https://wiki-de.moshellshocker.dns64.de/index.php?action=history&feed=atom&title=ImatinibImatinib - Versionsgeschichte2026-06-04T02:45:13ZVersionsgeschichte dieser Seite in Wikipedia (Deutsch) – Lokale KopieMediaWiki 1.43.8https://wiki-de.moshellshocker.dns64.de/index.php?title=Imatinib&diff=119341&oldid=previmported>ChemoBot: Entferne Parameter „Suchfunktion“ aus {{Infobox Chemikalie}} und bereinige Leerzeilen2026-01-23T21:13:45Z<p>Entferne Parameter „Suchfunktion“ aus {{Infobox Chemikalie}} und bereinige Leerzeilen</p>
<p><b>Neue Seite</b></p><div>{{Infobox Chemikalie<br />
| Strukturformel = [[Datei:Imatinib.svg|250px|Strukturformel des Imatinib]]<br />
| Freiname = Imatinib<br />
| Andere Namen = 4-[(4-Methylpiperazin-1-yl)methyl]-''N''-<nowiki />{4-methyl-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]phenyl}benzamid<br />
| Summenformel = C<sub>29</sub>H<sub>31</sub>N<sub>7</sub>O<br />
| CAS = * {{CASRN|152459-95-5|Q177094}} (Imatinib)<br />
* {{CASRN|220127-57-1|Q27114666}} (Imatinib[[mesilat]])<br />
| EG-Nummer = <br />
| ECHA-ID = 100.122.739<br />
| PubChem = 5291<br />
| ChemSpider = <br />
| ATC-Code = {{ATC|L01|EA01}}<br />
| DrugBank = DB00619<br />
| Wirkstoffgruppe = [[Zytostatikum]]<br />
| Wirkmechanismus = [[Tyrosinkinase]]-[[Inhibitor]]<br />
| Molare Masse = 493,60&nbsp;g·[[mol]]<sup>−1</sup><br />
| Dichte = <br />
| Schmelzpunkt = * 220,5&nbsp;°C (Mesilat, α-Polymorph)<ref name="Atici">E. B. Atici, B. Karliga: ''Quantitative determination of two polymorphic forms of imatinib mesylate in a drug substance and tablet formulation by X-ray powder diffraction, differential scanning calorimetry and attenuated total reflectance Fourier transform infrared spectroscopy.'' In: ''[[J. Pharm. Biomed. Anal.]]'' 114 (2015) 330–340, [[doi:10.1016/j.jpba.2015.06.011]].</ref><br />
* 214,0&nbsp;°C (Mesilat, β-Polymorph)<ref name="Atici" /><br />
| Siedepunkt = <br />
| Dampfdruck = <br />
| pKs = <br />
| Löslichkeit = <br />
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Regitrierungsdossier">{{Registrierungsdossier |ID=18975/2/1 |Name=Benzamide, 4-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-N-[4-methyl-3-[<nowiki/>[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]- |Abruf=2020-07-03}}</ref><br />
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|08}}<br />
| GHS-Signalwort = Gefahr<br />
| H = {{H-Sätze|341|351|360|362}}<br />
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}<br />
| P = {{P-Sätze|201|202|308+313}}<br />
| Quelle P = <ref name="Regitrierungsdossier" /><br />
| MAK = <br />
}}<br />
<br />
'''Imatinib''' ist ein [[Proteinkinaseinhibitor]] zur Behandlung der [[Chronische myeloische Leukämie|chronischen myeloischen Leukämie]] (CML), von [[Gastrointestinaler Stromatumor|gastrointestinalen Stromatumoren]] (GIST) sowie weiteren [[maligne]]n Erkrankungen. Es ist der Wirkstoff des von der Firma [[Novartis]] unter dem Handelsnamen Glivec (Europa/Australien) oder Gleevec (USA) vertriebenen Medikaments. Arzneilich verwendet wird das Imatinibmesilat, ein Salz der [[Methansulfonsäure]], dessen Name in der Entwicklungsphase CGP57148B bzw. STI-571 lautete.<br />
