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[[Datei:Incretins and DPP 4 inhibitor DE.svg|mini|330px|[[Inkretin-Effekt]]]]
'''Inkretinmimetika''' oder '''GLP-1-Rezeptoragonisten''' (auch kurz '''GLP-1-RA''' oder '''GLP-1-Agonisten''') sind eine [[Wirkstoffklasse]] innerhalb der [[Antidiabetikum|Antidiabetika]], die ursprünglich spezifisch zur Behandlung des [[Diabetes mellitus]] Typ 2 entwickelt wurde. Sie [[Mimetikum|ahmen die Wirkung]] der körpereigenen Hormone [[Glucagon-like Peptide 1]] (GLP-1) und [[glukoseabhängiges insulinotropes Peptid]] (GIP) nach. GLP-1-Agonisten mit der Endung ''"glutid"'' sind fast identisch mit dem menschlichen GLP-1-Hormon und werden umgangssprachlich auch '''Glutide''' genannt. GLP-1-Hormone werden bei Typ-2-Diabetikern vermindert ausgeschüttet, wodurch der [[Inkretin-Effekt]], d. h. die blutzuckersenkende Wirkung, verringert ist. Inkretinmimetika sind [[Peptid]]e oder Peptidkonjugate, die in der Regel als [[subkutane Injektion]] verabreicht werden.

Eine weitere Stoffklasse, deren Vertreter ebenfalls über den Inkretin-Effekt wirken, sind die [[Gliptine]], die durch Hemmung des Enzyms [[Dipeptidylpeptidase 4]] (DPP-4) den Abbau von GLP-1 und GIP blockieren.

== Indikationen ==
=== Diabetes mellitus Typ 2 ===
Der primäre Einsatzbereich der Inkretinmimetika ist die Therapie des Diabetes mellitus Typ 2.<ref>{{Literatur |Autor=Wafa Latif, Katerina J. Lambrinos, Rolando Rodriguez |Titel=Compare and Contrast the Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists (GLP1RAs) |Sammelwerk=StatPearls |Verlag=StatPearls Publishing |Ort=Treasure Island (FL) |Datum=2024 |PMID=34283517 |Online=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK572151/ |Abruf=2024-03-01}}</ref> Wenngleich die [[American Diabetes Association]] [[Metformin]] als Mittel erster Wahl sieht, ist dennoch die zusätzliche Gabe eines GLP-1-Agonisten bei bestimmten Patienten denkbar. Zu ihnen zählen Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber Metformin, Patienten mit einem [[Hämoglobin A1c]]-Wert, der um mehr als 1,5 % über dem Zielwert liegt, oder Patienten, die innerhalb von drei Monaten ihren Ziel-HbA1c-Wert nicht erreichen, insbesondere, wenn eine [[Atherosklerose]], [[Herzinsuffizienz]] oder [[chronisches Nierenversagen]] vorliegen.<ref>{{Literatur |Autor=Logan Collins, Ryan A. Costello |Titel=Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists |Sammelwerk=StatPearls |Verlag=StatPearls Publishing |Ort=Treasure Island (FL) |Datum=2024 |PMID=31855395 |Online=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551568/ |Abruf=2024-03-01}}</ref>

=== Adipositas und Übergewicht ===
Neben der Behandlung des Typ-2-Diabetes sind einige Inkretinmimetika auch zum medikamentösen Management von [[Übergewicht]] und [[Adipositas]] zugelassen, in Ergänzung zu [[Diät]] und [[sport]]licher Betätigung. Ihre Gabe wird empfohlen, sofern der [[Body-Mass-Index]] entweder mindestens 30 kg/m2 beträgt oder aber zwischen 27 und 30 kg/m2 liegt und mit mindestens einer gewichtsbezogenen Komplikation einhergeht.<ref>{{Literatur |Autor=Sean Wharton, Melanie Davies, Dror Dicker, Ildiko Lingvay, Ofri Mosenzon, Domenica M. Rubino, Sue D. Pedersen |Titel=Managing the gastrointestinal side effects of GLP-1 receptor agonists in obesity: recommendations for clinical practice |Sammelwerk=Postgraduate Medicine |Band=134 |Nummer=1 |Datum=2022-01-02 |ISSN=0032-5481 |DOI=10.1080/00325481.2021.2002616 |Seiten=14–19 |Online=https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/00325481.2021.2002616 |Abruf=2024-03-01}}</ref>

