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2024-05-21T09:27:02Z

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| 01-CODE = E72.1
| 01-BEZEICHNUNG = Homocystinurie
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Die '''Homocystinurie''' ist eine relativ seltene angeborene Störung des [[Aminosäure]]stoffwechsels. Häufigste Ursache ist ein [[autosom]]al-[[rezessiv]] vererbter Defekt der [[Cystathionin-β-Synthase]]. Fällt dieses Enzym aus, ist der Syntheseweg von [[Cystein]] aus [[Methionin]] unterbrochen, was zur Anhäufung von [[Homocystein]] im [[Blutplasma]] und Homocystin im [[Urin]] führt.<ref>{{Literatur |Autor=Siegfried Zabransky |Titel=Screening auf angeborene endokrine und metabole Störungen: Methoden, Anwendung und Auswertung |Verlag=Springer |Ort=Berlin |Datum=2013 |ISBN=978-3-7091-6252-1 |Seiten=260–261}}</ref>

== Verbreitung ==

Die Homocystinurie ist mit einer in den 1990er-Jahren dokumentierten [[Inzidenz (Medizin)|Rate von Neuerkrankungen]] von rund 1:157.000 eine selten neu festgestellte Erkrankung; diese Inzidenz wurde auf Basis von Cut-Off-Werten, für die im Rahmen der Stoffwechselstörung typischerweise ebenfalls pathologisch erhöhten Methionin-Werte, bei Neugeborenen ermittelt.<ref>{{Literatur |Autor=M. Judith Peterschmitt, Jane R. Simmons, Harvey L. Levy |Titel=Reduction of False Negative Results in Screening of Newborns for Homocystinuria |Sammelwerk=New England Journal of Medicine |Band=341 |Nummer=21 |Datum=1999-11-18 |ISSN=0028-4793 |Seiten=1572–1576 |DOI=10.1056/NEJM199911183412103}}</ref> Für einige Länder werden teils höhere Inzidenzen berichtet, etwa für [[Irland]] mit einer erfassten Rate von 1:65.000 Geburten.<ref name="Yap2003">S. Yap: ''Classical homocystinuria: vascular risk and its prevention.'' In: ''J Inherit Metab Dis.'' 2003;26(2–3), S. 259–265, PMID 12889665</ref> Jüngere, auf Basis von genetischen Tests durchgeführte Studien, gehen teils von höheren Inzidenzen im Bereich 1:40.000 bis 1:15.000 aus.<ref>{{Literatur |Autor=Miroslav Janošík et al. |Titel=Birth Prevalence of Homocystinuria in Central Europe: Frequency and Pathogenicity of Mutation c.1105C>T (p.R369C) in the Cystathionine Beta-Synthase Gene |Sammelwerk=The Journal of Pediatrics |Band=154 |Nummer=3 |Datum=2009-03-01 |Seiten=431–437 |DOI=10.1016/j.jpeds.2008.09.015 |PMC=2653617 |PMID=18950795}}</ref><ref name=":0">{{Literatur |Autor=Helga Refsum et al. |Titel=Birth prevalence of homocystinuria |Sammelwerk=The Journal of Pediatrics |Band=144 |Nummer=6 |Datum=2004-06-01 |Seiten=830–832 |DOI=10.1016/j.jpeds.2004.03.004 |PMID=15192637}}</ref> Inwiefern sich ein heterozygoter Fall ebenso in pathologisch erhöhten Homocystein-Werten und entsprechenden Folgen niederschlägt, ist nicht vollständig klar.<ref name=":0" />

Auf Basis von Hochrechnungen kommt der Stoffwechseldefekt auch in Deutschland häufiger als bislang angenommen vor. Nach jüngeren Hochrechnungen wird von einer Prävalenz von 1:17.800 für die klassische Variante ausgegangen, die auf der Defizienz der Cystathionin-β-Synthase beruhent.<ref>{{Literatur |Autor=Michael Linnebank et al. |Titel=High Prevalence of the I278T Mutation of the Human Cystathionine β-Synthase Detected by a Novel Screening Application |Sammelwerk=Thrombosis and Haemostasis |Band=85 |Nummer=06 |Datum=2001 |ISSN=0340-6245 |Seiten=986–988 |DOI=10.1055/s-0037-1615951}}</ref> Dementsprechend läge in der deutschen Population eine hohe Dunkelziffer unentdeckter Fälle vor.

