imported>Gib Senf dazu!: tk kl

2022-08-24T09:55:47Z

tk kl

Neue Seite

[[Datei:Inflammasome vector.svg|mini|Schema des Inflammasoms NLRP3]]
'''Inflammasome''' sind zytosolische Multiproteinkomplexe des [[Immunsystem|angeborenen Immunsystems]], die verantwortlich sind für die Aktivierung von [[Entzündungsreaktion]]en.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58">{{Literatur |Autor=Petr Broz, Vishva M. Dixit |Titel=Inflammasomes: mechanism of assembly, regulation and signalling |Sammelwerk=Nature Reviews Immunology |Band=16 |Nummer=7 |Datum=2016-07 |ISSN=1474-1733 |Seiten=407–420 |DOI=10.1038/nri.2016.58}}</ref> Aktivierung des Inflammasoms und Bildung des Multiproteinkomplexes führen zur [[Proteolyse|proteolytischen]] Spaltung, Maturierung und Sekretion der pro-inflammatorischen [[Zytokin]]e [[Interleukin-1β]] (IL-1β) und Interleukin-18 (IL-18).<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" /> Außerdem wird Gasdermin-D gespalten, dessen [[N-Terminus|N-terminales]] Fragment dann eine spezielle Form von pro-inflammatorischem Zelltod, genannt [[Pyroptose]], induziert. Gasdermin-D ist auch verantwortlich für die Sekretion der maturierten Zytokine, wahrscheinlich durch die Bildung von Poren in der [[Plasmamembran]] während der Pyroptose.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" /> Traditionell wurden Inflammasome vor allem in professionellen [[Immunzellen]] des angeborenen Immunsystems wie beispielsweise [[Makrophage]]n studiert. Neuere Studien zeigen allerdings, dass Inflammasomkomponenten auch in verschiedenen [[epithel]]ialen Geweben [[Genexpression|exprimiert]] sind, wo sie eine wichtige Rolle als erste Verteidigungslinie spielen.<ref name="doi:10.1111/cmi.13079">{{Literatur |Autor=Nathaniel Winsor, Christian Krustev, Jessica Bruce, Dana J. Philpott, Stephen E. Girardin |Titel=Canonical and noncanonical inflammasomes in intestinal epithelial cells |Sammelwerk=Cellular Microbiology |Datum=2019-07-22 |ISSN=1462-5814 |DOI=10.1111/cmi.13079}}</ref> Inflammasome werden durch verschiedene Typen zytosolischer [[Pattern Recognition Receptors]] (PRRs) aktiviert, welche verschiedene [[Pathogen-assoziierte molekulare Muster]] (PAMPs) oder [[Schaden-assoziierte molekulare Muster]] (DAMPs, englisch ''Danger-associated molecular patterns'') detektieren.<ref name="doi:10.1111/cmi.13079" /> Diese PRRs umfassen NLRs (engl. ''nucleotide-binding oligomerization domain and leucine-rich repeat-containing receptors''), AIM2 (englisch ''Absent in melanoma 2''), IFI16 (''IFN-inducible protein 16'') und Pyrin. (B&D) Die verschiedenen Inflammasomrezeptoren interagieren mit dem Adaptorprotein ASC, das dann die inaktive Form von [[Caspasen|Caspase]]-1, pro-Caspase-1, rekrutiert und durch proteolytische Spaltung aktiviert. Die aktivierte Caspase kann nun die Maturierung der pro-inflammatorischen Zytokine IL-1β und IL-18 katalysieren und Gasdermin-D spalten.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" /> Neben diesen sogenannten kanonischen Inflammasomen wurde auch das non-kanonische Inflammasome beschrieben, das unabhängig von Caspase-1 ist. Stattdessen wird zytosolisches [[Lipopolysaccharide|Lipopolysaccharid]] direkt von einer anderen Caspase detektiert (Caspase-11 in Mäusen, Caspase-4 und 5 in menschlichen Zellen).<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" /> Eine Fehlregulation des Inflammasoms kann zu verschiedenen Krankheiten wie [[Krebs (Medizin)|Krebs]], [[Autoimmunerkrankung]]en, metabolischen und [[Neurodegenerative Erkrankung|neurodegenerativen Krankheiten]] führen.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" />

