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'''Integrase-Inhibitoren''' (Integrations-Inhibitoren) sind [[Virustatika|virustatisch]] wirkende [[Arzneistoff]]e. Es handelt sich um Wirkstoffe, die das Schlüsselenzym [[Integrase]] von [[Retroviren]] wie [[HIV|HIV-1]] hemmen und speziell dort im Rahmen einer [[Antiretrovirale Therapie|antiretroviralen Therapie]] eingesetzt werden. Substanzen dieser Klasse enthalten die Endsilbe „-tegravir“ im Namen.

Im Jahr 2000 wurde erstmals das Prinzip der Strangtransfer-Inhibition aufgedeckt, weswegen für die Substanzklasse die Bezeichnung '''Integrase-Strangtransfer-Inhibitor''' (INSTI) verwendet wird. 2005 begannen die ersten klinischen Studien, nachdem die Entwicklung bis 2000 durch einen Mangel an geeigneten Testmethoden und durch die hohe Toxizität einiger Wirkstoffe gebremst wurde. 2007 wurde [[Raltegravir]] als erster INSTI zugelassen.

== HIV-1-Integrase ==
{{Hauptartikel|Integrase}}
Die [[Integrase]] (IN) ist neben der [[Reverse Transkriptase|reversen Transkriptase]] und [[HIV-Protease]] eines der drei Schlüsselenzyme im [[Replikationszyklus]] von Retroviren wie [[HIV]]. Sie vermittelt die Integration viraler DNA in die Wirts-DNA im [[Zellkern]] und ist damit für die Vermehrung von HIV essentiell. Die HIV-1-Integrase entsteht aus dem Gal-pol-Polypeptid, das nach Eindringen von HIV in die Wirtszelle gebildet wird. [[Virion]]en enthalten aber bereits etwa 120 Kopien der Integrase, die damit vor Bildung des Polypeptides im [[Cytosol]] zur Verfügung stehen.<ref name=":0">{{Literatur |Autor=Goedele N. Maertens et al. |Titel=Structure and function of retroviral integrase |Sammelwerk=Nature Reviews. Microbiology |Band=20 |Nummer=1 |Datum=2022-01 |Sprache=en |DOI=10.1038/s41579-021-00586-9 |PMC=8671357 |PMID=34244677 |Seiten=20–34}}</ref>

Das reife Enzym besteht aus etwa 300 [[Aminosäuren]] und ist 32 [[Atomare Masseneinheit|kDa]] groß, Kristallstrukturen sind verfügbar. Die HIV-1-Integrase besteht aus drei [[Proteindomäne]]n, die durch flexible Linker verbunden sind: einer katalytisch aktiven (''catalytic core domain'', CCD) sowie einer [[C-Terminus|C-]] (CTD) und [[N-Terminus|N-terminalen]] (NTD) Domäne.<ref name=":0" /><ref>{{Literatur |Autor=Andrea Savarino |Titel=A historical sketch of the discovery and development of HIV-1 integrase inhibitors |Sammelwerk=Expert Opinion on Investigational Drugs |Band=15 |Nummer=12 |Datum=2006-12 |Sprache=en |DOI=10.1517/13543784.15.12.1507 |PMID=17107277 |Seiten=1507–1522}}</ref> CCD ist unter Retroviren hoch konserviert, hierbei bilden [[Asparaginsäure|Asp]]64, Asp116 und [[Glutaminsäure|Glu]]152 das katalytische Zentrum, die durch Metallionen koordiniert werden und für die Interaktion mit der DNA wichtig sind.

Die Integration viraler DNA verläuft über mindestens vier Schritte. Jeder dieser Schritte könnte theoretisch inhibitiert werden.<ref name=":1">{{Literatur |Autor=Christian Hoffmann |Titel=Substanzklassen, Medikamentenübersicht |Hrsg=Jürgen Rockstroh, Christian Hoffmann |Sammelwerk=HIV 2022/2023 |Verlag=Medizin Fokus Verlag |Ort=Hamburg |Datum=2022 |Sprache=de |ISBN=978-3-941727-28-1 |Seiten=80-88 |Online=https://www.hivbuch.de/wp-content/uploads/2020/11/HIV2022-23_online.pdf#page=97 |Format=PDF}}</ref>