== Potentielle Anwendungsgebiete ==
Ebenfalls zeigen Inkretinmimetika stellenweise [[Antidepressivum|antidepressive]] und [[Neuroprotektion|neuroprotektive]] Eigenschaften in der Anwendung bei Diabetikern. Da Diabetes einen Risikofaktor für [[Depression]]en darstellt, wäre es auf diese Weise möglich, Depressionen vorzubeugen. Während zwei Studien ein signifikant verringertes Risiko feststellen konnten, wurde in zwei anderen Studien kein derartiger Effekt nachgewiesen.<ref>{{Literatur |Autor=Daniel H. Cooper, Ranuk Ramachandra, Felicia Ceban, Joshua D. Di Vincenzo, Taeho Greg Rhee, Rodrigo B. Mansur, Kayla M. Teopiz, Hartej Gill, Roger Ho, Bing Cao, Leanna M. W. Lui, Muhammad Youshay Jawad, Juliet Arsenault, Gia Han Le, Diluk Ramachandra, Ziji Guo, Roger S. McIntyre |Titel=Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists as a protective factor for incident depression in patients with diabetes mellitus: A systematic review |Sammelwerk=Journal of Psychiatric Research |Band=164 |Datum=2023-08-01 |ISSN=0022-3956 |DOI=10.1016/j.jpsychires.2023.05.041 |Seiten=80–89 |Online=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022395623002273 |Abruf=2024-03-01}}</ref>

Patienten, die wegen Diabetes mellitus Typ 2 mit Inkretinmimetika behandelt wurden, hatten einen signifikant günstigeren Verlauf einer gleichzeitig bestehenden Suchterkrankung (Opiate, Alkohol). Möglicherweise stellen Suchterkrankungen in Zukunft ein weiteres Anwendungsgebiet für Inkretinmimetika dar.<ref>{{Literatur |Autor=William Wang, Nora D. Volkow, Nathan A. Berger, Pamela B. Davis, David C. Kaelber, Rong Xu |Titel=Associations of semaglutide with incidence and recurrence of alcohol use disorder in real-world population |Sammelwerk=Nature Communications |Band=15 |Nummer=1 |Datum=2024-05-28 |ISSN=2041-1723 |DOI=10.1038/s41467-024-48780-6 |Seiten=4548 |Online=https://www.nature.com/articles/s41467-024-48780-6 |Abruf=2024-10-22}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Fares Qeadan, Ashlie McCunn, Benjamin Tingey |Titel=The association between glucose‐dependent insulinotropic polypeptide and/or glucagon‐like peptide‐1 receptor agonist prescriptions and substance‐related outcomes in patients with opioid and alcohol use disorders: A real‐world data analysis |Sammelwerk=Addiction |Datum=2024-10-16 |ISSN=0965-2140 |DOI=10.1111/add.16679 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/add.16679 |Abruf=2024-10-22}}</ref>

== Unerwünschte Arzneimittelwirkungen ==
Die wesentlichen unerwünschten Wirkungen ([[Nebenwirkung]]en) sind [[Übelkeit]], [[Durchfall]] und [[Erbrechen]].<ref>Metaanalysen zu GLP-1-Mimetika, B. Wilms, Congress-Report Dezember 2011, S. 21f.</ref>

In klinischen Studien wurde über wenige Fälle von [[Pankreatitis]] berichtet.<ref name="europa-2021-01-01">{{Internetquelle|autor=Europäische Arzneimittel-Agentur |url=https://www.ema.europa.eu/en/news/investigation-glp-1-based-diabetes-therapies-concluded |titel=Investigation into GLP-1-based diabetes therapies concluded – European Medicines Agency |werk=ema.europa.eu | sprache=en |datum=2013-07-26 |abruf=2023-11-30}}</ref> Hinweise aus einer 2013 publizierten [[Obduktion|Autopsiestudie]]<ref name="DOI10.2337/db12-1686">A. E. Butler, M. Campbell-Thompson, T. Gurlo, D. W. Dawson, M. Atkinson, P. C. Butler: ''Marked Expansion of Exocrine and Endocrine Pancreas with Incretin Therapy in Humans with increased Exocrine Pancreas Dysplasia and the potential for Glucagon-producing Neuroendocrine Tumors.'' In: ''[[Diabetes (Fachzeitschrift)|Diabetes]].'' Band 62, S. 2595–2604, [[doi:10.2337/db12-1686]].</ref> an Diabetes-Patienten auf ein erhöhtes Risiko für eine schädliche Wirkung von GLP-1-basierten Therapien auf die [[Bauchspeicheldrüse]] (Pankreas) hielten einer Überprüfung durch den [[Ausschuss für Humanarzneimittel]] (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur nicht stand.<ref name="europa-2021-01-01" /> Das CHMP kam zu dem Schluss, dass die Autopsiestudie selbst eine Reihe von methodischen Einschränkungen und potenziellen Quellen für Verzerrungen aufwies, die eine aussagekräftige Interpretation der Ergebnisse ausschließen. Nach Prüfung der verfügbaren nichtklinischen und klinischen Daten habe sich die Evidenz hinsichtlich des Risikos unerwünschter Ereignisse der Bauchspeicheldrüse im Zusammenhang mit GLP-1-basierten Therapien nicht geändert.<ref name="europa-2021-01-01" />