Außerdem sind mehrere, selten auftretende Mutationen im Menschen beschrieben, die die Sensormoleküle NLRP3 und NLRC4 betreffen.<ref>{{Literatur |Autor=Neil Romberg, Tiphanie P. Vogel, Scott W. Canna |Titel=NLRC4 inflammasomopathies |Sammelwerk=Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology |Band=17 |Nummer=6 |Datum=2017-12 |ISSN=1473-6322 |Seiten=398–404 |DOI=10.1097/ACI.0000000000000396 |PMID=28957823}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Beckley K. Davis, Haitao Wen, [[Jenny P.-Y. Ting]] |Titel=The Inflammasome NLRs in Immunity, Inflammation, and Associated Diseases |Sammelwerk=Annual Review of Immunology |Band=29 |Nummer=1 |Datum=2011-04-23 |ISSN=0732-0582 |Seiten=707–735 |DOI=10.1146/annurev-immunol-031210-101405 |PMC=4067317 |PMID=21219188}}</ref> Die betroffenen Patienten zeigen eine Bandbreite an entzündungsbedingten Symptomen, die verschieden stark ausgeprägt sein können.

== NLRP1-Inflammasom ==
NLRP1B in Mäusen wird aktiviert als Antwort auf ''[[Bacillus anthracis]]'' lethal toxin.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" /> Das [[Toxin]] spaltet NLRP1b proteolytisch, was zu [[Ubiquitinierung]] des Rezeptors und Degradation im [[Proteasom]] führt. Diese Degradation generiert ein C-terminales Fragment, welches dann an den Rest des Proteins bindet, sodass eine Bindungsstelle für die Bildung des Multiproteinkomplexes exponiert wird.<ref name="doi:10.1111/cmi.13079" />

== NLRP3-Inflammasom ==
NLRP3 (oder Cryopyrin; kodiert durch das Gen ''NLRP3'', auch ''NALP3'', früher ''CIAS1'') kann durch eine Vielzahl an Stimuli aktiviert werden. Diese umfassen unter anderem die DAMPs [[Harnsäure]]kristalle, Siliciumdioxidkristalle, Titandioxidkristalle, Asbest und das [[Adjuvans]] [[Aluminiumhydroxid]], wie auch bakterielle und virale PAMPs und Toxine.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" /><ref>{{Literatur |Autor=Shauna M. Crowley, Leigh A. Knodler, Bruce A. Vallance |Titel=Salmonella and the Inflammasome: Battle for Intracellular Dominance |Sammelwerk=Inflammasome Signaling and Bacterial Infections |Band=397 |Verlag=Springer International Publishing |Ort=Cham |Datum=2016 |ISBN=978-3-319-41170-5 |Seiten=43–67 |DOI=10.1007/978-3-319-41171-2_3}}</ref> Die verschiedenen Stimuli konvergieren am Ende in niedriger intrazellulärer Kaliumkonzentration als Aktivator für das NLRP3 Inflammasom.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" />

=== Erbkrankheiten im Zusammenhang mit NLRP3 ===
Eines der Proteine, aus denen das Inflammasom aufgebaut ist, ist NRLP3 (oder Cryopyrin).
Eine Mutation im Gen ''NRLP3'', welches Cryopyrin codiert, führt zu einer angeborenen Erkrankung, die innerhalb der ersten Lebenswochen zu einer entzündlichen [[Systemerkrankung]] führt mit [[Fieber]], [[Urticaria|Hautausschlag]], [[Arthropathie|Gelenkschäden]] vorwiegend der Kniegelenke, [[Schwerhörigkeit]] und [[Geistige Behinderung|geistiger Behinderung]] aufgrund einer chronischen [[Meningitis|Gehirnhautentzündung (Meningitis)]]. Dieses Syndrom wird als ''Inflammatorische Multisystemerkrankung des Neugeborenen'' ([[Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease]], NOMID) bezeichnet. Die [[Letalität]] liegt bei 20 %. Eine Behandlung mit dem Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten [[Anakinra]] führt bei Betroffenen zu einer deutlichen Besserung von Symptomen und [[Klinische Chemie|laborchemischen]] Entzündungszeichen.<ref>{{Literatur |Autor=Goldbach-Mansky R. et al. |Titel=Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease Responsive to Interleukin-1β Inhibition |Sammelwerk=New England Journal of Medicine |Nummer=355 |Datum=2006 |Seiten=581-592 |Online=[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?cmd=retrieve&db=pubmed&list_uids=16899778&dopt=AbstractPlus Abstract]}}</ref>