<br />
== Wirkmechanismus ==<br />
=== Hintergrund ===<br />
Bei über 90 % der Patienten mit einer [[Chronische myeloische Leukämie|chronischen myeloischen Leukämie]] (CML) findet sich das sogenannte [[Philadelphia-Chromosom]]. Es handelt sich dabei um ein verkürztes [[Chromosom 22 (Mensch)|Chromosom 22]], welches durch Austausch von genetischem Material zwischen [[Chromosom 9 (Mensch)|Chromosom 9]] und 22 entsteht. Diesen Vorgang nennt man [[Translokation (Genetik)|Translokation]]. Dadurch wird das Gen für ein natürliches [[Enzym]], die [[Tyrosinkinase]] [[C-Abl|ABL]] von Chromosom 9, mit einem Fragment des BCR-Gens auf Chromosom 22 verschmolzen. Die so mutierten Zellen produzieren ein sogenanntes Fusionsprotein BCR-ABL, eine im Vergleich zum ABL mit verstärkter Aktivität ausgestattete Tyrosinkinase, die zur unkontrollierten Vermehrung von [[Leukozyt|weißen Blutkörperchen]] führt und eine entscheidende Rolle bei der Entstehung einer CML spielt.<br />
<br />
Imatinib ist ein spezifischer Hemmstoff, der die Aktivität der Tyrosinkinase ABL in den erkrankten Zellen blockiert und damit die krankhaft gesteigerte Vermehrung der mutierten Blutstammzellen unterdrückt.<br />
<br />
Ziel der Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie mit Imatinib (und anderen [[Tyrosinkinase-Inhibitor]]en) ist es, eine möglichst weitgehende Reduktion des pathologischen Zellklons zu erreichen. Eine molekulare Remission, bei der BCR-ABL-Transkripte auch mittels sensitiver Verfahren (RT-[[Polymerase-Kettenreaktion|PCR]]) nicht mehr nachweisbar sind, erreicht nur eine kleinere Gruppe von Patienten. Etwa 40 % erreichen eine deutliche Reduktion von BCR-ABL in der [[Quantitative PCR|quantitativen PCR]] (> 3 log-Stufen), bei mindestens 75 % sind keine Metaphasen mit dem [[Philadelphia-Chromosom]] mehr nachweisbar (komplette zytogenetische Reduktion). Eine Normalisierung des Blutbildes (komplette hämatologische Remission) wird unter Imatinib bei über 95 % der Patienten erreicht.<ref>Hochhaus A et al. for the IRIS Investigators. [https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1609324 ''Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia''], [[New England Journal of Medicine|N Engl J Med]] 2017, 376:917-927, [[doi:10.1056/NEJMoa1609324]]</ref><br />
<br />
=== Molekularer Mechanismus ===<br />
[[Datei:Bcr abl STI 1IEP.png|mini|Das aktive Zentrum der BCR-ABL-Kinase (grün), Verursacher der CML, wird durch das Imatinib-Molekül (rot) blockiert.]]<br />
Der Wirkmechanismus von Imatinib besteht in der kompetitiven und selektiven Blockade der [[Adenosintriphosphat|ATP]]-Bindungsstelle spezifischer Tyrosinkinasen, wie z.