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Gen: Stil

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{{Infobox Protein
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| Bild = Interleukin-21-2OQP.png
| Bild_legende = Bändermodell vom Interleukin-21 des Menschen (von zwei Seiten), nach {{PDB|2OPQ}}
| PDB = 
| Groesse = 133 Aminosäuren
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| Precursor = (155 aa)
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| Isoformen = IL-21, IL-21iso
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'''Interleukin-21 (IL-21)''' ist ein [[Interleukin]], welches bei Menschen durch das ''IL21''-[[Gen]] codiert wird.<ref name="pmid11081504">{{cite journal |author=Parrish-Novak J, Dillon SR, Nelson A, Hammond A, Sprecher C, Gross JA, Johnston J, Madden K, Xu W, West J, Schrader S, Burkhead S, Heipel M, Brandt C, Kuijper JL, Kramer J, Conklin D, Presnell SR, Berry J, Shiota F, Bort S, Hambly K, Mudri S, Clegg C, Moore M, Grant FJ, Lofton-Day C, Gilbert T, Rayond F, Ching A, Yao L, Smith D, Webster P, Whitmore T, Maurer M, [[Kenneth Kaushansky|Kaushansky K]], Holly RD, Foster D |date=2000-11 |title=Interleukin 21 and its receptor are involved in NK cell expansion and regulation of lymphocyte function |journal=[[Nature]] |volume=408 |issue=6808 |pages=57–63 |doi=10.1038/35040504 |pmid=11081504 |language=en}}</ref><ref name="pmid17947662">{{cite journal |author=Kuchen S, Robbins R, Sims GP, Sheng C, Phillips TM, Lipsky PE, Ettinger R |date=2007-10 |title=Essential role of IL-21 in B cell activation, expansion, and plasma cell generation during CD4+ T cell-B cell collaboration |journal=J Immunol |volume=179 |issue=9 |pages=5886–96 |pmid=17947662 |language=en}}</ref><ref name="entrez">{{cite web |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=59067 |title=Entrez Gene: IL21 interleukin 21 |access-date=2012-05-23 |language=en}}</ref>

Interleukin-21 ist ein [[Zytokin]] mit bedeutenden regulatorischen Effekten auf Zellen des [[Immunsystem]]s, darunter natürliche Killerzellen ([[NK-Zelle]]n), [[B-Zellen]] und zytotoxische [[T-Zellen]], die mit [[Viren]] infizierte oder [[Krebszelle]]n zerstören können.<ref name="pmid11081504" /><ref name="pmid12429707">{{cite journal |author=Parrish-Novak J, Foster DC, Holly RD, Clegg CH |date=2002 |title=Interleukin-21 and the IL-21 receptor: novel effectors of NK and T cell responses |journal=[[J Leukoc Biol]]. |volume=72 |issue=5 |pages=856–63 |pmid=12429707 |url=http://www.jleukbio.org/cgi/content/abstract/72/5/856 |archive-url=https://web.archive.org/web/20090108042521/http://www.jleukbio.org/cgi/content/abstract/72/5/856 |archive-date=2009-01-08 |language=en}}</ref> Dieses Zytokin induziert [[Zellteilung]] und [[Zellwachstum|-wachstum]] in seinen Zielzellen.

== Gen ==
Das menschliche IL-21-Gen ist etwa 8,43 kb groß, ist auf dem [[Chromosom]] 4 lokalisiert und ist an 180 kb des IL-2-Gens gebunden. Das [[mRNA]]-Produkt ist 616 Nukleotide lang.<ref name="pmid11081504" /><ref name="entrez" />

