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{{Infobox ICD
| 01-CODE = B00.4+
| 01-BEZEICHNUNG = Enzephalitis durch Herpesviren
| 02-CODE = G05.1*
| 02-BEZEICHNUNG = Enzephalitis, Myelitis und Enzephalomyelitis bei anderenorts klassifizierten Viruskrankheiten
}}
{{Infobox International Classification of Diseases 11
| Code-01 = 1F00.21
| Data-01 = Herpes-simplex-Enzephalitis
}}

Die '''Herpes-simplex-Enzephalitis''' (auch als '''HSV-Enzephalitis''' oder als '''Herpes-Enzephalitis''' bezeichnet) ist eine [[Entzündung]] des [[Gehirn]]s aufgrund einer Infektion mit [[Herpes-simplex-Virus|Herpes-simplex-Viren]] (HSV-1 und HSV-2) und gehört daher zu den [[Herpes simplex|Herpes-simplex-Erkrankungen]]. Sie ist die häufigste Form einer sporadischen [[Herdenzephalitis]] in außertropischen Ländern. Obwohl nur etwa 5–10 % aller Virus-Enzephalitiden auf eine HSV-Infektion zurückgehen, ist sie aufgrund ihrer Schwere die häufigste tödlich verlaufende Virus-[[Enzephalitis]]. Die jährliche [[Inzidenz (Medizin)|Inzidenz]] liegt in Mitteleuropa bei 0,2 bis 0,4 Erkrankungen pro 100.000 Einwohnern.<ref>E. Schmutzhard: ''Viral infections of the CNS with special emphasis on herpes simplex infections''. In: ''J. Neurol.'' (2001) 248(6), S. 469–477. (Review) PMID 11499636</ref>

== Erreger und Pathogenese ==
[[Datei:Herpes simplex virions, TEM.jpg|mini|Herpes-simplex-Viren im [[Transmissionselektronenmikroskop]]]]

Mehr als 95 % der Fälle werden durch das Herpes-simplex-Virus 1 verursacht, lediglich bei einer HSV-Enzephalitis im Zuge einer Herpes-simplex-Infektion des Neugeborenen ([[Herpes neonatorum]]) ist das Herpes-simplex-Virus 2 häufiger zu finden. Die Herpes-simplex-Enzephalitis tritt sporadisch, weltweit und ohne Geschlechtspräferenz auf. Zwischen dem 20. und 30. Lebensjahr tritt die Erkrankung am häufigsten auf. Ab dem 30. Lebensjahr nimmt die Krankheitshäufigkeit mit zunehmendem Alter ab. Etwa ein Drittel der Erkrankungen treten im Rahmen einer Erstinfektion auf, in allen anderen Fällen handelt es sich um eine Reaktivierung des lebenslang in den [[Ganglion (Nervensystem)|Nervenzellganglien]] [[Erregerpersistenz|persistierenden]] Erregers. Die Häufigkeit einer Herpes-simplex-Enzephalitis korreliert nicht mit häufigen [[Rezidiv]]en eines [[Lippenherpes]].

Die Herpes-simplex-Viren erreichen das Gehirn am häufigsten durch [[Axonaler Transport|axonalen Transport]] über den [[Nervus olfactorius]] und infizieren über den [[Tractus olfactorius]] frontale und temporale [[Hirnareal]]e. Durch kontinuierliche und axonale Ausbreitung werden weitere Nervenzellen erreicht, die durch die Vermehrung des Virus zerstört werden. Betroffene Regionen sind dann das [[Limbisches System|Limbische System]], der [[Gyrus cinguli]], [[Thalamus]], die [[Stammganglien]] und schließlich [[Pons]], [[Mittelhirn]] und im Endstadium die [[Medulla oblongata]]. Selten kann die Infektionsausbreitung auch über andere Hirnnerven erfolgen ([[Nervus trigeminus]], [[Nervus abducens]] und [[Nervus vagus]]). Dabei kommt es zu einer raschen Ausbreitung im [[Rautenhirn]] und einer in wenigen Tagen tödlich verlaufenden [[Rhombenzephalitis]].

