=10.4049/jimmunol.175.6.3463 |PMID=16148087}}</ref> IL-6 gehört zu einer Zytokinfamilie, die die [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoruntereinheit]] [[Glykoprotein]] [[gp130]] teilt.<ref name="Heinrich">{{Literatur |Autor=Peter C. Heinrich, Iris Behrmann, Serge Haan, Heike M. Hermanns, Gerhard Müller-Newen, Fred Schaper |Titel=Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation |Sammelwerk=[[Biochemical Journal]] |Band=374 |Nummer=1 |Datum=2003 |Seiten=1–20 |DOI=10.1042/bj20030407 |PMID=12773095}}</ref> Die Multifunktionalität von Zytokinen – u. a. von Vertretern der IL-6-Zytokinfamilie – wird in diesem Kontext häufig als ''Pleiotropie'' bezeichnet und beschreibt, zusammen mit der partiell gegebenen ''Redundanz'' ihrer (patho-)physiologischen Effekte, eine wichtige Eigenschaft dieser Signalmoleküle.<ref>{{Literatur |Autor=Masaaki Murakami, Daisuke Kamimura, Toshio Hirano |Titel=Pleiotropy and Specificity: Insights from the Interleukin 6 Family of Cytokines |Sammelwerk=Immunity |Band=50 |Nummer=4 |Datum=2019-04 |DOI=10.1016/j.immuni.2019.03.027 |Seiten=812–831 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S107476131930144X |Abruf=2025-05-25}}</ref>

== Genetik, Bildung und Sekretion ==
IL-6 wird beim Menschen auf [[Chromosom 7 (Mensch)|Chromosom 7]] [[Genlocus]] p21 kodiert. Der [[Gen]]abschnitt enthält 5 [[Exon]]s. [[Transkription (Biologie)|Transkribiert]] wird ein inaktives [[Präkursor-Proteine|Präkursor-Protein]], das aus 212 [[Aminosäuren]] besteht. Die Transkription wird u. a. über die [[Transkriptionsfaktor]]en [[NF-κB]], [[NF-AT]], [[Hitze-Schock-Faktor 1|HSF1]] und [[Hitze-Schock-Faktor 2|HSF2]] induziert.

Von dem Präkursor-Protein wird das 184 Aminosäuren lange aktive Interleukin-6 abgespalten. [[Posttranslationale Modifikation|Posttranslational]] werden verschiedene Isoformen (über Abspaltung von Peptiden, [[Glykosylierung]], [[Phosphorylierung]]) erzeugt, deren [[Biologie|biologische]] Bedeutung noch nicht geklärt ist.<ref name="Fischer" />

Das zirkulierende IL-6 wird von [[Leber]] und [[Niere]]n ausgeschieden, die Halbwertzeit im Serum liegt im Minutenbereich.

Die Bildung von Interleukin-6 wird durch [[Prostaglandin-E2]] verstärkt.

== Regulation der Interleukin-6-Wirkung ==
Interleukin-6 kann als aktivierender Ligand an zwei Rezeptortypen binden:
# an einen [[Membrangebundener Interleukin-6 Rezeptor|membrangebundenen IL-6 Rezeptor]] (IL-6R), welcher nur auf [[Leber]]zellen und [[Leukozyt]]en vorkommt und seine Signale mithilfe des rezeptorassoziierten, signaltransduzierenden Glykoproteins [[gp130]] weitergibt,
# an einen [[Löslicher Interleukin-6 Rezeptor|löslichen IL-6-Rezeptor]] (sIL-6R). Der entstandene IL-6/sIL-6R-Komplex bindet an das in Zellmembranen sehr vieler Zelltypen alleinig vorkommende Glykoprotein gp130 und aktiviert es. Dieser zweite Vorgang heißt „IL-6-''trans''-signaling“. Er ist wichtig für die zahlreichen Zellen, die zwar gp130 (welches ubiquitär vorkommt), nicht aber IL-6R auf ihrer Zelloberfläche exprimieren. IL-6-''trans''-signaling wird durch natürlich vorkommendes lösliches sgp130 gehemmt, welches den IL-6/sIL-6R-Komplex inaktiviert, nicht aber IL-6 alleine und dessen Wirkung auf den membrangebundenen IL-6-Rezeptor.