&nbsp;B. ABL, BCR-ABL, [[c-Kit]] und der [[Platelet Derived Growth Factor|PDGF]]-Rezeptor. Durch diese Blockade wird die Übertragung eines Phosphatrestes auf das Substrat verhindert. Imatinib wirkt auch auf das physiologisch vorkommende ABL. Gesunde Zellen besitzen jedoch zusätzliche Signalwege und werden kaum in ihrer Funktion gestört. Krebszellen hingegen sind abhängig von der Aktivität von BCR-ABL und werden in ihrer Teilungs- und Überlebensfähigkeit stark beeinträchtigt. Weitere Ziele von Imatinib sind die Tyrosinkinasen ARG und DDR1 und die [[Oxidoreduktase]] NQO2<ref>{{Literatur |Autor=Oliver Hantschel, Uwe Rix, Giulio Superti-Furga |Titel=Target spectrum of the BCR-ABL inhibitors imatinib, nilotinib and dasatinib |Sammelwerk=[[Leukemia & Lymphoma]] |Band=49 |Nummer=4 |Datum=2008-01-01 |Seiten=615–619 |DOI=10.1080/10428190801896103 |PMID=18398720}}</ref>.<br />
<br />
Stoffliche Weiterentwicklungen mit ähnlichen Wirkmechanismen, die bei Imatinib-Resistenz oder -unverträglichkeit eine therapeutische Alternative darstellen können, sind die [[Tyrosinkinase-Inhibitor]]en [[Dasatinib]], [[Nilotinib]] und [[SGX393]].<br />
<br />
Imatinib hemmt ''[[in vitro]]'' das Enzym Deacetylase Agd3, mit dem der Schimmelpilz ''[[Aspergillus fumigatus]]'' einen Zucker für seinen schützenden [[Biofilm]] produziert.<ref>[https://www.mhh.de/en/presse/mhh-insight/news-detailed-view/drug-from-cancer-chemotherapy-helps-fight-deadly-fungal-infections ''Drug from cancer chemotherapy helps fight deadly fungal infections''], Medizinische Hochschule Hannover, Pressemitteilung, 28. Februar 2023.</ref><ref name="DOI10.3390/ijms24031851">Carla I. I. Seegers, Danielle J. Lee, Patricia Zarnovican, Susanne H. Kirsch, Rolf Müller, Thomas Haselhorst, Françoise H. Routier: ''Identification of Compounds Preventing A. fumigatus Biofilm Formation by Inhibition of the Galactosaminogalactan Deacetylase Agd3.'' In: ''International Journal of Molecular Sciences.'' 2023, Band 24, Nummer 3, S.&nbsp;1851. [[DOI:10.3390/ijms24031851]].</ref> ''Aspergillus fumigatus'' ist ein [[opportunistischer Erreger]], der beispielsweise im Fall eines geschwächten Immunsystems Krankheiten unterschiedlichen Schweregrads verursachen kann.<br />
<br />
== Metabolismus ==<br />
{| width="350px;" class="wikitable float-right"<br />
|-<br />
| style="background-color: #EEEEEE;" | [[Bioverfügbarkeit]]<br />
| style="background-color: #DDEEFF;" | 98 %<br />
|-<br />
| style="background-color: #EEEEEE;" | [[Proteinbindung|Plasmaeiweißbindung]]<br />
| style="background-color: #DDEEFF;" | 95 %<br />
|-<br />
| style="background-color: #EEEEEE;" | [[Stoffwechsel|Metabolismus]]<br />
| style="background-color: #DDEEFF;" | Hepatisch, vorwiegend [[Cytochrom P450 3A4]]<br />
|-<br />
| style="background-color: #EEEEEE;" | [[Halbwertzeit]]<br />
| style="background-color: #DDEEFF;" | 18–22 Stunden<br />
|-<br />
| style="background-color: #EEEEEE;" | [[Ausscheidung]]<br />
| style="background-color: #DDEEFF;" | Hepatisch<br />
|-<br />
| style="background-color: #EEEEEE;" | Verabreichungsform<br />
| style="background-color: #DDEEFF;" | Oral<br />
|-<br />
| style="background-color: #EEEEEE;" | [[Schwangerschaft]]<br />
| style="background-color: #DDEEFF;" | sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung<br />([[teratogen]] im Tierversuch)<br />
|}<br />
<br />