Bei einer sehr seltenen Sonderform der Herpes-simplex-Enzephalitis ist der Erreger ein primär nicht-humanes Virus aus der gleichen Gattung ''[[Simplexvirus]]'', das ''[[Herpesvirus simiae]]'' (''Herpes-B-Virus, Cercopithecine Herpesvirus 1''). Das Virus besitzt eine sehr große Nähe zum HSV-1. Es hat als natürlichen [[Wirt (Biologie)|Wirt]] [[Makaken]], von denen es typischerweise durch Bisse oder Schleimhautkontakt mit infizierten Ausscheidungen (Speichel, Kot) auf den Menschen übertragen werden kann. Der Verlauf der [[Herpes B|Herpes-B-Enzephalitis]] ist dem der HSV-Enzephalitis sehr ähnlich, in vielen Fällen häufig rascher im Verlauf. Als [[Virustatika]] unterdrücken [[5-Ethyldeoxyuridin]] und [[Penciclovir]] ''[[in vitro]]'' das Herpesvirus simiae effizienter als [[Aciclovir]]<ref>F. Focher u. a.: ''Sensitivity of monkey B virus (Cercopithecine herpesvirus 1) to antiviral drugs: role of thymidine kinase in antiviral activities of substrate analogs and acyclonucleosides''. In: ''[[Antimicrob Agents Chemother]].'' (2007) 51(6), S. 2028–2034. PMID 17438061</ref>, das auch häufig in der Therapie der Herpes-B-Infektion nicht wirksam ist.

== Klinischer Verlauf ==
Eine HSV-Enzephalitis zeichnet sich durch einen raschen Verlauf verschiedener Stadien aus: Nach einem [[Prodrom]]alstadium von ein bis vier Tagen, das mit unspezifischen Symptomen einer [[Virusinfektion]] und Fieber einhergehen kann, kommt es häufig zu [[Psychose|psychotischen]] Symptomen mit Einschränkung der Sprachfunktion ([[Wernicke-Aphasie]]), Verhaltensänderung, Verwirrtheit und Desorientiertheit.<ref>Wilson: ''Viral encephalopathy mimicking functional psychosis.'' In: ''Am J Psychiatry.'' 1976;133(2), S. 165–170. PMID 175665</ref> Auch Wahrnehmungsstörungen besonders der Geruchsempfindung können auftreten. Das Fieber kann auf etwa 39 °C ansteigen, eine besondere, schmerzhafte Nackensteifigkeit ([[Meningismus]]) ist möglich. Daraufhin kann es schnell zu verschiedenartigen [[Epilepsie|Krampfanfällen]] kommen, zunächst möglicherweise nur fokal, schließlich generalisiert (''[[Grand mal]]''). Diese epileptischen Symptome können innerhalb weniger Stunden in einen [[sopor]]ösen oder [[koma]]tösen Zustand übergehen. Einen tödlichen Verlauf kann die Infektion sehr rasch oder erst nach Monaten nehmen, wenn der ansteigende [[Hirndruck]] zu einer [[Einklemmung]] hinterer Hirnteile führt oder lebenswichtige Hirnareale schwer geschädigt werden. In einzelnen Fällen wurde eine Herpes-simplex-Infektion der [[Netzhaut]] des Auges ([[Herpes-simplex-Retinitis]]) nach einer Herpes-simplex-Enzephalitis beobachtet.<ref>J. Maertzdorf u. a.: ''Herpes simplex virus type 1 (HSV-1)--induced retinitis following herpes simplex encephalitis: indications for brain-to-eye transmission of HSV-1''. Ann. Neurol. (2001) 49(1), S. 104–106. PMID 11198277</ref> In diesen Fällen gelangt das Virus über den [[Sehnerv]] in die Netzhaut, die beide anatomisch Teil des Gehirns sind.

