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[[Datei:Antibodys in cancer therapy 01.png|mini|Darstellung verschiedener Arten von „bewaffneten Antikörpern“. Oben rechts das Immunzytokin]]
'''Immunzytokine''' (auch '''Immuncytokine''' geschrieben) sind [[Monoklonaler Antikörper|Antikörper]]-[[Zytokin]]-[[Fusionsprotein]]e. Es sind [[Immunkonjugat]]e, die ein Ansatz des ''[[Drug Targeting]]s'' in der [[Krebsimmuntherapie]] zur Behandlung von [[Krebs (Medizin)|Krebserkrankungen]] darstellen. Es sind potenzielle [[Wirkstoff]]e die bisher noch nicht [[Arzneimittelzulassung|zugelassen]] sind. Einige Immunzytokine befinden sich in der [[Klinische Studie|klinischen Erprobung]] gegen verschiedene Krebsarten. Darüber hinaus hat dieser Ansatz auch Potenzial für die Therapie anderer Erkrankungen.

Man spricht bei Immunzytokinen auch von ''bewaffneten Antikörpern'' ({{enS|armed antibodies}}).<ref>D. Baron: ''Therapeutischer Einsatz monoklonaler Antikörper.'' In: ''[[The Science of Nature|Naturwissenschaften]]'' 84, 1997, S. 189–198. [[doi:10.1007/s001140050376]]</ref><ref name="PMID15782542">G. C. MacDonald, N. Glover: ''Effective tumor targeting: strategies for the delivery of Armed Antibodies.'' In: ''Curr Opin Drug Discov Devel'', 8, 2005, S. 177–183. PMID 15782542 (Review)</ref>

== Aufbau und Wirkprinzip ==
An Antikörper können Wirkstoffe gebunden (konjugiert) werden, die bei freier [[Systemische Aufnahme|systemischer Gabe]] aufgrund ihrer hohen [[Toxizität]] zu nicht vertretbaren [[Nebenwirkung]]en führen würden.<ref name="PMID16424916">D. Schrama u. a.: ''Antibody targeted drugs as cancer therapeutics.'' In: ''[[Nat Rev Drug Discov]]'', 5, 2006, S. 147–159. PMID 16424916</ref> Der Antikörper dient in diesem Fall als „Transportvehikel“, um das Zytokin möglichst spezifisch nur in den Bereich der Tumorzellen zu bringen. Einige Zytokine, beispielsweise [[Interleukin-2]] (IL-2), sind hochpotente Wirkstoffe, die eine komplexe [[Signaltransduktion|Signalkaskade]] zur Aktivierung des körpereigenen [[Immunsystem]]s bewirken können. Die Nebenwirkungen sind allerdings erheblich. Mit einem Antikörper als „Fähre“ sollen die Nebenwirkungen weitgehend unterdrückt werden und die lokale Konzentration im Bereich der Tumorzellen möglichst hoch sein.

Das Konjugat aus Antikörper oder auch Antikörperfragment (beispielsweise ein [[Fab-Fragment]] oder ein [[Einzeldomänenantikörper|Nanobody]]) mit einem Zytokin kann als ''[[Prodrug]]'' angesehen werden.<ref name="PMID15955702">S. Jaracz u. a.: ''Recent advances in tumor-targeting anticancer drug conjugates.'' In: ''[[Bioorg. Med. Chem.]]'', 13, 2005, S. 5043–5054. PMID 15955702 (Review)</ref>

Durch den Aufbau aus Antikörper und Zytokin ist die Voraussetzung für eine ''aktive'' als auch ''passive'' Krebsimmuntherapie gegeben, wodurch sowohl das angeborene, als auch das erworbene Immunsystem zur Krebsbekämpfung aktiviert werden können.<ref>H. N. Lode: [http://edoc.hu-berlin.de/habilitationen/lode-holger-n-2003-12-03/HTML/ ''Strategien zur Immuntherapie beim Neuroblastom.''] Habilitationsschrift, Medizinische Fakultät Charité der Humboldt-Universität zu Berlin, 2003</ref>