Zunächst bindet ein [[Multimer]] an HIV-1-Integrasen im Cytosol an die virale DNA, es entsteht ein sogenanntes Intasome, ein stabiler sogenannter Präintegrationskomplex.<ref name=":0" /> [[Pyranodipyrimidine]] können diesen Schritt hemmen. Der Präintegrationskomplex wird im zweiten Schritt durch die Integrase prozessiert, wodurch 3'-Hydroxylenden bei der gebundenen DNA geschaffen werden. Hierbei inhibieren [[Styrylchinolone]] oder [[Diketosäuren]] diesen Prozessierungsschritt. Der vorbereitete Präintegrationskomplex gelangt durch die [[Kernpore]]n in den Zellkern, es erfolgt der Strangtransfer durch die Integrase – die virale DNA wird gelangt in die menschliche DNA. Schließlich erfolgt die Reparatur der dabei entstandenen Lücken durch wirtseigene Reparaturenzyme, was mittels [[Xanthin|Methylxanthine]] gehemmt werden kann.

== Wirkung ==
=== Strangtransfer-Inhibitoren ===
[[Datei:Dolutegravir Pharmakophor Modell.svg|hochkant=1.8|mini|Pharmakophor-Modell am Beispiel von Dolutegravir.]]
Zugelassene Integrase-Inhibitoren behindern den Strangtransfer, wodurch die Wirkstoffklasse auch als Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs) bezeichnet wird.<ref name=":1" /> Substanzen dieser Klasse enthalten die Endsilbe „-tegravir“ im Namen.<ref>{{Internetquelle |url=https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/275695/WHO-EMP-RHT-TSN-2018.1-eng.pdf?sequence=1&isAllowed=y#page=193 |titel=The use of stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances |werk=WHO |datum=2018 |seiten=191 |format=PDF |sprache=en |abruf=2023-06-07}}</ref> 2007 wurde [[Raltegravir]] als erster INSTI zugelassen, es ging aus den Vorarbeiten mit einer Diketosäure hervor. Der [[Pharmakophor]] von INSTIs bestehen aus einem Kernbereich, der [[Chelatkomplexe]] mit Metallionen bildet – in der Regel einer planeren Anordnung von drei Sauerstoffatomen.<ref name=":0" /> Die Seitenkette ist ein [[Halogenaromaten|Halogenaromat]]. Nur wenn die HIV-1-Integrase bereits ein Komplex mit der viralen DNA gebildet hat, binden INSTIs an dessen aktivem Zentrum und konkurrieren mit der Wirts-DNA. Auf die erste Generation der INSTIs (Raltegravir, [[Elvitegravir]]) folgte die zweite Generation ([[Cabotegravir]], [[Dolutegravir]] und [[Bictegravir]]), deren Vertreter über eine höhere Resistenzbarriere verfügen, besser in das aktive Zentrum hineinpassen und ferner noch weitere Bindungen mit der IN ausbilden. Daher verweilen diese INSTIs auch länger im aktiven Zentrum – so betragen die Dissoziationshalbwertszeiten von Dolutegravir und Bictegravir etwa 100 bzw. 160 Stunden.<ref name=":0" />

Raltegravir und Cabotegravir sind nicht als Eintablettenregime verfügbar. Cabotegravir wird zudem als Depotpräparat ausschließlich zusammen mit dem [[Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren|nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor]] [[Rilpivirin]] verabreicht (Cabotegravir plus Rilpivirin Long Acting, CARLA).

In-vitro wirken INSTIs bereits in nanomolaren Bereich, so liegt der [[IC50|IC50]] von Bictegravir und Dolutegravir bei 0,2 ng/ml, von Ralegravir bei 2,2–5,3 ng/ml.<ref name=":2">{{Literatur |Autor=Kimberly K. Scarsi et al. |Titel=HIV-1 Integrase Inhibitors: A Comparative Review of Efficacy and Safety |Sammelwerk=Drugs |Band=80 |Nummer=16 |Datum=2020-11 |Sprache=en |DOI=10.1007/s40265-020-01379-9 |PMC=7572875 |PMID=32860583 |Seiten=1649–1676}}</ref> INSTIs liegen überwiegend proteingebunden vor, beispielsweise an [[Albumine|Albumin]], was den IC50 erheblich erhöht.