== Verteilung in Geweben und Zellen ==
IL-21 findet sich in aktivierten menschlichen [[CD4]]+ [[T-Zelle]]n, aber nicht in den meisten anderen Geweben.<ref name="pmid11081504" /> Zudem ist IL-21 das Hauptzytokin für T follikuläre Helferzellen hat wichtige Effekte in der B Zellproliferation, Antikörperinduktion und -maturation.<ref name="pmid15210760">{{cite journal |author=Chtanova T, Tangye SG, Newton R, Frank N, Hodge MR, Rolph MS, Mackay CR |date=2004 |title=T follicular helper cells express a distinctive transcriptional profile, reflecting their role as non-Th1/Th2 effector cells that provide help for B cells. |journal=J Immunol |volume=173 |issue=1 |pages=68–78 |pmid=15210760 |language=en}}</ref><ref>{{cite journal |author=Wei L, Laurence A, Elias KM, O’Shea JJ, |date=2007 |title=IL-21 is produced by Th17 cells and drives IL-17 production in a STAT3-dependent manner. |journal=[[J Biol Chem]] |volume=282 |issue=48 |pages=34605–10 |doi=10.1074/jbc.M705100200 |pmid=17884812 |pmc=2323680 |language=en}}</ref><ref>{{cite journal |author=Wurster AL, Rodgers VL, Satoskar AR, Whitters MJ, Young DA, Collins M, Grusby MJ |date=2002 |title=Interleukin 21 is a T helper (Th) cell 2 cytokine that specifically inhibits the differentiation of naive Th cells into interferon gamma-producing Th1 cells. |journal=[[J Exp Med]] |volume=196 |issue=7 |pages=969–77 |doi=10.1084/jem.20020620 |pmid=12370258 |pmc=2194031 |language=en}}</ref> Weiterhin wird IL-21 in natürlichen Killer-T-Zellen ([[NK-T-Zelle]]n) gebildet und reguliert deren Funktion.<ref>{{cite journal |author=Coquet JM, Kyparissoudis K, Pellicci, DG, Besra G, Berzins, SP, Smyth, MJ, Godfrey DI |date=2007 |title=IL-21 is produced by NKT cells and modulates NKT cell activation and cytokine production |journal=J Immunol |volume=178 |issue=5 |pages=2827–2834 |pmid=17312126 |url=http://www.jimmunol.org/content/178/5/2827.full.pdf |language=en}}</ref>

Interleukin-21 wird auch von Krebszellen des [[Hodgkin-Lymphom]]s (HL) gebildet. Diese Beobachtung könnte einen Großteil des Verhaltens von klassischen Hodgkin-Lymphomen erklären, einschließlich der Ansammlungen von anderen Immunzellen um [[HL-Zellen]] in Zellkulturen. IL-21 steht damit im Fokus bei der Erforschung von potenziellen Behandlungsansätzen oder zumindest der Entwicklung eines Tests auf HL.<ref name="blood-112-8">{{cite journal |author=Lamprecht B, Kreher S, Anagnostopoulos, I, Johrens k, Monteleone G, Junt F, Stein H, Janz M, Dorken B, Mathas S |date=2008 |title=Aberrant expression of the Th2 cytokine IL-21 in Hodgkin lymphoma cells regulates STAT3 signaling and attracts Treg cells via regulation of MIP-3a |journal=[[Blood (Zeitschrift)|Blood]] |volume=112 |issue=Oct 2008 |pages=3339–3347 |doi=10.1182/blood-2008-01-134783 |pmid=18684866 |url=http://bloodjournal.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/112/8/3339 |language=en}}</ref>

== Klinische Bedeutung ==
=== Allergien ===
IL-21R-Knockout-Mäuse zeigen höhere Niveaus von IgE und geringere von IgG1 als Wildtyp-Mäuse, nachdem sie dem Antigen ausgesetzt waren. Die IgE-Niveaus gingen nach Injektion von IL-21 zurück. Dies ist bedeutend für die Rolle, die IL-21 bei der Kontrolle allergischer Reaktionen spielt, und zwar wegen der Rolle von IgE bei Typ-1-Überempfindlichkeitsreaktionen.<ref name="pmid12446913">{{cite journal |author=Ozaki K, Spolski R, Feng CG, Qi CF, Cheng J, Sher A, Morse HC 3rd, Liu C, Schwartzberg PL, Leonard WJ. |date=2002-11 |title=A critical role for IL-21 in regulating immunoglobulin production |journal=[[Science]] |volume=298 |issue=5598 |pages=1630–4 |doi=10.1126/science.1077002 |pmid=12446913 |language=en}}</ref> Mit IL-21 wurden Therapieversuche durchgeführt, um allergische Reaktionen zu vermindern. Es konnte gezeigt werden, dass damit proinflammatorische Zytokine, die von T-Zellen produziert werden, vermindert werden konnten, und bei an allergischer Rhinitis (allergischem Schnupfen) leidenden Mäusen konnten ebenfalls IgE Niveaus gesenkt werden.<ref name="pmid17982108">{{cite journal |author=Hiromura Y, Kishida T, Nakano H, Hama T, Imanishi J, Hisa Y, Mazda O. |date=2007-11 |title=IL-21 administration into the nostril alleviates murine allergic rhinitis |journal=Journal of Immunology |volume=179 |issue=10 |pages=7157–65 |pmid=17982108 |language=en}}</ref> Eine Studie an Mäusen mit Erdnuss-Allergie zeigte, dass die systemische Behandlung mit IL-21 der allergischen Reaktion effektiv entgegenwirkte.<ref name="pmid18056403">{{cite journal |author=Kishida T, Hiromura Y, Shin-Ya M, Asada H, Kuriyama H, Sugai M, Shimizu A, Yokota Y, Hama T, Imanishi J, Hisa Y, Mazda O.. |date=2007-12 |title=IL-21 induces inhibitor of differentiation 2 and leads to complete abrogation of anaphylaxis in mice |journal=Journal of Immunology |volume=179 |issue=12 |pages=8554–61 |pmid=18056403 |language=en}}</ref> Dies hat große Bedeutung für die pharmakologische Entwicklung von IL-21-basierten Medikamenten gegen lokale und systemische Allergien.

