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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:1-hydroxyurea 200.svg|Strukturformel von Hydroxycarbamid]]
| Freiname = Hydroxycarbamid
| Andere Namen = *''N''-Hydroxycarbamid
* Hydroxyharnstoff
* Hydroxyurea (HU)
| Summenformel = CH4N2O2
| CAS = {{CASRN|127-07-1}}
| EG-Nummer = 204-821-7
| ECHA-ID = 100.004.384
| PubChem = 3657
| DrugBank = DB01005
| ATC-Code = {{ATC|L01|XX05}}
| Wirkstoffgruppe = [[Zytostatika|Zytostatikum]]
| Wirkmechanismus = [[Ribonukleotidreduktase]]-Hemmer
| Beschreibung = weißer Feststoff<ref name="alfa" />
| Molare Masse = 76,05 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1
| Aggregat = fest
| Dichte =
| Schmelzpunkt = 144–146 [[Grad Celsius|°C]]<ref name="alfa" />
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit = löslich in Wasser<ref name="alfa" />
| Quelle GHS-Kz = <ref name="alfa">{{Alfa|A10831|Name=Hydroxyurea|Abruf=2017-04-28}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|08}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|340|360}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|201|202|280|308+313|405|501}}
| Quelle P = <ref name="alfa" />
| ToxDaten = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=5760 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="ChemIDplus">{{ChemID|CAS=127-07-1|Name=Hydroxyurea|Abruf=}}</ref> }}
}}

'''Hydroxycarbamid''' ([[International Nonproprietary Name|INN]]), auch '''Hydroxyharnstoff''' oder '''Hydroxyurea''', ist ein [[Zytostatikum]], das zur Behandlung insbesondere von malignen Bluterkrankungen ([[Leukämie]]n, [[Myeloproliferative Neoplasie]]n) eingesetzt wird. Es ist auch für die Behandlung der [[Sichelzellkrankheit]] zugelassen.

== Wirkungsmechanismus ==
Die Wirkung der Substanz beruht auf der Hemmung des Enzyms [[Ribonukleotidreduktase]], welche die Ribose zur Desoxyribose reduziert. Diese verläuft über einen radikalischen Mechanismus, der die Bildung eines [[Tyrosin]][[Radikal (Chemie)|radikal]]s im aktiven Zentrum des Enzyms erfordert. Das stabile Tyrosinradikal entsteht durch ein nahegelegenes Eisenzentrum, welches aus zwei Fe3+ besteht. Hydroxyharnstoff komplexiert das Eisen und bewirkt die Reduktion des Eisens zum Fe2+, wodurch die DNA-Synthesekapazität der jeweiligen Zelle deutlich eingeschränkt wird.<ref>{{Literatur |Autor=Schubert-Zsilavecz, Manfred., Roth, Hermann J. |Titel=Medizinische Chemie: Targets - Arzneistoffe - chemische Biologie |Auflage=2., völlig neu bearb. und erw. Aufl. |Verlag=Dt. Apotheker-Verlag |Ort=Stuttgart |Datum=2010 |ISBN=978-3-7692-5002-2}}</ref>

Hydroxyharnstoff ist außerdem ein [[Ureaseinhibitor]].<ref>{{Literatur |Autor=Glen R. Gale |Titel=Inhibition of urease by hydroxyurea |Sammelwerk=Biochemical Pharmacology |Band=14 |Nummer=5 |Datum=1965-05 |DOI=10.1016/0006-2952(65)90086-9 |Seiten=693–698 }}</ref>

== Pharmakokinetik ==
Nach oraler Gabe wird Hydroxycarbamid schnell aus dem [[Magen-Darm-Trakt]] resorbiert. Die genaue [[Bioverfügbarkeit]] ist nicht bekannt, scheint aber hoch zu sein (kein wesentlicher Unterschied in den Spiegeln bei oraler versus i.v. Gabe). Die maximale Serumkonzentration wird etwa 2 Stunden nach Einnahme erreicht. Da das Molekül relativ klein ist, diffundiert Hydroxycarbamid gut in verschiedene Körperkompartimente. Bei höheren Blutspiegeln wird auch die [[Blut-Hirn-Schranke]] überwunden und es erfolgt ein Übertritt in den [[Liquor cerebrospinalis|Liquor]]. Die Substanz dringt auch in [[Aszites]], [[Pleuraerguss|Pleuraergüsse]] und in die [[Muttermilch]] ein. Der Mechanismus der Biotransformation bzw. [[Metabolisierung]] ist nicht genau bekannt. Eine Metabolisierung über das [[Cytochrom P450]]-System erfolgt nicht. Die Substanz wird in unveränderter Form überwiegend über die [[Niere]]n ausgeschieden.