Weitere angeborene Syndrome, die durch Mutation von CIAS1 hervorgerufen werden, sind das [[Familial Cold Autoinflammatory Syndrome]] (FCAS) und das [[Muckle-Wells-Syndrom]] (MWS). Beide Syndrome haben einen milderen Verlauf und sind gekennzeichnet durch Episoden mit Hautausschlag und systemischen Entzündungszeichen, es fehlen aber Gelenkveränderungen, chronische Meningitis und geistige Behinderung.

NOMID, FCAS und MWS werden den [[Periodische Fiebersyndrome|periodischen Fiebersyndromen]] zugerechnet.

=== Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms durch Natriumuratkristalle bei Patienten mit Gicht ===
Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms durch Cholesterol- oder Monosodiumureatkristalle spielt eine Rolle in Entzündungskrankheiten wie beispielsweise Arteriosklerose und Gicht. Der Mechanismus, wie Natriumuratkristalle nach der Phagozytose die intrazelluläre Kaliumkonzentration senken, war lange unklar. 2011 wurde berichtet, dass Endosomen, die Natriumuratkristalle enthalten, mit sauren Lysosomen verschmelzen.<ref name="PMID21051542">C. Schorn, B. Frey u. a.: ''Sodium overload and water influx activate the NALP3 inflammasome.'' In: ''The Journal of biological chemistry.'' Band 286, Nummer 1, Januar 2011, S. 35–41, [[doi:10.1074/jbc.M110.139048]], PMID 21051542, {{PMC|3012992}}.</ref> Der niedrige pH-Wert der Phagolysosomen verursacht eine massive Ausschüttung von Natrium und erhöht so die intrazelluläre Osmolarität. Diese wird durch passive Zufuhr von Wasser durch Aquaporine ausgeglichen, was zum Anschwellen der Zellen führt. Dadurch wird die intrazelluläre Kaliumkonzentration auf Werte unterhalb des Schwellwerts von 90 mM gesenkt, bei dem das NLRP3-Inflammasom aktiviert wird. ''In vitro'' verminderten die Inhibitoren der lysosomalen Säurebildung ([[Ammoniumchlorid]], [[Chloroquin]]) und der Aquaporine ([[Quecksilber(II)-chlorid]]; [[Phloretin]]) signifikant die Produktion des IL-1β. Auch ''in vivo'' kann Chloroquin als pharmakologischer Inhibitor der lysosomalen Ansäuerung benutzt werden und reduziert die IL-1β-Produktion signifikant. Folglich kann Chloroquin als potentielles Therapeutikum der refraktären Gicht gesehen werden. Eine [[Arzneimittelzulassung|Zulassung]] für diese Anwendung besteht nicht.<ref name="books-Tf5TBQAAQBAJ-PT994">Hans-Jürgen Hettenkofer: ''Rheumatologie.'' Georg Thieme Verlag, 2014, ISBN 978-3-13-175816-3, S. 994 ({{Google Buch |BuchID=Tf5TBQAAQBAJ |SeitenID=994}}).</ref>