Die [[Europäische Arzneimittel-Agentur]] (EMA) informierte im April 2024, dass ein kausaler Zusammenhang zwischen der Anwendung von GLP-1-Agonisten und dem Auftreten von suizidalen und selbstverletzenden Gedanken und Handlungen nicht nachweisbar sei.<ref name="ema-20240412">{{Internetquelle |autor= |url=https://www.ema.europa.eu/en/news/meeting-highlights-pharmacovigilance-risk-assessment-committee-prac-8-11-april-2024 |titel=Meeting highlights from the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 8-11 April 2024 – European Medicines Agency |werk=ema.europa.eu |sprache=en |datum=2024-04-12 |abruf=2024-04-15}}</ref> Der [[Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz|Pharmakovigilanzausschuss]] (PRAC) der EMA hatte im Juli 2023 – ausgelöst durch die isländische Arzneimittelbehörde – ein Review-Verfahren eingeleitet, nachdem vereinzelt Meldungen über [[Suizidalität|suizidale Gedanken]] und Selbstverletzungen bei Menschen eingegangen waren, die Liraglutid oder Semaglutid einnahmen. In diesem Verfahren wurden zusätzlich drei weitere GLP-1-Rezeptoragonisten, namentlich Dulaglutid, Exenatid, und Lixisenatid, ausgewertet.<ref name="ema-20230711">{{Internetquelle |autor= |url=https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-statement-ongoing-review-glp-1-receptor-agonists |titel=EMA statement on ongoing review of GLP-1 receptor agonists – European Medicines Agency |werk=ema.europa.eu |sprache=en |datum=2023-07-11 |abruf=2024-04-15}}</ref> Der Ausschuss analysierte die zur Überwachung nach dem Inverkehrbringen erhobenen Daten der Arzneimittelhersteller sowie die die Ergebnisse von zwei Studien, von denen eine von der EMA durchgeführt wurde.<ref name="ema-20240412" /> Die Beurteilung der EMA ist in Übereinstimmung mit den vorläufigen Ergebnissen einer laufenden Bewertung der US-Behörde [[Food and Drug Administration|FDA]], die ebenfalls keinen Zusammenhang fand.<ref name="fda-20240130">{{Internetquelle |autor=Center for Drug Evaluation, Research |url=https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/update-fdas-ongoing-evaluation-reports-suicidal-thoughts-or-actions-patients-taking-certain-type |titel=Update on FDA’s ongoing evaluation of reports of suicidal thoughts or actions in patients taking a certain type of medicines approved for type 2 diabetes and obesity {{!}} FD |werk=fda.gov |sprache=en |datum=2024-01-30 |abruf=2024-04-15}}</ref>

Da Inkretinmimetika die Magenentleerung verzögern, können auch nach der vor Narkosen vorgeschriebenen Nahrungskarenzzeit noch Speisereste im Magen vorhanden sein, so dass das Risiko von [[Aspirationspneumonie]]n erhöht sein dürfte.<ref>[http://daebl.de/SF61 ''JAMA Surgery 2024''].</ref><ref>''GLP-1-Agonisten erhöhen Operationsrisiko.'' In: ''Deutsches Ärzteblatt.'' Jahrgang 121, Heft 7, 5. April 2024, S. B 413.</ref>