=== Allosterische Integrase-Inhibitoren ===
Im Gegensatz zu INSTIs binden [[Enzymhemmung#Nichtkompetitive und allosterische Hemmung|allosterische]] Integrase-Inhibitoren (ALLINIs) nicht am katalytisch aktiven Zentrum, sondern an einer davon weit entfernten konservierten Bindungstasche der CCD. Diese steht natürlicherseits für die Bindung des zellulären [[Coaktivator]]s LEDGF/p75 (''human lens epithelium-derived growth factor'') zur Verfügung, der Cofaktor unterstützt u. a. die virale Replikation.<ref name=":1" /> ALLINIs verursachen eine abnormale Hypermultimerisation der IN. Aufgrund des Namens der Coaktivators werden diese Inhibitoren auch LEDGINs bezeichnet, alternativ NCINI (nicht-katalytische INIs), INLAIs (Integrase-LEDGF allosterische Inhibitoren) oder MINIs (multimerische INIs).<ref name=":0" />

Substanzen dieser Klasse teilen drei Strukturmerkmale: ein Carboxygruppe, eine kompakte aliphatische Seitenkette (typischerweise ''tert''-Butoxy) sowie eine relativ sperrige hydrophobische Gruppe wie ein (substituierter) Aromat.<ref name=":0" /> Die Carboxygruppe bildet [[Wasserstoffbrückenbindung]]en mit den Amiden von [[Glutaminsäure|Glu]]170 und [[Histidin|His]]171 der Integrase aus, was bei LEDGF/p75 durch [[Asparaginsäure|Asp]]366 erfolgt wäre. Die Seitenkette füllt die Basis der Bindungstasche, während der Aromat mit zahlreichen hydrophoben Resten beider Untereinheiten der Integrase interagiert – dies entspräche [[Isoleucin|Ile]]365 bei LEDGF/p75.

ALLINIs wie z. B. [[Pirmitegravir]] befinden sich in [[Klinische Studie|klinischer Prüfung]] und sind daher noch nicht zugelassen.

== Pharmakokinetik ==
INSTIs können mit oder ohne Nahrung aufgenommen werden. Eine Ausnahme stellt das Eintablettenregime Dolutegravir/Rilpivirin dar, wegen Rilpivirin muss es mit dem Essen eingenommen werden.<ref name=":2" />

Die Substanzen werden kaum über die [[Niere]]n ausgeschieden, stattdessen in der [[Leber]] verstoffwechselt. So werden Dolutegravir, Raltegravir und Cabotegravir durch [[UDP-Glucuronosyltransferase]]n (UDP-GT) wie 1A1 umgesetzt, Bictegravir durch [[Cytochrom P450 3A4|Cytochrom P450 3A4]] (CYP3A4) sowie UDP-GT 1A1 und Elvitegravir insbesondere durch CYP3A4.<ref name=":2" /> Daher muss Elvitegravir zusammen mit den Pharmakoenhancer [[Cobicistat]] verabreicht werden, das CYP3A4 inhibiert. Bis auf Elvitegravir sind INSTIs keine starken Inducer oder Inhibitoren metabolisierender Enzyme. Elvitegravir verstärkt die Aktivität von [[Cytochrom P450 2C9|Cytochrom P450 2C9]] (CYP2C9), das durch das gleichzeitig verabreichte Cobicistat wieder inhibiert wird. [[Arzneimittelwechselwirkung]]en können daher bei parallel verabreichten Arzneimitteln auftreten, die sich auf UDP-GT oder CYP3A4 auswirken.

INSTs bilden [[Chelatkomplexe|Chelate]] mit polyvalenten Kationen aus und vermindern deren Absorption. Beispielsweise sollen [[Calcium]]-enthaltende [[Antazidum|Antazida]] bei Raltegravir vermieden werden, wenn dieses einmal täglich eingenommen wird. Generell soll die Einnahme Calcium-, [[Aluminium]]- oder [[Magnesium]]-enthaltender Antazida dosis- und zeitversetzt zu INSTIs erfolgen.