== Synthese ==
Immunzytokine werden auf [[Rekombinantes Protein|rekombinantem]] Weg mittels [[Gentechnik]] durch die Einschleusung von [[Rekombinante DNA|Rekombinanter DNA]] in verschiedenen Organismen, wie beispielsweise ''[[Escherichia coli]]'' oder eukaryotischen [[Zelllinie]]n, hergestellt. Mit Hilfe der [[Polymerase-Kettenreaktion]] werden nach einer [[Transkription (Biologie)#Reverse Transkription|reversen Transkription]] die [[Nukleotidsequenz]]en des entsprechenden Zytokins erzeugt.<ref>S. D. Gillies, E. B. Reilly, K. M. Lo, R. A. Reisfeld: ''Antibody-targeted interleukin 2 stimulates T-cell killing of autologous tumor cells.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences]].'' Band 89, Nummer 4, Februar 1992, S. 1428–1432, PMID 1741398, {{PMC|48464}}.</ref>

== Potenzielle Anwendungen ==
Einige Immunzytokine befinden sich derzeit in der klinischen Erprobung, um die Wirksamkeit auch am Menschen nachzuweisen. In den meisten Fällen wird Interleukin-2, daneben auch [[Interferone#Alpha-Interferon|α-Interferon]] als Wirkstoff und die unterschiedlichsten Antikörper beziehungsweise Antikörperfragmente verwendet. Potenzielle zukünftige Anwendungen sind [[Malignes Melanom|maligne Melanome]],<ref>R. A. Reisfeld u. a.: ''Immunocytokines: a new approach to immunotherapy of melanoma.'' In: ''Melanoma Res'', 7, 1997, S. 99–106. PMID 9578424 (Review)</ref><ref>A. Ribas, J. M. Kirkwood, M. B. Atkins, T. L. Whiteside, W. Gooding, A. Kovar, S. D. Gillies, O. Kashala, M. A. Morse: ''Phase I/II open-label study of the biologic effects of the interleukin-2 immunocytokine EMD 273063 (hu14.18-IL2) in patients with metastatic malignant melanoma.'' In: ''[[Journal of translational medicine]]'', Band 7, 2009, S. 68, [[doi:10.1186/1479-5876-7-68]], PMID 19640287, {{PMC|2724499}}.</ref> B-Zell-[[Non-Hodgkin-Lymphom|Lymphome]],<ref>C. Schliemann u. a.: ''Complete eradication of human B-cell lymphoma xenografts using rituximab in combination with the immunocytokine L19-IL2.'' In: ''[[Blood (Zeitschrift)|Blood]]'', 113, 2009, S. 2275–2283. PMID 19005180</ref><ref>E. A. Rossi u. a.: ''CD20-targeted tetrameric interferon-alpha, a novel and potent immunocytokine for the therapy of B-cell lymphomas.'' In: ''Blood'', 114, 2009, S. 3864–3871. PMID 19710501</ref> [[Ovarialkarzinom]]e<ref>X. Zhang u. a.: ''Development of an immunocytokine, IL-2-183B2scFv, for targeted immunotherapy of ovarian cancer.'' In: ''[[Gynecol Oncol]]'', 103, 2006, S. 848–852. PMID 16806435</ref> und [[Neuroblastom]]e.<ref>J. A. Hank u. a.: ''Immunogenicity of the hu14.18-IL2 immunocytokine molecule in adults with melanoma and children with neuroblastoma.'' In: ''Clin Cancer Res'' 15, 2009, S. 5923–5930. PMID 19737959</ref><ref>B. H. Yamane u. a.: ''The development of antibody-IL-2 based immunotherapy with hu14.18-IL2 (EMD-273063) in melanoma and neuroblastoma.'' In: ''Expert Opin Investig Drugs'', 18, 2009, S. 991–1000. PMID 19548853 (Review)</ref> Im [[Modellorganismus|Tiermodell]] wurde eine Wirksamkeit gegen [[Brustkrebs]]<ref>J. Mårlind u. a.: [http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/20/6515.long ''Antibody-mediated delivery of interleukin-2 to the stroma of breast cancer strongly enhances the potency of chemotherapy.''] In: ''[[Clin Cancer Res]]'', 14, 2008, S. 6515–6524. PMID 18927291</ref> und [[Pankreastumor]]en<ref>K. Wagner u. a.: [http://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/15/4951.long ''The targeted immunocytokine L19-IL2 efficiently inhibits the growth of orthotopic pancreatic cancer.''] In: ''Clin Cancer Res'', 14, 2008, S. 4951–4960. PMID 18676770</ref> festgestellt.