In Deutschland existiert bislang kein [[Neugeborenenscreening]] auf diese Stoffwechselerkrankung, wie es in einigen anderen Industrienationen der Fall ist. Seit Oktober 2022 wird jedoch durch den [[Gemeinsamer Bundesausschuss|Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA)]] bewertet, ob die Früherkennung der Homocystinurie und weiterer Erkrankungen einen Nutzen aufweist und somit in das erweiterte Neugeborenenscreening aufgenommen werden soll.<ref name="GBA-304">{{Internetquelle |url=https://www.g-ba.de/bewertungsverfahren/methodenbewertung/304/ |titel=Bewertung eines Neugeborenen-Screenings gemäß § 135 Absatz 1 in Verbindung mit § 26 SGB V: Früherkennung eines Vitamin B12-Mangels und weiterer Zielerkrankungen (Homocystinurie, Propionazidämie und Methylmalonazidurie) (§ 26 SGB V) |hrsg=[[Gemeinsamer Bundesausschuss]] (G-BA) |datum=2022-10-20 |abruf=2023-01-20}}</ref> Im Februar 2024 sprach sich das [[Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen]] dafür aus, bei Neugeborenen auf Vitamin-B12-Mangel zu testen. Für Homocystinurie sei die Studienlage nicht ausreichend, um eine Empfehlung auszusprechen. Da eine Testung nur auf Vitamin-B12-Mangel technisch jedoch kaum durchführbar sei, sollte auch eine Homocystinurie-Früherkennung in Betracht gezogen werden.<ref>{{Literatur |Titel=Früherkennung eines Vitamin-B12-Mangels und weiterer Zielerkrankungen
(Homocystinurie, Propionazidämie und Methylmalonazidurie) im erweiterten Neugeborenenscreening (ENS) |Verlag=Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen |Datum=2024-02-25 |ISSN=1864-2500 |DOI=10.60584/S22-02 |Seiten=v}}</ref><ref>{{Internetquelle |autor= |url=https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/149904/IQWiG-spricht-sich-fuer-Frueherkennung-eines-erworbenen-Vitamin-B12-Mangels-bei-Saeuglingen-aus |titel=IQWiG spricht sich für Früherkennung eines erworbenen Vitamin-B12-Mangels bei Säuglingen aus |werk=aerzteblatt.de |datum=2024-03-12 |sprache=de |abruf=2024-05-15}}</ref>

Die weltweit höchste Verbreitung hat die Erkrankung in Qatar mit einem homozygoten Fall auf 1.800 Neugeborene.<ref>J. Zschocke et al.: ''Molecular neonatal screening for homocystinuria in the Qatari population.'' In: ''Hum Mutat.'' 2009 Jun;30(6), S. 1021–1022, PMID 19370759</ref>

== Ursache ==
Der Krankheit liegt in den meisten Fällen ein Defekt der Cystathionin-β-Synthase (CβS) aufgrund einer autosomal-rezessiven [[Mutation]] des entsprechenden Gens auf dem Chromosom 21 (21q22.3) zugrunde. Andere Gendefekte betreffen die Synthese der [[MTHFR]] und seltener die Gruppe der Cobalamin-Gene MTRR (CB1E), MTR (CB1G), MMADHC (CB1D).<ref name="Genetics Home Reference">[http://ghr.nlm.nih.gov/condition=homocystinuria Homocystinurie auf ''Genetics Home Reference''] der [[United States National Library of Medicine|NLM]]</ref> Mittlerweile sind mehr als 230 krankheitsbedingende Mutationen bekannt. Es handelt sich um den Verlust von Basen (''Deletion'') oder das Hinzukommen von Basen (''Insertion'') in den Verlauf des [[DNA]]-Strangs.<ref name="Yap2003" />

== Krankheitsentstehung ==
Homocystein kommt im Blut in drei verschiedenen Formen vor. 80–90 % sind beim Gesunden als Homocystein an Transportproteine gebunden. Die freie Fraktion besteht aus Homocystein verbunden mit Cystein, sowie als Dimer vorliegendes Homocystin, bei dem zwei Homocysteinaminosäuren über eine Disulfidbrücke verbunden sind.<ref name="Yap2003" />