== NAIP/NLRC4-Inflammasom ==
Im Gegensatz zu anderen Inflammasomkomplexen verwendet NLRC4 NAIPs (engl. ''NLR family apoptosis inhibitory proteins'') als Rezeptoren für [[Pathogen-assoziierte molekulare Muster|PAMPs]].<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" /> NAIPs werden durch die Bindung von [[zytosol]]ischen bakteriellen PAMPs, nämlich Komponenten des [[Bakterielle Proteinsekretion|Typ-3-Sekretionssystems]] und [[Flagellin]]e, den molekularen Baustein des [[Flagellum]]s, aktiviert.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" /><ref name="doi:10.1111/imr.12293">{{Literatur |Autor=Yue Zhao, Feng Shao |Titel=The NAIP-NLRC4 inflammasome in innate immune detection of bacterial flagellin and type III secretion apparatus |Sammelwerk=Immunological Reviews |Band=265 |Nummer=1 |Datum=2015-05 |Seiten=85–102 |DOI=10.1111/imr.12293}}</ref> Nach der Ligandbindung können die NAIPs mit NLRC4 interagieren und die Bildung des Multiproteinkomplexes initiieren, der dann pro-Caspase-1 rekrutiert.<ref name="doi:10.1111/imr.12293" />

== AIM2-Inflammasom ==
Das AIM2-Inflammasom ist ein Detektor für [[zytosol]]ische doppelsträngige [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] und spielt eine wichtige Rolle in der Koordination von Immunantworten auf virale und bakterielle intrazelluläre Infektionen.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" /> AIM2 kann auch durch DNA der Wirtszelle aktiviert werden, was in Entzündungskrankheiten wie [[Psoriasis]] vorkommt.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" />

== IFI16-Inflammasom ==
Ähnlich wie AIM2 ist auch IFI16 (IFN-inducible protein 16) ein [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] Detektor, allerdings ist IFI16 ein DNA-Sensor im [[Zellkern]] und nicht im Zytosol. IFI16 in menschlichen Zellen, wie auch das Mausortholog IFI204, spielen eine wichtige Rolle in der Regulation der [[Interferone|Interferonproduktion]] während bakterieller und viraler Infektionen.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" /> Für die Infektion mit [[HIV]] wurde gezeigt, dass IFI16 mit viraler DNA interagiert, Caspase-1 aktiviert und zum Zelltod in CD4<sup>+</sup>-T-Zellen führt.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" />

== Pyrin-Inflammasom ==
Die Bildung des Pyrin-Inflammasoms detektiert Störungen in der Dynamik des [[Zytoskelett]]s, welche durch bakterielle [[Toxin]]e und Effektorprotein initiiert werden.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" /> Genauer gesagt wird die Inaktivierung der [[Rho-GTPase]] RHOA durch diese bakteriellen Faktoren detektiert.

== Das nicht-kanonische Inflammasom ==
Der Name „nicht-kanonisches Inflammasom“ rührt daher, dass diese Inflammasomkomplexe unabhängig von Caspase-1 agieren.<ref name="doi:10.1111/cmi.13079" /> In Mäusen ist Caspase-11 für das nicht-kanonische Inflammasom verantwortlich, während die entsprechenden Sensoren in menschlichen Zellen Caspase-4 und Caspase-5 sind.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" /> Alle diese Caspasen binden intrazelluläres [[Lipopolysaccharide|LPS]] direkt und bilden danach den makromolekularen Komplex zur Spaltung von Gasdermin-D.<ref name="doi:10.1111/cmi.13079" /> Außerdem können nicht-kanonische Inflammasome indirekt auch das NLRP3-Inflammasom aktivieren, indem [[Kalium]] durch die von Gasdermin-D gebildeten Membranporen aus der Zelle herausfliesst.<ref name="doi:10.1111/cmi.13079" /> Das NLRP3-Inflammasom kann dann die Vorstufen der proinflammatorischen [[Zytokin]]e prozessieren und zur Ausschüttung von [[Interleukin-1β|IL-1β]] und IL-18 als Antwort auf die Aktivierung des nicht-kanonischen Inflammasoms führen.<ref name="doi:10.1038/nri.2016.58" />

== Siehe auch ==
* [[Majeed-Syndrom]]

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Immunologie]]
[[Kategorie:Proteinkomplex]]

Inflammasom - Versionsgeschichte

imported>Gib Senf dazu!: tk kl