Ein anderer potenzieller nicht-[[Onkologie|onkologischer]] Ansatz ist die Behandlung der [[Collagen-induzierte Arthritis|Collagen-induzierten Arthritis]].<ref>K. Schwager, M. Kaspar, F. Bootz, R. Marcolongo, E. Paresce, D. Neri, E. Trachsel: ''Preclinical characterization of DEKAVIL (F8-IL10), a novel clinical-stage immunocytokine which inhibits the progression of collagen-induced arthritis.'' In: ''Arthritis research & therapy'', Band 11, Nummer 5, 2009, S. R142, [[doi:10.1186/ar2814]], PMID 19781067, {{PMC|2787264}}.</ref>

== Literatur ==
* R. Ronca u. a.: ''Delivering cytokines at tumor site: The immunocytokine-conjugated anti-EDB-fibronectin antibody case.'' In: ''Immunobiology'' 214, 2009, S. 800–810. PMID 19625102 (Review)
* E. E. Johnson, H. D. Lum, A. L. Rakhmilevich, B. E. Schmidt, M. Furlong, I. N. Buhtoiarov, J. A. Hank, A. Raubitschek, D. Colcher, R. A. Reisfeld, S. D. Gillies, P. M. Sondel: ''Intratumoral immunocytokine treatment results in enhanced antitumor effects.'' In: ''[[Cancer Immunology, Immunotherapy]]'', Band 57, Nummer 12, Dezember 2008, S. 1891–1902, [[doi:10.1007/s00262-008-0519-0]], PMID 18438664, {{PMC|2574976}}.
* M. Aigner: ''Herstellung und funktionelle Analyse von Immunzytokinen, die Interleukin-2 (IL-2) oder Granulozyten/Makrophagen Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) enthalten, zur Verbesserung einer NDV-modifizierten Tumorvakzine.'' Dissertation, Universität Heidelberg, Fakultät für Biowissenschaften, 2006. {{URN|nbn:de:bsz:16-opus-70268}}
* J. A. Hank u. a.: ''Determination of peak serum levels and immune response to the humanized anti-ganglioside antibody-interleukin-2 immunocytokine.'' In: ''Methods Mol Med'', 85, 2003, S. 123–131. PMID 12710203 (Review)
* H. N. Lode und R. A. Reisfeld: ''Immunzytokine für die Krebsimmuntherapie.'' In: ''Die gelben Hefte'', 39, 1999, S. 43–50.
* H. N. Lode u. a.: ''Immunocytokines: a promising approach to cancer immunotherapy.'' In: ''[[Pharmacol Ther]]'', 80, 1998, S. 277–292. PMID 9888698 (Review)
* P. M. Sondel und J. A. Hank: ''Combination therapy with interleukin-2 and antitumor monoclonal antibodies.'' In: ''[[Cancer J Sci Am]]'', 3, 1997, S. 121–127. PMID 9457407 (Review)

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Krebsimmuntherapie]]
[[Kategorie:Zytokin]]
[[Kategorie:Antikörper| ]]

Immunzytokin - Versionsgeschichte

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