Diese beiden Wirkmöglichkeiten geben viele Ansatzpunkte für eine differenzierte Regulation der IL-6-Wirkung:
# Regulation des IL-6 selbst;
# Regulation des sIL-6R: Im Serum Gesunder kommt sIL-6R mit einer Konzentration von 25–35 ng/ml vor und dieser Spiegel steigt signifikant bei verschiedenen Erkrankungen wie u. a. [[Rheuma]], [[AIDS]] oder bestimmten Formen der [[Leukämie]] an. sIL-6R kann prinzipiell entweder durch Abspaltung des extrazellulären Teils des (auf [[Leukozyt]]en und Leberzellen) membranständigen IL-6R oder durch besonderes Splicing bei der intrazellulären Bildung des IL-6R entstehen. Ersteres wird z. B. durch [[C-reaktives Protein]] oder durch bestimmte Bakterientoxine getriggert. Zweiteres wird z. B. durch [[Oncostatin-M]] angeregt.<ref name="Jones1999">S. A. Jones et al.: ''C-reactive Protein: A Physiological Activator of Interleukin-6 Receptor Shedding.'' In: ''[[Journal of Experimental Medicine]].'' 189, 1999, S. 599–604 ([http://www.jem.org/cgi/reprint/189/3/599 jem.org] PDF).</ref>
# Regulation des löslichen Glykoproteins gp130.

== Funktionen ==
Bei der Aktivierung des Glykoproteins [[Gp130]] durch einen IL-6/sIL-6R-Komplex oder bei der Aktivierung eines IL-6R (an den gp130 assoziiert ist) durch IL-6 wird eine [[Janus-aktivierte Kinase]] an dessen Domäne im Zellinneren an einem [[Tyrosin]] [[Phosphorylierung|phosphoryliert]], wodurch der [[JAK-STAT-Signalweg]] und der [[MAP-Kinase-Weg]] aktiviert werden, welcher dann zu der Transkription bestimmter Zielgene in dem Zellkern führt.<ref name="Heinrich" /><ref name="Fischer" />

Traditionell wird Interleukin-6 als Aktivator der [[Akute-Phase-Protein]]e und als [[Lymphozyt]]en-stimulierender Faktor angesehen.

=== Entzündungsreaktion ===
Bei einer akuten [[Entzündung|entzündlichen]] Episode werden zunächst [[Neutrophiler Granulozyt|neutrophile Granulozyten]] rekrutiert, die den Entzündungsherd infiltrieren, dann dort ihre Arbeit vollbringen, recht rasch dabei absterben und dann durch eine länger andauernde Population von spezifischeren Entzündungszellen wie [[Lymphozyt]]en und [[Makrophage|mononukleären Zellen]] ersetzt werden. Hierbei spielt die Interleukin-6-Wirksamkeit eine wichtige Rolle: Mit dem Grad der Infiltration durch neutrophile Granulozyten steigt die lokale Konzentration von sIL-6R, was das IL-6-''trans''-signaling im umgebenden Gewebe auslöst. Dies wiederum führt über verschiedene Wege zu einer Begrenzung der Akkumulation neutrophiler Granulozyten im entzündeten Gewebe. Gleichzeitig werden durch das IL-6-''trans''-signaling CD3<sup>+</sup>-T-Lymphozyten angelockt,<ref name="Jones" /> was den Übergang der angeborenen Immunantwort zu einer erlernten Immunantwort markiert. Im Weiteren ist IL-6 in die Regulation der Apoptose der Leukozyten involviert, und zwar mit proapoptotischen und antiapoptotischen Wirkkomponenten (von denen bisher nicht bekannt ist, wie sie ausbalanciert werden). Auf ruhende und aktivierte T-Lymphozyten wirkt IL-6 antiapoptotisch, ferner reguliert es ihre Differenzierung, [[Zellproliferation|Proliferation]], Polarisierung und die [[Immunglobulin G|Immunglobulin-G]]-Sekretion von B-Lymphozyten. Vor allem bei aktivierten T-Lymphozyten ist für die Vermittlung dieser Wirkungen der lösliche sIL-6R notwendig, weil aktivierte T-Lymphozyten in der Regel keine membranständigen IL-6-Rezeptoren haben. [[Monozyt]]en werden durch IL-6 mehr zu [[Makrophage]]n hin differenziert.<ref name="Jones" />