Die HSV-Enzephalitis durch das HSV-2 ist häufiger durch eine eher mildere Verlaufsform gekennzeichnet und überwiegend nicht lebensbedrohend<ref>L. H. Omland u. a.: ''Herpes simplex virus type 2 infections of the central nervous system: A retrospective study of 49 patients''. In: ''Scand. J. Infect. Dis.'' (2008) 40(1), S. 59–62. PMID 17852910.</ref>, da das Virus sich weniger gut in Ganglien und anderem Nervengewebe des Gehirns vermehren kann als das HSV-1. Das HSV-2 ist besser an Neuronen des Spinalkanals angepasst, so dass es häufiger als Erreger einer [[Myelitis]] und atypischen Enzephalitis des [[Hirnstamm]]es<ref>H. Nakajima u. a.: ''Herpes simplex virus type 2 infections presenting as brainstem encephalitis and recurrent myelitis''. In: ''Intern. Med.'' (1995) 34(9), S. 839–842. PMID 8580553</ref> oder [[Meningitis]] gefunden wird.<ref>F. Frantzidou u. a.: ''Aseptic meningitis and encephalitis because of herpesviruses and enteroviruses in an immunocompetent adult population''. In: ''Eur. J. Neurol.'' (2008) Jul 12 (Epub). PMID 18637823</ref>

Selten tritt eine chronische Verlaufsform der Herpes-simplex-Enzephalitis auf, die eher symptomarm verläuft und erst nach Jahren zu schwereren kognitiven oder neurologischen Ausfällen führen kann. Diesen Krankheitsverlauf findet man eher bei Kindern.<ref>W. G. Leen u. a.: ''Chronic herpes simplex virus encephalitis in childhood''. In: ''Pediatr. Neurol.'' (2006) 35(1), S. 57–61. PMID 16814088</ref><ref>S. Love u. a.: ''Chronic granulomatous herpes simplex encephalitis in children''. In: ''J. Neuropathol. Exp. Neurol.'' (2004) 63(11), S. 1173–1181. PMID 15581185.</ref>

== Diagnostik ==
Jeder Patient mit Fieber, Kopfschmerzen, plötzlich einsetzenden fokalen neurologischen Ausfällen und einsetzender Bewusstseinseintrübung ist verdächtig auf eine HSV-Enzephalitis und damit ein Notfall. Der Beginn einer, wenn auch kalkulierten, Therapie darf durch langwierige diagnostische Maßnahmen nicht verzögert werden. Dennoch ist eine Diagnosesicherung geboten, da nicht nur unterschiedliche spezifische Therapien einzuleiten sind, sondern auch die Prognose und die Folgeschäden abgeschätzt werden können.

=== Laboruntersuchungen ===
[[Datei:HSV-Enzephalitis Liquor.jpg|mini|'''Liquorzytologie.''' Typische Liquorzytologie bei Herpes-simplex-Enzephalitis. Vermehrung von Lymphozyten (lymphozytäre Pleozytose) daneben auch einzelne Siderophagen (mit Pfeilen markiert). [[Pappenheim-Färbung|Pappenheim]]-gefärbtes Liquorzellsediment. Vergrößerung 200x]]

Da im Blut nicht unbedingt eine Entzündungskonstellation vorliegen muss und auch eine Erreger-Diagnostik aus [[Blutserum]] zwecklos ist, wird nach Beurteilung des klinischen Verlaufes und einer neurologischen Untersuchung (einschließlich Beurteilung des [[Augenhintergrund]]es und des Hirndruckes) eine [[Lumbalpunktion]] zur Gewinnung von [[Liquor cerebrospinalis|Liquor]] vorgenommen. Im Liquor findet sich typischerweise eine Vermehrung von Lymphozyten (lymphozytäre [[Pleozytose]]) und auch [[Plasmazelle]]n sowie eine Eiweißerhöhung als Ausdruck der gestörten [[Blut-Liquor-Schranke]]. Da es im Hirngewebe regelmäßig auch zum [[Hämorrhagie|hämorrhagischen]] Zelluntergang kommt, finden sich nicht selten auch [[Siderophage]]n. Die Konzentrationen neuronaler Schadensmarker wie der [[Neuronenspezifische Enolase|Neuronenspezifischen Enolase]] können erhöht sein.