Imatinib wird hauptsächlich von dem [[Cytochrom P450]]-Isoenzym [[Cytochrom P450 3A4|CYP3A4]] verstoffwechselt, wobei das N-Desmethyl-Piperazin-Derivat als Hauptmetabolit mit Restaktivität entsteht. Inhibitoren dieses Isoenzyms (zum Beispiel [[Erythromycin]], [[Cimetidin]] oder [[Grapefruit]]saft) können die Metabolisierung von Imatinib hemmen und somit zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen und in der Folge zu höherer Toxizität führen. Des Weiteren findet man N-Oxide am [[Piperazin]]- und am [[Pyrimidin]]-Ring sowie die [[Oxidation]] der aromatischen Methylgruppe zum [[Alkohole|Alkohol]]. Die Ausscheidung erfolgt größtenteils über die [[Galle]] (biliär), zu einem geringeren Teil über die [[Niere]]. Unverändert werden 25 % ausgeschieden. Imatinib ist kompetitiver Hemmstoff der Cytochrome [[CYP2C9]], CYP2D6, CYP3A4/5. Der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration liegt bei 1 bis 2 Stunden.<br />
<br />
== Unerwünschte Wirkungen und Gegenanzeigen ==<br />
Imatinib wird im Allgemeinen gut vertragen. Zu den unerwünschten Wirkungen zählen Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Muskelschmerzen ([[Myalgie]]), Muskelkrämpfe, Hautrötungen, erhöhte Leberwerte ([[Transaminase]]nanstieg), Schwellungen ([[Ödem]]e) und Hautveränderungen. Imatinib ist im [[Tierversuch]] [[teratogen]] und sollte deshalb während der [[Schwangerschaft]] nicht angewendet werden.<br />
<br />
== Physikalische Eigenschaften ==<br />
Das arzneilich verwendete Mesilat liegt als kristalliner Feststoff vor, der in zwei [[Polymorphie (Stoffeigenschaft)|polymorphen]] Kristallformen auftreten kann.<ref name="Atici" /><ref>Patent WO 99/03854A (Novartis, 28. Januar 1998).</ref> Die α-Form schmilzt bei 220,5&nbsp;°C mit einer [[Schmelzenthalpie]] von −22,28&nbsp;J·g<sup>−1</sup>, die β-Form bei 214,0&nbsp;°C mit −31,38&nbsp;J·g<sup>−1</sup><ref name="Atici" /> Beide Formen stehen [[enantiotrop]] zueinander. Bei Raumtemperatur ist die β-Form die thermodynamisch stabile Form. Eine Patentschrift aus dem Jahr 2013 beschreibt vier weitere polymorphe Formen, die eine höhere Löslichkeit als die β-Form besitzen.<ref>{{Patent |Land=EP |V-Nr=2604596 |Titel=Polymorphs of imatinib |V-Datum=2013-06-19 |Erfinder=Philipp Daniel Haas, Fikret Koc, Bekir Karliga, Atici Esen Bellur, Ramazan Sivasligil}}</ref><br />
<br />
== Patentrechtliche Aspekte ==<br />
Mit Ablauf des Patentschutzes des [[Originalpräparat]]es ''Glivec'' war die Vermarktung von [[Generika]] möglich. Im Jahr 2013 wurden für das Anwendungsgebiet chronisch myeloische Leukämie (CML) bei [[Philadelphia-Chromosom]]-positiven Kindern und Erwachsenen ''Imatinib Teva'' ([[Teva Pharmaceutical Industries|Teva]]),<ref>{{EPAR|imatinib|Imatinib Teva}}.</ref><ref>[https://www.aerztezeitung.de/Wirtschaft/Teva-bringt-Imatinib-265782.html ''Bittere Pille für Novartis''] Ärzte Zeitung online, 23. Oktober 2012.</ref> ''Imatinib Actavis''<ref>{{EPAR|imatinib|Imatinib Actavis}},</ref> ''Imatinib Accord'' und ''Imatinib medac'' zugelassen. In Deutschland lief im Dezember 2016 in sieben von neun zugelassenen Indikationen den Patentschutz für ''Glivec'' aus.