=== Immuntherapie bei Krebs ===
IL-21 wurde für klinische Versuche der Phase 1 bei Patienten mit metastasierenden [[Melanom]]en (MM) und Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC) freigegeben. Es wurde dafür den Behörden gegenüber mit lediglich grippeartigen Nebenwirkungen als sicher genug dargestellt. Dosis-limitierende Toxizität wurde über geringe Anzahlen von Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten sowie anhand der Leberwerte ermittelt. Nach den Kriterien für Behandlungseffekte bei festen Tumoren ''(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)'' zeigten 2 von 47 MM-Patienten und 4 von 19 RCC-Patienten umfassende oder teilweise Effekte. Weiterhin wurden Anstiege von [[Perforin]], [[Granzym B]], [[IFN-γ]] und [[CXCR3]] mRNA in peripheren [[NK-Zelle]]n und CD8+ [[T-Zelle]]n festgestellt. Dies legt nahe, dass IL-21 die CD8+-Effektor-Funktionen fördert und hierdurch zu einer Anti-Tumor-Antwort führt. Mit IL-21 wurden danach zu Klinische Studien der Phase 2 durchgeführt, wo es alleine oder im Verbund mit Medikamenten wie [[Sorafinib]] und [[Rituximab]] verabreicht wurde.<ref name="pmid19845910">{{cite journal |author=Søndergaard H, Skak K |date=2009-10 |title=IL-21: roles in immunopathology and cancer therapy |journal=[[Tissue Antigens]] |volume=74 |issue=6 |pages=467–79 |doi=10.1111/j.1399-0039.2009.01382.x |pmid=19845910 |language=en}}</ref>

=== Virusinfektionen ===
IL-21 ist möglicherweise ein kritischer Faktor bei der Kontrolle persistenter Virusinfektionen. IL-21- (oder IL-21R-) Knockout-Mäuse, die mit dem Virus der chronischen [[Lymphozytäre Choriomeningitis|Lymphozytischen Choriomenginitis]] (LCM-Virus, LCMV) infiziert waren, konnten diesen im Gegensatz zu Wildtyp-Mäusen nicht loswerden. Außerdem zeigten diese Knockout-Mäuse mit beschädigtem IL-21-Signalweg weitaus dramatischere Ausschüttungen von LCMV-spezifischen, [[Zytotoxische T-Zelle|zytotoxischen T-Zellen]], was nahelegt, dass von CD4+-[[T-Helferzelle]]n produziertes IL-21 für nachhaltige CD8+-Effektoraktivität der T-Zellen nötig ist.<ref>{{cite journal |author=L. D. S. Johnson and S. C. Jameson |date=2009 |title=A Chronic Need for IL-21 |journal=Science |volume=324 |issue=5934 |pages=1525–1526 |doi=10.1126/science.1176487 |pmid=19541985 |language=en}}</ref> Es ist somit wahrscheinlich, dass IL-21 am Mechanismus beteiligt ist, mit dem CD4+-T-Helferzellen die Antwort des Immunsystems auf virale Infektionen orchestrieren.