== Anwendungsbeschränkungen ==
Bei schweren Nierenfunktionsstörungen wird die Anwendung von Inkretinmimetika nicht,<ref name="mutsch2020">Gerd Geisslinger, Sabine Menzel, Thomas Gudermann, Burkhard Hinz, Peter Ruth: ''Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie.'' Begründet von Ernst Mutschler, 11. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2020, ISBN 978-3-8047-3663-4. S. 671 f.</ref> bei schweren Leberfunktionsstörungen nicht oder mit Vorsicht empfohlen.<ref>Vgl. Fachinformationen ''Wegovy'', ''Rybelsus'', ''Ozempic'', ''Mounjaro'', ''Victoza'', ''Saxenda''; abgerufen am 9. Dezember 2022.</ref> Einer 2024 publizierten Studie zufolge können jedoch GLP-1-Rezeptor-Agonisten möglicherweise ein Fortschreiten von Lebererkrankungen bei Typ-2-Diabetes verhindern.<ref>A. Wester, Y. Shang, Grip E. Toresson und andere: ''Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and risk of major adverse liver outcomes in patients with chronic liver disease and type 2 diabetes.'' In: ''GUT 2024.'' [[doi:10.1136/gutjnl-2023-330962]].</ref><ref>Rüdiger Meyer: [https://www.aerzteblatt.de/archiv/238482/Lebererkrankungen-bei-Typ-2-Diabetes-GLP-1-Rezeptor-Agonisten-koennten-vor-einer-Progression-von-Lebererkrankungen-schuetzen ''Lebererkrankungen bei Typ-2-Diabetes. GLP-1-Rezeptor-Agonisten könnten vor einer Progression von Lebererkrankungen schützen.''] In: ''Deutsches Ärzteblatt.'' Jahrgang 121, Heft 7, 5. April 2024, S. B 412.</ref>

Für die Anwendung in der Schwangerschaft liegen unzureichende Daten vor.<ref Name="mutsch2020" />

== Vertreter ==
Verschiedene peptidische oder nicht-peptidische („[[Small molecules]]“) Vertreter sind in den Indikationen T2DM oder Gewichtsreduktion oder in beiden zugelassen oder werden darin entwickelt. Als erster nicht-peptidischer GLP-1-Rezeptoragonist wurde [[Orforglipron]] in den USA am 1. April 2026 zur Reduzierung von Übergewicht (Präparatename ''Foundayo'') zugelassen.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-new-molecular-entity-under-national-priority-voucher-program |titel=FDA Approves First New Molecular Entity Under National Priority Voucher Program |werk=www.fda.gov |hrsg=U.S. Food and Drug Administration |datum=2026-04-01 |sprache=en |abruf=2026-04-03}}</ref>

=== Tabellarische Übersicht ===
{| class="wikitable toptextcells hintergrundfarbe2"
! Name
! Kurzbeschreibung
! Agonismus
! Anwendungsgebiete
! Verabreichung
|-
| [[Exenatid]]
| Synthetisch hergestelltes [[Polypeptid]], das der natürlicherweise im [[Speichel]] der [[Gila-Krustenechse]] vorkommenden Substanz Exendin-4 entspricht, erstes therapeutisch eingesetztes Inkretinmimetikum und Leitsubstanz der Wirkstoffklasse, 53 % Sequenzhomologie<ref name="lee2017">Seung‐Ah Lee, Dong Yun Lee: ''Glucagon-like peptide-1 and glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes.'' In: ''Annals of Pediatric Endocrinology & Metabolism.'' 2017, Band 22, Nummer 1, S. 15. {{DOI|10.6065/apem.2017.22.1.15}}.</ref> zu [[GLP-1]]
| GLP-1
| [[Typ-2-Diabetes]] (T2DM)
| 2 × täglich oder 1 × wöchentlich (Retard) [[subkutan]]
|-
| [[Liraglutid]]
| Biotechnologisch hergestelltes [[Analogon (Chemie)|Analogon]] des [[Inkretin]]s GLP-1 mit 97 % Sequenzhomologie<ref name="lee2017" /> und verlängerter HWZ (13 h)
| GLP-1
| T2DM, Gewichtsreduktion
| 1 × täglich subkutan
|-
| [[Taspoglutid]]
| GLP-1-Analogon
| GLP-1
| Entwicklung eingestellt
| -
|-
| [[Lixisenatid]]
| Exenatid-Analogon
| GLP-1
| T2DM (auch in fixer Kombination mit [[Insulin glargin]])
| 1 × täglich subkutan
|-
| [[Albiglutid]]
| GLP-1-Analogon und Fusionsprotein
| GLP-1
| T2DM (Zulassung zurückgenommen)
| 1 × wöchentlich subkutan
|-
| [[Dulaglutid]]
| GLP-1-Analogon mit 90 % Sequenzhomologie,<ref name="lee2017" /> [[Fusionsprotein]]
| GLP-1
| T2DM
| 1 × wöchentlich subkutan
|-
| [[Semaglutid]]
| GLP-1-Analogon, auch als orale Formulierung verfügbar. Angaben des Herstellers zufolge der meistverkaufte GLP-1-Rezeptoragonist (Stand Mai 2023)<ref>{{Internetquelle|autor=Novonordisk, Inverstor presentation |url=https://investor.novonordisk.com/q2-2023-presentation/?page=13 |titel=International Operations diabetes care sales growth is driven by GLP-1 performance |werk=investor.novonordisk.com |datum=2023-08-10 |abruf=2023-11-21}}</ref>
| GLP-1
| T2DM, Gewichtsreduktion, [[Steatohepatitis|MASH]]
| 1 × wöchentlich subkutan oder 1 × täglich oral
|-
| [[Tirzepatid]]
| GIP-Analogon mit Zweifach-Agonismus
| GLP-1, GIP
| T2DM, Gewichtsreduktion
| 1 × wöchentlich subkutan
|-
| [[Retatrutid]]
| GIP-Analogon mit Dreifach-Agonismus
| GLP-1, GIP, Glucagon
| experimentell
| 1 × wöchentlich subkutan
|-
| [[Efpeglenatid]]
| Exenatidanalogon-Antikörperfragment-Konjugat
| GLP-1
| experimentell
| 1 × wöchentlich subkutan
|-
|[[Survodutid]]
|[[Oxyntomodulin]]-Analogon mit Zweifach-Agonismus
|GLP-1, [[Glucagonrezeptor|Glucagon]]
|experimentell
|1 × wöchentlich subkutan
|-
| [[Pseudin-2]]
| Aus dem Hautsekret des [[Großer Harlekinfrosch|Großen Harlekinfrosches]] (''Pseudis paradoxa)'' isoliertes Peptid
|
| experimentell
| -
|-
| [[Orforglipron]]
| Nicht-peptidischer [[niedermolekular]]er synthetischer Wirkstoff
| GLP-1
| Gewichtsreduktion
| 1 × täglich oral
|}