=== Wirkung auf Hormonsekretion ===
IL-6 steigert (in absteigender Reihenfolge) die Sekretion von [[Cortisol]], [[Somatotropin]], [[Glucagon]] und [[Adrenalin]].<ref name="Fischer" />

Eine erhöhte IL-6-Konzentration steht mit einer verringerten Testosteronkonzentration im Zusammenhang. So konnten Studien zu Testosteron-Therapien bei einer Erhöhung von Testosteron eine Verringerung der IL-6-Konzentration feststellen. Gleichzeitig hemmt Testosteron die Expression des IL-6-Gens und auch die Produktion vom [[Tumornekrosefaktor]] (TNF) durch [[Makrophage]]n.<ref>{{Literatur |Autor=Michael Zitzmann |Titel=Testosterone deficiency, insulin resistance and the metabolic syndrome |Sammelwerk=Nature Reviews Endocrinology |Band=5 |Nummer=12 |Datum=2009-10-27 |Seiten=673–681 |DOI=10.1038/nrendo.2009.212}}</ref>

== Regulation des Interleukin-6 durch Muskelbeanspruchung ==
Interleukin-6 wird durch kräftige Muskelbeanspruchung – vor allem über längere Zeit (6 Stunden) – ca. 100-fach stärker sezerniert. Das Maximum der Ausschüttung findet sich am Ende der Muskelbeanspruchung. Danach fällt die IL-6-Konzentration schnell wieder ab. Das IL-6 kommt dabei teilweise aus den beanspruchten Muskelzellen selbst. Nach längerem Training passt sich der Körper dem an und sezerniert bei gleichbleibender Belastung sowie in den Belastungspausen weniger Interleukin-6.<ref name="Fischer">C. P. Fischer: {{Webarchiv |url=http://www.medizin.uni-tuebingen.de/transfusionsmedizin/institut/eir/content/2006/6/article.pdf |text=''Interleukin-6 in acute exercise and training: what is the biological relevance?'' |wayback=20150413003110}} (PDF; 613 kB) In: ''Exerc Immunol Rev.'' Band 12, 2006, S. 6–33; PMID 17201070.</ref>

== Praktische Bedeutung ==
Die Konzentration von IL-6 im Plasma ist bei Gesunden ca. 1 pg/ml (bzw. 0,001 ng/ml) und kann bei schweren systemischen Infektionen bis auf 1000 pg/ml (bzw. 1 ng/ml) ansteigen. Weniger dramatische Anstiege finden sich bei einer Reihe entzündlicher und infektiologischer Erkrankungen sowie (dosisabhängig) bei Muskelanstrengungen. Insgesamt reagiert IL-6 sehr schnell, seine Halbwertzeit im Serum liegt im Minutenbereich. Diese Eigenschaften macht man sich in der Intensivmedizin zur raschen Beurteilung akuter [[Sepsis|septischer]] Krankheitsbilder zunutze.