Ebenfalls im Liquor kann die Diagnose durch einen direkten Erregernachweis des Herpes-simplex-Virus mittels [[Polymerase-Kettenreaktion|PCR]] gesichert werden, der sehr sensitiv (> 95 %) und spezifisch ist.<ref>F. D. Lakeman, R. J. Whitley: ''Diagnosis of herpes simplex encephalitis: application of polymerase chain reaction to cerebrospinal fluid from brain-biopsied patients and correlation with disease. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group''. In: ''J. Infect. Dis.'' (1995) 171(4), S. 857–863. PMID 7706811</ref> Die Virus-[[DNA]] ist ab dem ersten oder zweiten Tag nach Beginn der Symptome bereits im Liquor nachweisbar, ein negatives Ergebnis schließt die Diagnose jedoch nicht aus.<ref>A. Linde u. a.: ''Specific diagnostic methods for herpesvirus infections of the central nervous system: a consensus review by the European Union Concerted Action on Virus Meningitis and Encephalitis''. In: ''Clin. Diagn. Virol.'' (1997) 8(2), S. 83–104. (Review) PMID 9316731</ref> Ist der Nachweis von HSV-DNA im Liquor positiv, so ist eine Differenzierung zwischen HSV-1 und HSV-2 anzustreben. Durch eine frühe Anbehandlung mit [[Aciclovir]] kann der Nachweis nach wenigen Tagen bereits misslingen.
Der Nachweis einer [[intrathekal]]en Anti-HSV-Antikörperproduktion (Antikörper-Index), der frühestens eine Woche nach Erkrankungsbeginn ein Ergebnis liefern kann, vermag die Diagnose zu unterstützen, jedoch nicht zu beweisen; so kann zum Beispiel die intrathekale Produktion von Anti-HSV-IgG oder -IgM bei der [[Multiple Sklerose|Multiplen Sklerose]] zu falsch positiven Ergebnissen des Antikörper-Index führen.

=== Apparative Untersuchungen ===
[[Datei:Hsv encephalitis.jpg|mini|'''Kernspintomographie.''' Herpes-simplex-Enzephalitis ([[Herpes-simplex-Virus 1|HSV-1]]) im temporo-basalen Bereich rechts ([[Magnetresonanztomographie|MRT]] mit T2-Gewichtung)]]

In der [[Magnetresonanztomographie]], die für die Diagnose meist richtungsweisend ist, sind temporal und basal enzephalitische Herde mit dem Einsetzen zentralnervöser Symptome erkennbar. Die [[Computertomographie]] des Schädels weist in den ersten Tagen der Symptomatik regelhaft noch keine Auffälligkeiten auf. Auch Ableitungen im [[Elektroenzephalografie|EEG]] zeigen erst nach fünf bis elf Tagen pathologische Allgemeinveränderungen im Sinne einer Enzephalitis, typischerweise mit epileptiformen Mustern über den frontalen und temporalen Regionen.