<ref>apotheke adhoc: {{Webarchiv |url=http://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/nachricht-detail/ema-imatinib-wird-generisch/?no_cache=1&L=0 |text=Glivec wird generisch |wayback=20160304070259 |archiv-bot=}}, 27. Februar 2013.</ref><ref>[https://www.praxis-depesche.de/nachrichten/imatinib-zur-gist-therapie-bis-2021-patentgeschuetzt/ ''Imatinib zur GIST-Therapie bis 2021 patentgeschütz''t], Praxis-Depesche, abgerufen am 2. März 2023.</ref> Im Oktober 2021 endete auch der Patentschutz für die Indikation [[Gastrointestinaler Stromatumor|GIST]].<ref>[https://www.dgho.de/aktuelles/news/newsarchiv/2021/imatinib-beim-gastrointestinalen-stromatumor-gist ''Imatinib beim Gastrointestinalen Stromatumor (GIST)''], [[DGHO]], 11. November 2021. </ref><br />
<br />
Im April 2013 hatte der [[Oberstes Gericht (Indien)|Supreme Court of India]] als oberstes indisches Gericht in einem wegweisenden Urteil entschieden, dass Imatinibmesilat, der Wirkstoff von ''Glivec'', in Indien keinen Patentschutz erhält.<ref name="nzz">[https://www.nzz.ch/novartis-unterliegt-in-indischem-patentprozess-in-letzter-instanz-1.18056400 ''Novartis unterliegt in letzter Instanz''] In: ''Neue Zürcher Zeitung.'' vom 1. April 2013.</ref> Bereits 2006 hatten die indischen Behörden Novartis die Patentierung von Imatinibmesilat verweigert. Das indische Patentgesetz (''Indian Patent Act'') von 2005 schließt nämlich in Paragraph 3(d) einen Patentschutz für Arzneistoffe aus, wenn sie eine nur geringfügige Abwandlung (beispielsweise Salze, [[Isomerie|Isomere]] oder [[Polymorphie (Stoffeigenschaft)|polymorphe Kristallstrukturen]]) von bereits vorhandenen Arzneistoffmolekülen darstellen und diese Abwandlung zu keinem Wirksamkeitsvorteil führt.<ref>[https://www.thepharmaletter.com/article/novartis-imatinib-patent-battle-resumes-in-indian-supreme-court ''Novartis' imatinib patent battle resumes in Indian Supreme Court.''] In: ''thepharmaletter.com.'' vom 15. August 2011.</ref><ref>[https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=1329201 ''Ducking' TRIPS in India: A Saga Involving Novartis and the Legality of Section 3(d).''] In: ''National Law School of India Review.'' Band 20, Nummer 2, 2008, S.&nbsp;131–155.</ref><ref>[https://www.tagesanzeiger.ch/wirtschaft/NovartisPatentstreit-in-Indien-kommt-vor-den-obersten-Gerichtshof-Wegweisendes-Urteil-fuer-Zukunft-der-Pharmabranche-im-Land-Hintergrund/story/24688692 ''Pharmabranche im Land Hintergrund.''] In: ''[[Tages-Anzeiger]]'' vom 22. August 2012.</ref> Dem hatte Novartis entgegengehalten, dass die Abwandlung gegenüber der bereits bekannten Imatinib-Base nicht geringfügig, sondern gravierend sei.<br />
<br />
Die indische Paragraph-3(d)-Regelung soll eigentlich die Verlängerung eines bestehenden Patentschutzes mit nur minimalen Veränderungen zum vorher patentierten Wirkstoff (''Evergreening'') verhindern.<ref name="nzz" /> Allerdings war Imatinib-Base nicht durch Patente geschützt, da vor 2005 in Indien Patente auf Arzneistoffe generell nicht erteilt wurden.<ref>J. Bidder: [https://www.focus.de/gesundheit/ratgeber/medikamente/preisgestaltung/tid-8505/arzneimittel_aid_232776.html Schutz des geistigen Eigentums] Focus online, 25. Januar 2008.