Die Halbwertszeiten oral aufgenommener INSTIs liegt bei 9 bis knapp 40 Stunden.<ref name=":2" /> Beim intramuskulär applizierten Cabotegravir beträgt diese als Depotpräparat bis zu knapp 15 Wochen.<ref name=":2" />

== Nebenwirkungen ==

Die häufigsten (> 10 %) unerwünschten Ereignisse während der klinischen Studien an derzeit bekannten Wirkstoffen waren [[Diarrhoe]], Übelkeit, Kopfschmerzen und Fieber. Die Therapieabbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen lag bei mit Raltegravir behandelten Patienten bei zwei Prozent im Vergleich zu 1,4 Prozent bei Placebo.

Es ist umstritten, ob sich das Risiko für [[Herz-Kreislauf-Erkrankung|kardiovaskuläre Ereignisse]] bei therapienaiven HIV-Patienten unter einer INSTI-basierenden ART erhöht.<ref>{{Literatur |Autor=Sophia M. Rein et al. |Titel=Integrase strand-transfer inhibitor use and cardiovascular events in adults with HIV: an emulation of target trials in the HIV-CAUSAL Collaboration and the Antiretroviral Therapy Cohort Collaboration |Sammelwerk=The Lancet HIV |Band=10 |Nummer=11 |Datum=2023-11 |Sprache=en |DOI=10.1016/S2352-3018(23)00233-3 |PMID=37923486 |Seiten=e723–e732}}</ref>

== Anwendungsgebiete ==
Sie werden zur Bekämpfung der Replikation eines Virus eingesetzt.

== Literatur ==
* {{Literatur |Autor=Andrea Savarino |Titel=A historical sketch of the discovery and development of HIV-1 integrase inhibitors |Sammelwerk=Expert Opinion on Investigational Drugs |Band=15 |Nummer=12 |Datum=2006-12 |Sprache=en |DOI=10.1517/13543784.15.12.1507 |PMID=17107277 |Seiten=1507–1522}}
* {{Literatur |Autor=Yue Wang et al. |Titel=Advances in the development of HIV integrase strand transfer inhibitors |Sammelwerk=European Journal of Medicinal Chemistry |Band=225 |Datum=2021-12-05 |Sprache=en |DOI=10.1016/j.ejmech.2021.113787 |PMID=34425310 |Seiten=113787}}
* {{Literatur |Autor=Nokuzola Mbhele et al. |Titel=HIV-1 integrase strand transfer inhibitors: a review of current drugs, recent advances and drug resistance |Sammelwerk=International Journal of Antimicrobial Agents |Band=57 |Nummer=5 |Datum=2021-05 |Sprache=en |DOI=10.1016/j.ijantimicag.2021.106343 |PMID=33852932 |Seiten=106343}}
* {{Literatur |Autor=Kimberly K. Scarsi et al. |Titel=HIV-1 Integrase Inhibitors: A Comparative Review of Efficacy and Safety |Sammelwerk=Drugs |Band=80 |Nummer=16 |Datum=2020-11 |Sprache=en |DOI=10.1007/s40265-020-01379-9 |PMC=7572875 |PMID=32860583 |Seiten=1649–1676}}
* {{Literatur |Autor=Goedele N. Maertens, Alan N. Engelman, Peter Cherepanov |Titel=Structure and function of retroviral integrase |Sammelwerk=Nature Reviews. Microbiology |Band=20 |Nummer=1 |Datum=2022-01 |Sprache=en |DOI=10.1038/s41579-021-00586-9 |PMC=8671357 |PMID=34244677 |Seiten=20–34}}
* {{Literatur |Autor=Christian Hoffmann |Titel=Substanzklassen, Medikamentenübersicht |Hrsg=Jürgen Rockstroh, Christian Hoffmann |Sammelwerk=HIV 2022/2023 |Verlag=Medizin Fokus Verlag |Ort=Hamburg |Datum=2022 |Sprache=de |ISBN=978-3-941727-28-1 |Seiten=80-88 |Online=https://www.hivbuch.de/wp-content/uploads/2020/11/HIV2022-23_online.pdf#page=97 |Format=PDF}}
* {{Literatur |Autor=John D. Loaiza et al. |Titel=Integrase inhibitors: current protagonists in antiretroviral therapy |Sammelwerk=Immunotherapy |Band=15 |Nummer=17 |Datum=2023-12 |Sprache=en |DOI=10.2217/imt-2023-0011 |PMID=37822251 |Seiten=1477–1495}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Virostatikum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:AIDS]]
[[Kategorie:Enzyminhibitor| Integrase]]

Integrase-Inhibitor - Versionsgeschichte

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