Von [[HIV]]-Infizierten wurde berichtet, dass IL-21 die HIV-spezifische, zytotoxische Antwort der T-Zellen, sowie die NK-Zellen-Funktion verbessert.<ref name="white et al">{{cite journal |author=White L., Krishnan S., Strbo N., Liu H., Kolber M.A., Lichtenheld M.G., Pahwa R.N., Pahwa S. |date=2007 |title=Differential effects of IL-21 and IL-15 on perforin expression, lysosomal degranulation, and proliferation in CD8 T cells of patients with human immunodeficiency virus-1 (HIV) |journal=Blood |volume=109 |issue=9 |pages=3873–80 |doi=10.1182/blood-2006-09-045278 |pmid=17192392 |pmc=1874576 |language=en}}</ref><ref name="chevalier et al">{{cite journal |author=Chevalier M.F., Julg B., Pyo A., Flanders M., Ranasinghe S., Soghoian D.Z., Kwon D.S., Rychert J., Lian J., Muller M.I., Cutler S., McAndrew E., Jessen H., Pereyra F., Rosenberg E.S., Altfeld M., Walker B.D., Streeck H |date=2010 |title=HIV-1-Specific Interleukin-21+ CD4+ T Cell Responses Contribute to Durable Viral Control through the Modulation of HIV-Specific CD8+ T Cell Function |journal=Journal of Virology |volume=85 |issue=2 |pages=733–41 |doi=10.1128/JVI.02030-10 |pmid=21047960 |pmc=3020027 |language=en}}</ref><ref name="Iannello et al">{{cite journal |author=Iannello A, Boulassel MR, Samarani S, Tremblay C, Toma E, Routy JP, Ahmad A. |date=2010 |title=IL-21 enhances NK cell functions and survival in healthy and HIV-infected patients with minimal stimulation of viral replication |journal=J Leukoc Biol |volume=87 |issue=5 |pages=857–67 |doi=10.1189/jlb.1009701 |pmid=20103765 |language=en}}</ref> Es konnte auch gezeigt werden, dass HIV-spezifische CD4-T-Zellen von [[Langzeitstabile]]n (seltene Fälle, bei denen sich die [[AIDS]]-Erkrankung nicht ausbildet, obwohl sie nicht behandelt werden) in der Lage sind, signifikant mehr IL-21 zu produzieren als die Mehrzahl der Menschen.<ref name="chevalier et al" /> Zudem wurden bei den Langzeitstabilen häufiger IL-21-produzierende, virusspezifische CD8-T-Zellen gefunden.<ref name="williams et al">{{cite journal |author=Williams L.D., Bansal A., Sabbaj S., Heath S.L., Song W., Tang J., Zajac A.J., Goepfert P.A. |date=2010 |title=Interleukin-21-producing HIV-1-specific CD8 T cells are Preferentially Seen in Elite Controllers |journal=Journal of Virology |volume=85 |issue=5 |pages=2316–2324 |doi=10.1128/JVI.01476-10 |pmid=21159862 |pmc=3067790 |language=en}}</ref> Diese Daten und die Tatsache, dass IL-21-stimulierte CD8- oder NK-Zellen in der Lage waren, die Virusreplikation von HIV ''in vitro'' zu unterbinden<ref name="chevalier et al" /><ref name="Iannello et al" /> zeigen, dass dieses Zytokin möglicherweise für Anti-HIV-Therapeutika genutzt werden kann.