</ref> Für das Fertigarzneimittel ''Glivec'' hatte Novartis 2003 basierend auf einer speziellen Klausel des damals geltenden indischen Patentgesetzes ''Indian Patent Act 1970'' exklusive Vermarktungsrechte für eine Zeitspanne von fünf Jahren erhalten.<ref>Erklärung von Bern: {{Webarchiv |url=http://www.evb.ch/cm_data/Hintergrundbericht.pdf |wayback=20100714232506 |text=Novartis reicht in Indien zwei Klagen ein: Krebspatienten und Gesundheitsgruppen fordern den Rückzug der Klagen}} (PDF; 25&nbsp;kB), 26. September 2006.</ref><br />
<br />
== Weitere Anwendungsgebiete ==<br />
Imatinibmesilat war neben der Behandlung verschiedener Krebsarten auch zur Zusatzbehandlung der [[Pulmonal-arterielle Hypertonie|pulmonal-arteriellen Hypertonie]] (PAH) vorgesehen. Einen Zulassungsantrag auf dieses Anwendungsgebiet zog Novartis jedoch zurück, nachdem zur Beurteilung der Arzneimittelsicherheit weiterhin erforderliche Daten nicht innerhalb des behördlich vorgegebenen Zeitraums vorgelegt werden konnten.<ref>Pressemitteilung der EMA: [https://www.ema.europa.eu/en/news/novartis-europharm-ltd-withdraws-its-marketing-authorisation-application-ruvise-imatinib-mesilate Novartis Europharm Ltd withdraws its marketing-authorisation application for Ruvise (imatinib mesilate)], 24. Januar 2013.</ref><br />
<br />
== Handelsnamen ==<br />
''Glivec'' ([[Europäische Union|EU]], CH), Generika<br />
<br />
== Weblinks ==<br />
* [https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ema_group_types/ema_medicine/search_api_aggregation_ema_active_substance_and_inn_common_name/imatinib Imatinib-Arzneimittel] auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur ([[European Public Assessment Report|Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht]], EPAR)<br />
* {{Internetquelle|autor= |url=https://www.nature.com/scitable/topicpage/gleevec-the-breakthrough-in-cancer-treatment-565/ |titel=Gleevec: the Breakthrough in Cancer Treatment – Learn Science at Scitable |werk=nature.com | sprache=en |datum= |abruf=2023-08-14 |abruf-verborgen=1}}<br />
<br />
== Literatur ==<br />
* M. Deininger u.&nbsp;a.: ''The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia.'' In: ''[[Blood (Zeitschrift)|Blood]].'' Band 105, 2005, S. 2640–2653, PMID 15618470.<br />
* S. G. O’Brien u.&nbsp;a.: ''Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia.'' In: ''[[N. Engl. J. Med.]]'' Band 348, 2003, S. 994–1004, PMID 12637609.<br />
* D. G. Savage, K. H. Antman: ''Imatinib Mesylate — A New Oral Targeted Therapy.'' In: ''N. Engl. J. Med.'' Band 346, 2002, S. 683–693, PMID 11870247.<br />
<br />
== Einzelnachweise ==<br />
<references /><br />
<br />
{{Gesundheitshinweis}}<br />
<br />
[[Kategorie:Benzanilid]]<br />
[[Kategorie:Benzylamin]]<br />
[[Kategorie:Pyridin]]<br />
[[Kategorie:Piperazin]]<br />
[[Kategorie:Pyrimidin]]<br />
[[Kategorie:Arzneistoff]]<br />
[[Kategorie:Zytostatikum]]<br />
[[Kategorie:Tyrosinkinase-Inhibitor]]<br />
[[Kategorie:Orphan-Arzneimittel]]<br />
[[Kategorie:Leukämie]]</div>imported>ChemoBot