Die Höhe des Homocysteinspiegels im Blut und nicht die alleinige Präsenz einer Genmutation führt zur klinisch relevanten Ausprägung der Krankheit. Durch die erhöhte Blutkonzentration von Homocystein kommt es zu einer Schädigung der [[Endothel|Gefäßinnenwand]]. Der genaue Mechanismus ist bisher noch unbekannt. Diese lässt sich bereits im Kleinkindalter als mangelnde Erweiterung des Gefäßes bei erhöhtem Durchfluss bei Homozygoten nachweisen. Infolgedessen kommt es zu einer sehr früh einsetzenden [[Arteriosklerose]]. Bei Heterozygoten ist der Mechanismus wie beim Gesunden erhalten.<ref>D. S. Celermajer et al.: ''Impaired endothelial function occurs in the systemic arteries of children with homozygous homocystinuria but not in their heterozygous parents.'' In: ''[[J Am Coll Cardiol]].'' 1993 Sep;22(3), S. 854–858, PMID 8354824</ref>

== Symptome ==
Die Homocystinurie kann eine Reihe von Symptomen an verschiedenen Organen bedingen. Dabei bestehen große Unterschiede in der Krankheitsausprägung: von Patienten, die fast alle Symptome und Komplikationen zeigen, bis zu Menschen, die keine klinisch fassbaren Symptome zeigen. Nach der Geburt sind die Kinder bis auf die charakteristischen Laborbefunde unauffällig. Vor dem zweiten Lebensjahr treten selten Symptome auf. Als häufigstes Symptom tritt ein [[Linsenluxation|Vorfall der Augenlinse]] auf. Dieser Befund ist bei 70 % der unbehandelten zehnjährigen Betroffenen feststellbar. Als frühestes Symptom tritt bei der Mehrheit der Patienten eine [[Geistige Behinderung|psychomotorische Retardierung]] bereits während der ersten beiden Lebensjahre auf. Diese ist irreversibel. Oft geht sie mit einer [[Kurzsichtigkeit]] einher. Ebenso besteht im Kindesalter bei der Hälfte der Patienten eine [[Osteoporose]]. Bei Formen mit schwach bis mittelstark ausgeprägtem Enzymmangel sind Patienten möglicherweise in Bezug auf Kognition unauffällig, wobei über Diagnosen insbesondere im Rahmen thromboembolischer Ereignisse sowie ebenso Osteoporose bei auffällig länglichen, feingliedrigem Knochenbau berichtet wurde. In 30–60 % wurde ein charakteristisches, dem [[Marfan-Syndrom]] ähnliches Aussehen mit überlangen Röhrenknochen und [[Arachnodaktylie|Spinnenfingerigkeit]] beschrieben. Rund die Hälfte der Patienten entwickelt im Laufe ihres Lebens eine psychiatrische Erkrankung. Rund ein Fünftel leidet an einer [[Epilepsie]].<ref name="reulecke">B. Reulecke, J. Denecke: ''Diagnostik und Therapie der Homocystinurie.'' In: ''Kinder- und Jugendmedizin.'' 5/2009, S. 289–293.</ref>

Limitierend bezüglich der Lebenserwartung sind [[Thrombembolie]]n, [[periphere arterielle Verschlusskrankheit]], [[Herzinfarkt]]e sowie [[Schlaganfall|Schlaganfälle]] ausschlaggebend. Diese Symptome beruhen auf der Schädigung der Gefäße durch die erhöhten Aminosäurespiegel. Rund 30 % erleiden ein thrombembolisches Ereignis bis zum 20. Lebensjahr. Rund die Hälfte bis zum 30. Lebensjahr.<ref name="reulecke" />