=== Hirnbiopsie ===
Die [[Neurochirurgie|neurochirurgische]] Entnahme und [[Neuropathologie|neuropathologische]] Untersuchung einer Hirngewebsprobe ([[Biopsie]]) stellt die letzte diagnostische Möglichkeit dar. Sie war früher von zentraler diagnostischer Bedeutung<ref>MacCallum u. a.: ''Early diagnosis of herpes-simplex-encephalitis by brain biopsy.'' In: ''Lancet.'' 1964;2(7355), S. 332–334. PMID 14172330.</ref>, wird heute aber nur in Ausnahmefällen durchgeführt und dient insbesondere der Abgrenzung gegenüber anderen entzündlichen Erkrankungen des zentralen Nervensystems.<ref>Whitley u. a.: ''Diseases that mimic herpes simplex encephalitis. Diagnosis, presentation, and outcome. NIAD Collaborative Antiviral Study Group.'' In: ''JAMA.'' 1989;262(2), S. 234–239. PMID 2544743</ref>

=== Differentialdiagnose ===
Als mögliche andere Ursachen einer ähnlichen Symptomatik kommen fast alle Formen der viralen Enzephalitis oder Meningoenzephalitis in Frage. Dies gilt vor allem für eine schwer verlaufende Enzephalitis durch das [[Varizella-Zoster-Virus]] oder verschiedene enzephalitische [[Flavivirus|Flaviviren]]; zu diesen Erkrankungen gehören zum Beispiel die [[Frühsommer-Meningoenzephalitis]] und die [[Japanische Enzephalitis]]. Die durch [[Enteroviren]] verursachte, häufige Enzephalitis beim Erwachsenen kann akut eine schwere Symptomatik zeigen, heilt jedoch bei Immunkompetenten nach wenigen Tagen ohne Komplikationen aus. Als bakterielle Differentialdiagnose ist besonders bei Kindern an die [[Meningitis]] durch [[Meningokokken]] zu denken. Eine seltene zentralnervöse [[Listeriose]] kann der Symptomatik einer Herpes-simplex-Enzephalitis sehr ähnlich sein.<ref>B. A. Cunha u. a.: ''Listeria monocytogenes encephalitis mimicking Herpes Simplex virus encephalitis: the differential diagnostic importance of cerebrospinal fluid lactic acid levels''. In: ''Heart Lung.'' (2007) 36(3), S. 226–231. PMID 17509430</ref>

== Neuropathologie ==
[[Histologie|Histologisch]] handelt es sich bei der Herpes-simplex-Enzephalitis um eine [[Nekrose|nekrotisierende]] [[Hämorrhagie|hämorrhagische]] [[Meningoenzephalitis]]. So finden sich im akuten Stadium zunächst aus [[Lymphozyt]]en und [[Granulozyt]]en bestehende, entzündliche Infiltrate der Leptomeningen des Hirngewebes, letztere häufig perivaskulär. Typisch sind Hirngewebseinblutungen. Im weiteren Krankheitsverlauf treten die entzündlichen Veränderungen zunehmend in den Hintergrund und Gewebsuntergänge mit massenhaft [[Makrophage]]n (typischerweise [[Lipophage]]n, in späteren Krankheitsstadien auch [[Siderophage]]n) bestimmen das histologische Bild.
Bereits lichtmikroskopisch können intranukleäre [[Einschlusskörperchen]] vom Typ Cowdry A in aufgeblähten [[Zellkern]]en von [[Oligodendrozyt]]en und Nervenzellen auffallen;<ref>{{Literatur
| Autor = G. Feichter, Günter Klöppel, Wolfgang Remmele
| Titel = Pathologie: ein Lehr- und Nachschlagebuch.
| Verlag = Springer
| Ort = Berlin u. a.
| Jahr = 2012
| ISBN = 978-3-642-02323-1
}}</ref> [[Elektronenmikroskopie|elektronenmikroskopisch]] sind innerhalb der betroffenen Zellkerne [[Kapsid|Viruskapside]] nachweisbar. Unter Umständen kann der Erregernachweis [[Immunhistochemie|immunhistochemisch]] unter Verwendung von gegen Strukturproteine von HSV-1 bzw. HSV-2 gerichteten Antikörpern oder über den Nachweis von HSV-DNA an [[Biopsie|bioptisch]] oder [[Obduktion|autoptisch]] gewonnenem Hirngewebe gelingen.<ref>Wiethölter: ''Entzündliche Erkrankungen''. In: Pfeiffer u. a. (Hrsg.): ''Neuropathologie.'' 3. Auflage. Springer, Heidelberg u. a. 2002, ISBN 3-540-41333-2.</ref>