Eine pathogenetische Rolle von IL-6 wird bei dem [[Metabolisches Syndrom|metabolischen Syndrom]] diskutiert, da ein chronisch leicht erhöhtes Serum-IL-6 (um 10 pg/ml) dabei vorkommen kann.<ref name="Fischer" />

Es wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Interleukin-6-Serumsspiegel und der Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen gefunden. In einer multizentrischen Kohortenstudie mit 14 611 Patienten mit chronischem Coronarsyndrom traten im Verlauf signifikant mehr Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod) auf, wenn der Interleukin-6-Serumsspiegel 2,0 ng/l oder höher war.<ref>{{Literatur |Autor=Gorav Batra, Tatevik Ghukasyan Lakic, Johan Lindbäck, Claes Held, Harvey D. White |Titel=Interleukin 6 and Cardiovascular Outcomes in Patients With Chronic Kidney Disease and Chronic Coronary Syndrome |Sammelwerk=JAMA cardiology |Band=6 |Nummer=12 |Datum=2021-12-01 |ISSN=2380-6591 |Seiten=1440–1445 |DOI=10.1001/jamacardio.2021.3079 |PMC=8387946 |PMID=34431970}}</ref>

Gegen den IL-6-Rezeptor wurden spezifische [[Antikörper]] entwickelt, um die IL-6-Wirksamkeit zu blockieren: [[Tocilizumab]], ein IL-6-Rezeptor-Antikörper, welcher in der Behandlung bestimmter Formen des [[Rheuma]]s angewendet wird.

Interleukin-6 bietet möglicherweise einen neuen Ansatz in der Therapie der [[Alzheimer-Krankheit]]. Tierexperimentelle Studien ergaben, dass das Zytokin die [[Gliazelle|Mikroglia]] zum Abbau von [[Senile Plaques|Plaques]] veranlassen kann.<ref name="PMID19825975">{{Literatur |Autor=Paramita Chakrabarty, Karen Jansen-West, Amanda Beccard, Carolina Ceballos-Diaz, Yona Levites, Christophe Verbeeck, Abba C. Zubair, Dennis Dickson, Todd E. Golde, Pritam Das |Titel=Massive gliosis induced by interleukin-6 suppresses Abeta deposition in vivo: evidence against inflammation as a driving force for amyloid deposition |Sammelwerk=[[FASEB Journal]] |Band=24 |Nummer=2 |Datum=2010-02 |ISSN=1530-6860 |Seiten=548–559 |DOI=10.1096/fj.09-141754 |PMC=3083918 |PMID=19825975}}</ref>

IL-6 wurde ebenso als möglicher Trigger der Entzündungsreaktion bei schweren Verläufen der akuten [[Pankreatitis|Bauchspeicheldrüsenentzündung]] identifiziert und wird in Kombination mit anderen Immunmarkern zur Frühdiagnose schwerer Verläufe der Bauchspeicheldrüsenentzündung diskutiert.<ref name="PMID20397261">Z. Dambrauskas, N. Giese, A. Gulbinas, T. Giese, P. O. Berberat, J. Pundzius, G. Barauskas, H. Friess: ''Different profiles of cytokine expression during mild and severe acute pancreatitis.'' In: ''World J. Gastroenterol.'' 16, 2010, S. 1845–1853 PMID 20397261 {{PMC|285682}}.</ref>

== Weblinks ==
* {{OMIM|147620}}.
* {{KyotoEncyclGenGenom |Name=Interleukin-6 |Art=hsa |Nr=3569}}
* Marco Leibinger, Charlotte Zeitler, Philipp Gobrecht, Anastasia Andreadaki, Günter Gisselmann, Dietmar Fischer: ''Transneuronal delivery of hyper-interleukin-6 enables functional recovery after severe spinal cord injury in mice'', in: [[Nature]] Communications, Nr. 391, 15. Januar 2021, [[doi:10.1038/s41467-020-20112-4]]. Gentherapie mit Hyper-IL-6 ([[:en:Hyper-IL-6|<nowiki>[en]</nowiki>]]) per [[Adeno-assoziierte Viren|AAV]]-Fähre. Dazu:
:* Nadja Podbregar: [https://www.scinexx.de/news/medizin/gentherapie-laesst-gelaehmte-maeuse-wieder-laufen/ Gentherapie lässt gelähmte Mäuse wieder laufen: Designer-Botenstoff regt verletzte Nervenfortsätze zum Wachstum an], auf: scinexx.de vom 19. Januar 2021

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Zytokin]]
[[Kategorie:Immunologie]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 7 (Mensch)]]

Interleukin-6 - Versionsgeschichte

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