== Medizinische Anwendung ==
=== Bei myeloproliferativen Erkrankungen ===
Hydroxycarbamid findet Anwendung zur ''zytoreduktiven'' Therapie bei [[Myeloproliferative Neoplasie|myeloproliferativen Erkrankungen]] ([[Chronische myeloische Leukämie]] (CML), [[Polycythaemia vera]], [[Essentielle Thrombozythämie]], [[Osteomyelofibrose]]). Die Anwendung bei CML ist nach der Einführung von [[Imatinib]] (''Glivec'') stark zurückgegangen, aber in bestimmten Situationen kann der Einsatz von Hydroxycarbamid weiterhin sinnvoll sein. Bei Polycythaemia vera ist zunächst der regelmäßige [[Aderlass]] meist die Behandlungsmethode der Wahl, bei deutlich erhöhten [[Leukozyt]]enzahlen oder [[Thrombozyt]]enzahlen kann der Einsatz von Hydroxycarbamid jedoch sinnvoll sein. Auch hier ist die Verwendung von Hydroxycarbamid seit Zulassung von [[Ruxolitinib]] (''Jakavi'') im Jahr 2012 zurückgegangen. Ein klassisches Einsatzgebiet ist auch die essentielle Thrombozythämie, hier konkurriert die Substanz mit dem Medikament [[Anagrelid]] (''Xagrid''). Die Osteomyelofibrose ist ebenfalls ein typisches Einsatzfeld.

=== Sichelzellkrankheit ===
Durch die europäische Arzneimittelbehörde [[Europäische Arzneimittelagentur|EMA]] wurde die Substanz auch zur Behandlung der Sichelzellkrankheit zugelassen.<ref>{{Internetquelle |url=http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000689/WC500050498.pdf |titel=hydroxycarbamide |hrsg=European Medicines Agency |datum=2014 |format=PDF, 66 kB |sprache=en |offline=ja |archiv-url=https://web.archive.org/web/20180319004139/http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000689/WC500050498.pdf |archiv-datum=2018-03-19 |abruf=2024-06-17}}</ref> Am 29. Juni 2007 erhielt die Firma Addmedica (Paris) die Genehmigung für das Inverkehrbringen von Hydroxycarbamid (''Siklos'') für diese Indikation.<ref>{{Internetquelle |url=http://www.emea.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000689/human_med_001050.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 |titel=European Medicines Agency – Find medicine – Siklos |zugriff=2012-09-07}}</ref> Bei Patienten mit Sichelzellkrankheit kommt es gelegentlich zu mitunter lebensbedrohlichen und schmerzhaften vaso-okklusiven Krisen, d. h. Gefäßverschlüssen durch Zusammenklumpung von Sichelzellen. Hydroxycarbamid steigert die Synthese des fetalen Hämoglobins (HbF), das bei Erwachsenen üblicherweise nur noch in Spuren produziert wird. Ein prozentual erhöhter intraerythrozytärer Anteil von HbF wirkt einer Aggregation des Sichelzellhämoglobins (HbS) entgegen. In mehreren klinischen Studien konnte die Wirksamkeit im Rahmen vaso-okklusiver Krisen gezeigt werden.<ref>M. H. Steinberg, F. Barton, O. Castro, C. H. Pegelow, S. K. Ballas, A. Kutlar, E. Orringer, R. Bellevue, N. Olivieri, J. Eckman, M. Varma, G. Ramirez, B. Adler, W. Smith, T. Carlos, K. Ataga, L. DeCastro, C. Bigelow, Y. Saunthararajah, M. Telfer, E. Vichinsky, S. Claster, S. Shurin, K. Bridges, M. Waclawiw, D. Bonds, M. Terrin: ''Effect of hydroxyurea on mortality and morbidity in adult sickle cell anemia: risks and benefits up to 9 years of treatment.'' In: ''JAMA.'' 289(13), 2003, S. 1645–1651. PMID 12672732.</ref>