=== Struktur ===
[[Datei:Incretin mimetics.svg|mini|links|hochkant=2.8|''Schematische Darstellung der Struktur einiger Inkretinmimetika''. Oben: GLP-1 (human) und Analoga. Die Peptidsequenzen werden rekombinant hergestellt. Unten: Exendin-4 ''(Heloderma suspectum)'' und synthetische Analoga. Liraglutid ist wie GLP-1 gegen Inaktivierung durch proteolytische Spaltung zwischen A(8) und E(9) empfindlich. Tirzepatid ist in seiner Sequenz außer zu GLP-1 durch entsprechende Aminosäuren (umrandet dargestellt) zudem deutlich zu GIP homolog, woraus ein dualer Wirkmechanismus resultiert. Aminosäuren sind im [[Einbuchstabencode]] angegeben.]]
{{Absatz|links}}

=== Zulassungshistorie ===
{{Formel |datei=[[Datei:Approval history incretinmimetics 2026.svg|rahmenlos|hochkant=3.5]] |text=Chronologie der Zulassungen }}

== Literatur ==
* {{Literatur |Autor=J.Y. Cheang, P.M Moyle |Titel=Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1)-Based Therapeutics: Current Status and Future Opportunities beyond Type 2 Diabetes |Sammelwerk=ChemMedChem |Band=13 |Nummer=7 |Datum=2018 |Seiten=662-671 |DOI=10.1002/cmdc.201700781 }}
* {{Literatur |Autor=E. Brown, D.J. Cuthbertson, J.P. Wilding |Titel=Newer GLP-1 receptor agonists and obesity-diabetes |Sammelwerk=Peptides |Band= |Nummer=100 |Datum=2018 |Seiten=61-67 |DOI=10.1016/j.peptides.2017.12.009 }}
* {{cite journal |author=F. Svec |title=Incretin physiology and its role in type 2 diabetes mellitus |journal=The Journal of the American Osteopathic Association |volume=110 |language=en |issue=7 Suppl 7 |pages=eS20–24 |year=2010 |month=July |pmid=20644202}}
* Michael A. Nauck, Daniel R. Quast, Jakob Wefers: ''GLP-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes – state-of-the-art.'' In: ''Molecular Metabolism.'' 2021, Band 46, S. 101102. [[doi:10.1016/j.molmet.2020.101102]].
* Richard Daikeler, Götz Use, Sylke Waibel: ''Diabetes. Evidenzbasierte Diagnosik und Therapie.'' 10. Auflage. Kitteltaschenbuch, Sinsheim 2015, ISBN 978-3-00-050903-2, S. 162–165.

== Weblinks ==
{{Commonscat|Glucagon-like peptide-1 receptor agonists|Inkretinmimetika}}

== Einzelnachweise ==
<references responsive />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Antidiabetikum]]
[[Kategorie:ATC-A10]]

Inkretinmimetika - Versionsgeschichte

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