== Diagnose ==
Neben den klinischen Symptomen stehen zur Sicherung der Diagnose je nach Ursache verschiedene Laborverfahren zur Verfügung. Vorrangig wird das Homocystein im Blut bestimmt.<ref>[http://www.aerzteblatt.de/archiv/44243/MTHFR-Polymorphismus-C677T-Sinn-und-Unsinn-der-Diagnostik ''MTHFR-Polymorphismus C677T: Sinn und Unsinn der Diagnostik.''] In: ''Dtsch Arztebl.'' 2004; 101, S. A 3101–3105 [Heft 46].</ref> Durch [[Chromatographie|chromatographische]] Verfahren kann die Urinkonzentration von Homocystin festgestellt werden. Erste Hinweise auf die Erhöhung dieses Parameters liefert oft der [[Zyanid-Nitroprussid-Test]]. Der direkte Nachweis des Enzymdefekts gelingt durch die Kultivierung von [[Fibroblasten]] oder [[Amnion]]zellen ([[pränatale Diagnostik]]). Ein weiteres Verfahren der Früherkennung dieser Krankheit ist die Bestimmung der Konzentration von Methionin im Blut, das ebenfalls wie Homocystein durch den blockierten Stoffwechselweg aufgestaut wird und dementsprechend ansteigt. Die für die MTHFR-Mutation kann mittels PCR-basierter Sequenzierung gezeigt werden. Ein erhöhter Homocystein-Blutwert kann auf die Krankheit hinweisen, jedoch auch bei Menschen ohne Mutation aus ernährungsbedingten Gründen (B12- und Folsäurearme Diät) anwesend sein.<ref name="Genetics Home Reference" />

== Therapie ==
Die Therapie der häufigsten Form dieser Erkrankung besteht in der Umgehung der Stoffwechselblockade durch eine methioninarme und cystinreiche Diät mit der Zielsetzung einer Reduktion des Homocysteins und des Methionins im Blut. Bei geringer Aktivitätsminderung des defekten Enzyms kann eine [[Substitutionstherapie]] hoher Tagesmengen an [[Vitamin B6|Vitamin B6]] – der [[Koenzym|Kofaktor]] der Cystathionin-Synthetase ist [[Pyridoxalphosphat]] – hilfreich sein.<ref>{{Literatur |Autor=Klaus Pietrzik, Ines Golly, Dieter Loew |Titel=Handbuch Vitamine: Für Prophylaxe, Therapie und Beratung |Auflage=1 |Verlag=[[Urban & Fischer]] |Ort=München |Datum=2007-12-12 |ISBN=978-3-437-59162-4 |Seiten=81}}</ref> Die seltenen Formen sind oft durch eher normale oder niedrige Methioninwerte im Blut gekennzeichnet, sodass keine diesbezüglich restriktive Diät erfolgt.

Zur Therapie kommen außer Vitamin B6 auch [[Folsäure]], [[Cobalamine|Vitamin B12]] sowie [[Betain]] in Frage. Ferner werden zur Thromboseprophylaxe gerinnungshemmende Medikamente wie [[Acetylsalicylsäure]] eingesetzt. Die Prognose ist bei früher Diagnose und konsequenter Therapie insgesamt günstig.<ref>{{Literatur |Autor=G.-A. v. Harnack |Titel=Therapie der Krankheiten des Kindesalters |Auflage= |Verlag=Springer |Ort=Berlin |Datum=2013 |ISBN=978-3-662-22537-0 |Seiten=68–69}}</ref>

== Medizingeschichte ==
Die Homocysteinurie wurde von zwei verschiedenen Forschergruppen 1962 in [[Nordirland]] und den [[Vereinigte Staaten von Amerika|USA]] unabhängig voneinander erstmals beschrieben.<ref>S. Yap: ''Homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency in Ireland: 25 years' experience of a newborn screened and treated population with reference to clinical outcome and biochemical control.'' In: ''J Inherit Metab Dis.'' 1998 Oct;21(7), S. 738–747, PMID 9819703</ref>

== Siehe auch ==

* [[Methylmalonazidämie mit Homocystinurie|Methylmalonazidurie mit Homocystinurie]]
* [[Methylmalonazidurie]]

== Weblinks ==
* Orphan Europe SARL: {{Webarchiv |url=http://www.orphan-europe.com/homocystinurie_ger.html |text=''Was ist Homocystinurie?'' |wayback=20060313231539}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Proteinfehlfaltungserkrankung]]

Homocystinurie - Versionsgeschichte

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