=== Antiretrovirale Therapie bei HIV-Infektion ===
Eine Reihe von klinischen Studien hat die Kombination von Hydroxycarbamid mit antiretroviralen Substanzen zur Therapie der HIV-Infektion untersucht. Dabei zeigten sich uneinheitliche Ergebnisse.<ref>I. Frank, R. J. Bosch, S. Fiscus, F. Valentine, C. Flexner, Y. Segal, P. Ruan, R. Gulick, K. Wood, S. Estep, L. Fox, T. Nevin, M. Stevens, J. J. Eron Jr; ACTG 307 Protocol Team: ''Activity, safety, and immunological effects of hydroxyurea added to didanosine in antiretroviral-naive and experienced HIV type 1-infected subjects: a randomized, placebo-controlled trial, ACTG 307.'' In: ''AIDS Res Hum Retroviruses.'' 20(9), 2004, S. 916–926. PMID 15597521.</ref><ref>S. Swindells, C. J. Cohen, D. S. Berger, K. T. Tashima, Q. Liao, B. F. Pobiner, J. W. Snidow, G. E. Pakes, J. E. Hernandez; NZTA4008 Study Team: ''Abacavir, efavirenz, didanosine, with or without hydroxyurea, in HIV-infected adults failing initial nucleoside/protease inhibitor-containing regimens.'' In: ''BMC Infect Dis.'' 5(1), 2005, S. 23. PMID 15819974.</ref><ref>F. Lori, A. Foli, A. Groff, L. Lova, L. Whitman, N. Bakare, R. B. Pollard, J. Lisziewicz: ''Optimal suppression of HIV replication by low-dose hydroxyurea through the combination of antiviral and cytostatic ('virostatic') mechanisms.'' In: ''AIDS.'' 19(11), 2005, S. 1173–1181. PMID 15990570.</ref> Eine Anwendung sollte daher nur innerhalb von kontrollierten klinischen Studien erfolgen. Eine Zulassung für die Behandlung der HIV-Infektion hat die Substanz nicht.

=== Off-Label-Use ===
Hinweise zur Anwendung von Hydroxycarbamid bei [[Chronische myelomonozytäre Leukämie|chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML)]] gemäß §30 Abs. 2 AM-RL.<ref>[http://www.g-ba.de/downloads/39-261-1652/2013-02-12_AM-RL-VI-SN_Hydroxycarbamid.pdf Einleitung eines Stellungnahmeverfahrens zur Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL)] (PDF; 68 kB). Beschluss des G-BA vom 12. Februar 2013.</ref>

== Nebenwirkungen ==
Mögliche Nebenwirkungen sind zum Beispiel: Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen (selten), Diarrhoe, Verstopfung, Mundschleimhautentzündung (selten), Appetitverlust, Haarausfall, Hautausschlag, Leberwerterhöhung (meist vorübergehend).
Die medizinisch bedeutsamste Nebenwirkung ist die dämpfende Wirkung nicht nur auf die Bluterkrankung, sondern auch auf die gesunde Blutbildung ([[Myelosuppression]]). Diese Wirkung limitiert meist die Dosis, die gegeben werden kann. Eine wichtige Nebenwirkung ist auch die Erhöhung des [[Harnsäure]]spiegels im Blut. Bei entsprechend prädisponierten Patienten kann es dadurch zur Verschlechterung der Nierenfunktion oder sogar zum [[Gicht]]anfall kommen. Die Frage, ob Hydroxycarbamid ein ''leukämogenes Potential'' hat, d. h. ob bei einer Behandlung ein erhöhtes Risiko besteht, später an einer Leukämie zu erkranken, wird kontrovers diskutiert. Wahrscheinlich ist von einem geringen Risiko auszugehen.<ref>''Essentielle Thrombozythämie (ET): Leukämogenes Risiko nach Behandlung mit Hydroxycarbamid.'' In: ''Der Arzneimittelbrief.'' 5, 1998, S. 39 {{Webarchiv|url=http://www.der-arzneimittelbrief.de/Jahrgang1998/Ausgabe05Seite39a.htm |wayback=20160308003456 |text=weblink }}.</ref> Es wurde außerdem über vereinzelte Fälle von Patienten mit [[Spinaliom]]en ([[Plattenepithelkarzinom]]en der Haut) nach Hydroxycarbamid-Therapie berichtet.<ref>''Spinaliome unter Hydroxycarbamid ("Aus der UAW-Datenbank").'' In: ''[[Deutsches Ärzteblatt]].'' Jg. 99, Heft 19, 10. Mai 2002. [http://www.aerzteblatt.de/archiv/31571/ weblink].</ref>

== Anwendung in der Schwangerschaft ==
Hydroxycarbamid ist im Tierversuch eindeutig [[Genotoxizität|genotoxisch]] und [[embryotoxisch]]. Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten Hydroxycarbamid nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt absetzen.

== Handelsnamen ==
; [[Monopräparat]]e
Litalir (D, A, CH), Siklos (A), Syrea (D), Hydrea (D, A), Xromi (EU)<ref>{{Internetquelle |url=https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/xromi |titel=Xromi {{!}} European Medicines Agency (EMA) |datum=2019-07-08 |sprache=en |abruf=2025-02-13}}</ref>

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Harnstoff]]
[[Kategorie:Hydroxamsäure]]
[[Kategorie:Zytostatikum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Orphan-Arzneimittel]]

Hydroxycarbamid - Versionsgeschichte

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