== Einzelnachweise ==
<references />

== Weitere Literatur ==
* {{cite journal |author=Sivakumar PV, Foster DC, Clegg CH |date=2004 |title=Interleukin-21 is a T-helper cytokine that regulates humoral immunity and cell-mediated anti-tumour responses |journal=Immunology |volume=112 |issue=2 |pages=177–82 |doi=10.1111/j.1365-2567.2004.01886.x |pmid=15147560 |pmc=1782493 |language=en}}
* {{cite journal |author=Leonard WJ, Spolski R |date=2005 |title=Interleukin-21: a modulator of lymphoid proliferation, apoptosis and differentiation |journal=[[Nat. Rev. Immunol.]] |volume=5 |issue=9 |pages=688–98 |doi=10.1038/nri1688 |pmid=16138102 |language=en}}
* {{cite journal |author=Brandt K, Singh PB, Bulfone-Paus S, Rückert R |date=2007 |title=Interleukin-21: a new modulator of immunity, infection, and cancer |journal=Cytokine Growth Factor Rev. |volume=18 |issue=3–4 |pages=223–32 |doi=10.1016/j.cytogfr.2007.04.003 |pmid=17509926 |language=en}}
* {{cite journal |author=Flores I, Casaseca T, Martinez-A C, ''et al.'' |date=1996 |title=Phosphatidic acid generation through interleukin 2 (IL-2)-induced alpha-diacylglycerol kinase activation is an essential step in IL-2-mediated lymphocyte proliferation |journal=[[J. Biol. Chem.]] |volume=271 |issue=17 |pages=10334–40 |doi=10.1074/jbc.271.17.10334 |pmid=8626603 |language=en}}
* {{cite journal |author=Vosshenrich CA, Di Santo JP |date=2001 |title=Cytokines: IL-21 joins the gamma(c)-dependent network? |journal=Curr. Biol. |volume=11 |issue=5 |pages=R175–7 |doi=10.1016/S0960-9822(01)00087-2 |pmid=11267886 |language=en}}
* {{cite journal |author=Asao H, Okuyama C, Kumaki S, ''et al.'' |date=2001 |title=Cutting edge: the common gamma-chain is an indispensable subunit of the IL-21 receptor complex |journal=J. Immunol. |volume=167 |issue=1 |pages=1–5 |pmid=11418623 |url=http://www.jimmunol.org/content/167/1/1.full |language=en}}
* {{cite journal |author=Strengell M, Sareneva T, Foster D, ''et al.'' |date=2002 |title=IL-21 up-regulates the expression of genes associated with innate immunity and Th1 response |journal=J. Immunol. |volume=169 |issue=7 |pages=3600–5 |pmid=12244150 |language=en}}
* {{cite journal |author=Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, ''et al.'' |date=2003 |title=Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences |journal=[[Proc. Natl. Acad. Sci. USA]] |volume=99 |issue=26 |pages=16899–903 |doi=10.1073/pnas.242603899 |pmid=12477932 |pmc=139241 |language=en}}
* {{cite journal |author=Zhang JL, Foster D, Sebald W |date=2003 |title=Human IL-21 and IL-4 bind to partially overlapping epitopes of common gamma-chain |journal=[[Biochem. Biophys. Res. Commun.]] |volume=300 |issue=2 |pages=291–6 |doi=10.1016/S0006-291X(02)02836-X |pmid=12504082 |language=en}}
* {{cite journal |author=Strengell M, Matikainen S, Sirén J, ''et al.'' |date=2003 |title=IL-21 in synergy with IL-15 or IL-18 enhances IFN-gamma production in human NK and T cells |journal=J. Immunol. |volume=170 |issue=11 |pages=5464–9 |pmid=12759422 |language=en}}
* {{cite journal |author=Brandt K, Bulfone-Paus S, Foster DC, Rückert R |date=2004 |title=Interleukin-21 inhibits dendritic cell activation and maturation |journal=Blood |volume=102 |issue=12 |pages=4090–8 |doi=10.1182/blood-2003-03-0669 |pmid=12893770 |language=en}}
* {{cite journal |author=Sivori S, Cantoni C, Parolini S, ''et al.'' |date=2004 |title=IL-21 induces both rapid maturation of human CD34+ cell precursors towards NK cells and acquisition of surface killer Ig-like receptors |journal=Eur. J. Immunol. |volume=33 |issue=12 |pages=3439–47 |doi=10.1002/eji.200324533 |pmid=14635054 |language=en}}
* {{cite journal |author=Pène J, Gauchat JF, Lécart S, ''et al.'' |date=2004 |title=Cutting edge: IL-21 is a switch factor for the production of IgG1 and IgG3 by human B cells |journal=J. Immunol. |volume=172 |issue=9 |pages=5154–7 |pmid=15100251 |language=en}}
* {{cite journal |author=Strengell M, Julkunen I, Matikainen S |date=2004 |title=IFN-alpha regulates IL-21 and IL-21R expression in human NK and T cells |journal=J. Leukoc. Biol. |volume=76 |issue=2 |pages=416–22 |doi=10.1189/jlb.1003488 |pmid=15178704 |language=en}}
* {{cite journal |author=Zhang SQ, Chen B, Luo X, Xu CZ |date=2005 |title=Cloning and expression of human interleukin-21 cDNA in E.coli |journal=Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi |volume=20 |issue=4 |pages=406–9 |pmid=15207081 |language=en}}
* {{cite journal |author=Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, ''et al.'' |date=2004 |title=The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC) |journal=Genome Res. |volume=14 |issue=10B |pages=2121–7 |doi=10.1101/gr.2596504 |pmid=15489334 |pmc=528928 |language=en}}
* {{cite journal |author=Ozaki K, Spolski R, Ettinger R, ''et al.'' |date=2004 |title=Regulation of B cell differentiation and plasma cell generation by IL-21, a novel inducer of Blimp-1 and Bcl-6 |journal=J. Immunol. |volume=173 |issue=9 |pages=5361–71 |pmid=15494482 |language=en}}
* {{cite journal |author=Mehta DS, Wurster AL, Weinmann AS, Grusby MJ |date=2005 |title=NFATc2 and T-bet contribute to T-helper-cell-subset-specific regulation of IL-21 expression |journal=Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume=102 |issue=6 |pages=2016–2021 |doi=10.1073/pnas.0409512102 |pmid=15684054 |pmc=548571 |language=en}}

[[Kategorie:Zytokin]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 4 (Mensch)]]

Interleukin-21 - Versionsgeschichte

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