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2022-01-15T05:05:01Z

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Die '''Higuchi-Gleichung''', auch als ''Quadratwurzelgesetz nach Higuchi'' bezeichnet<ref>{{Literatur |Autor=Voigt, Rudolf, |Titel=Voigt Pharmazeutische Technologie für Studium und Beruf |Hrsg= |Sammelwerk= |Band= |Nummer= |Auflage=12., völlig neu bearbeitete Auflage |Verlag=Deutscher Apotheker Verlag |Ort=Stuttgart |Datum=2015 |ISBN=978-3-7692-6194-3 |Seiten=}}</ref>, beschreibt die Freisetzung eines in einer unlöslichen Matrix gleichmäßig [[Suspension (Chemie)|suspendierten]] Stoffes durch [[Diffusion]]. [[Takeru Higuchi]] veröffentlichte sie 1961 um die Freisetzung von [[Arzneistoff]]en aus Suspensionssalben zu charakterisieren.<ref>T. Higuchi: ''Rate of release of medicaments from ointment bases containing drugs in suspension.'' In: ''[[J Pharm Sci]]''. 1961 50:874–875. PMID 13907269; {{DOI|10.1002/jps.2600501018}}.</ref> Sie ist darüber hinaus auch zur Beschreibung der Freisetzung aus anderen Matrices anwendbar, etwa festen aus [[Polymer]]en gebildeten [[Arzneiform]]en, in die der Arzneistoff eingebettet ist.
[[Datei:Release of substance higuchi equation.svg|mini|hochkant=2.2|Die Higuchi-Gleichung beschreibt die Freisetzung eines in einer unlöslichen Matrix (hellbraun) suspendierten Stoffes (braune Partikel) durch Diffusion als freigesetzte Menge in Abhängigkeit von der Zeit, ''t''. Die freigesetzte Menge wird vom Akzeptormedium (hellblau) aufgenommen. Im Modell ist die Stoffkonzentration ''c'' in der Matrix (Donator) im Zustand der Sättigung ''c = c<sub>S</sub>'', diejenige im Akzeptor ''c = 0'' („perfect sink“-Bedingung). Durch die Zunahme der Diffusionsstrecke ''h'' über die Zeit sinkt der Konzentrationsgradient ''dc/dh'' und infolgedessen die Freisetzungsgeschwindigkeit.]]

In ihrer vereinfachten („klassischen“<ref>J. Siepmann, N. A. Peppas: ''Higuchi equation: Derivation, applications, use and misuse '' In: ''[[Int J Pharm]].'' Vol. 418, 2011, S. 6–2. [[DOI:10.1016/j.ijpharm.2011.03.051]].</ref>) Form lautet die Higuchi-Gleichung:

:<math>\frac{M_t}{A}=\sqrt{2\ C_0\ D\ C_s\ t}</math>

Darin ist <math>M_t</math> die zu einem Zeitpunkt <math>t</math> freigesetzte Arzneistoffmenge, <math>A</math> die die effektive Diffusionsoberfläche, <math>D</math> der [[Diffusionskoeffizient]], <math>C_0</math> die Ausgangskonzentration in der Trägermatrix und <math>C_S</math> die [[Sättigungskonzentration]] im Matrixmaterial.

Für halbfeste und feste Suspensionsarzneiformen stellt die Higuchi-Gleichung somit eine einfache mathematische Beziehung her zwischen der freigesetzten Arzneistoffmenge und der Zeit, zu deren [[Quadratwurzel]] sie direkt [[Proportionalität|proportional]] ist („Quadratwurzelgesetz“).

== Herleitung ==
Higuchis Ansatz basiert auf der Überlegung, dass im Verlauf der Freisetzung aus einer unlöslichen Trägermatrix die durch den Stoff zurückzulegende Diffusionsstrecke <math>h</math> durch die Matrix nicht konstant bleibt, sondern stetig zunimmt, da die Matrix zum Rande hin zunehmend an Stoff verarmt. Durch die Zunahme der Diffusionsstrecke sinkt der [[Konzentrationsgradient]] und infolgedessen die Freisetzungsgeschwindigkeit.

Higuchi legte folgenden Zusammenhang zugrunde:

:<math>d\left(\frac{M_t}{A}\right) = \left( C_0 - \frac{C_s}{2}\right) dh </math>

Die mathematische Lösung für die Diffusionsstrecke <math>h</math> führt nach Einsetzen in das [[Diffusion#Erstes Ficksches Gesetz|Erste Ficksches Gesetz]] zur Higuchi-Gleichung in der folgenden Form:

:<math>\frac{M_t}{A}=\sqrt{D (2 C_0 - C_s) C_s\ t}</math>

Voraussetzungen für die Anwendbarkeit der Higuchi-Gleichung sind, dass der Arzneistoff gut wasserlöslich und die Stoffkonzentration im Akzeptormedium sehr gering ist („Sink-Bedingung“), die Matrix hingegen wasserunlöslich und nicht abbaubar ist und eine porenfreie, planare Oberfläche hat. Der suspendierte Stoff muss sehr feinkörnig sein, so dass der Partikeldurchmesser deutlich kleiner ist als die Schichtdicke der Arzneiform. Ferner muss die Menge an initial in der Matrix inkorporiertem Stoff größer sein als dessen Sättigungskonzentration im Material der Matrix (<math>C_0 > C_s</math>). Sobald diese letzte Bedingung nicht mehr gegeben ist, das Reservoir also erschöpft ist, gilt die Gleichung nicht mehr.

Für den häufig vorkommenden Fall, dass die Menge an initial in der Matrix inkorporiertem Stoff sogar sehr viel größer ist als die Sättigungskonzentration (<math>C_0 \gg C_s</math>) vereinfacht sich die Higuchi-Gleichung zu der eingangs genannten Form.

== Varianten ==
Ausgehend von seiner ersten Gleichung entwickelte Higuchi verschiedene Varianten. Eine weitere etwa beschreibt die Freisetzung aus porösen Matrices. In die Gleichung gehen die [[Porosität]] <math>\epsilon</math> der Trägermatrix (d. h. der Volumenanteil, der durch Poren und Kapillaren entsteht) und die [[Tortuosität]] <math>\tau</math> der Kapillaren ein:

:<math>\frac{M_t}{A}=\sqrt{\frac{D \ \epsilon \ (2 C_0 - \epsilon \ C_s) C_s\ t}{\tau}}</math>

== Siehe auch ==
* [[Pharmakokinetik]]

== Quellen ==
=== Einzelnachweise ===
<references />

=== Literatur ===
* Claus-Dieter Herzfeldt, Jörg Kreuter: ''Grundlagen Der Arzneiformenlehre.'' Springer Berlin Heidelberg, 1999, ISBN 978364258448-0, S. 400.
* A. N. Martin, J. Swarbrick und A. Cammarata, hrsg. u. vollst. überarb. von H. Stricker: ''Physikalische Pharmazie. Pharmazeutisch angewandte physikalisch-chemische Grundlagen. Martin · Swarbrick · Cammarata.'' WVG Stuttgart, 1987, S. 309.
* P. Costa, J. M. Sousa Lobo: ''[http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/Modeling-CrusRamirezyVargasPavonyJimenezSolorzano_11276.pdf Modeling and comparison of dissolution profiles]''. In: ''[[European Journal of Pharmaceutical Sciences]]'' 13 (2001), S. 123–133.

[[Kategorie:Physikalische Chemie]]
[[Kategorie:Pharmazeutische Technologie]]

Higuchi-Gleichung - Versionsgeschichte

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