<gallery heights="140" widths="210" caption="Histologie der Herpes-simplex-Enzephalitis:">
HSV HE 20x.jpg|Nekrotisierende hämorrhagische Meningoenzephalitis mit dichten perivaskulär betonten entzündlichen Infiltraten. [[Hämatoxylin-Eosin-Färbung]]. Vergrößerung 200x.
HSV CD3 20x.jpg|Nachweis dichter [[T-Lymphozyt|T-lymphozytärer]] entzündlicher Infiltrate (braun gefärbt) in der immunhistochemischen Färbung für [[CD3-Rezeptor|CD3]]. Chromogen [[Diaminobenzidin]], [[Gegenfärbung]] mit [[Hämatoxylin]]. Vergrößerung 200x.
HSV CD68 20x.jpg|Nachweis zahlreicher Makrophagen (braun gefärbt) in der immunhistochemischen Färbung für [[CD68]]. Chromogen Diaminobenzidin, Gegenfärbung mit Hämatoxylin. Vergrößerung 200x.
</gallery>

== Therapie ==
Bereits beim Verdacht einer HSV-Enzephalitis wird die spezifische Therapie mit einer [[intravenös]]en Gabe von [[Aciclovir]] begonnen und für mindestens drei Wochen fortgesetzt. Als Alternativen bei einer möglichen Resistenz des Virus gegen Aciclovir gelten [[Foscarnet]] oder [[Ganciclovir]]. Um bei noch nicht gesicherter Diagnose auch eine mögliche bakterielle Ursache der Symptome frühzeitig zu behandeln, ist die zusätzliche Gabe von [[Cephalosporine]]n, eventuell in Kombination mit [[Ampicillin]], bei Verdacht auf [[Listeriose]] sinnvoll. Ein im Zuge der Infektion auftretendes [[Hirnödem]] wird medikamentös behandelt; in Einzelfällen wurde eine Druckentlastung durch [[Neurochirurgie|neurochirurgische]] Eingriffe versucht, um gleichzeitig auch Nekroseherde zu entfernen.<ref>R. Sánchez-Carpintero u. a.: ''Temporal lobectomy in acute complicated herpes simplex encephalitis: technical case report''. In: ''[[Neurosurgery]].'' (2008) 62(5), S. E1174–5. PMID 18580790</ref>

== Prognose ==
Unbehandelt verläuft eine HSV-Enzephalitis in bis zu 80 % der Fälle tödlich. Bei einem frühzeitigen Einsatz von [[Virustatika]] sinkt die [[Letalität|Sterblichkeit]] auf weniger als 20 % der Patienten. Bei etwa der Hälfte der überlebenden Kinder und Erwachsenen verbleiben trotz adäquater Behandlung dauerhafte neurologische Schädigungen. Häufig sind [[Amnesie|Gedächtnisstörungen]], Änderungen der Persönlichkeit und Verhaltensauffälligkeiten sowie [[Epilepsie|epileptische Anfälle]].<ref>McGrath u. a.: ''Herpes simplex encephalitis treated with acyclovir: diagnosis and long term outcome.'' In: ''J Neurol Neurosurg Psychiatry.'' 1997;63(3), S. 321–326. PMID 9328248</ref><ref>Lahat u. a.: ''Long term neurological outcome of herpes encephalitis.'' In: ''[[Arch Dis Child]].'' 1999;80(1), S. 69–71. PMID 10325763</ref> Eine Pilotstudie ergab bei zehn von 26 untersuchten Patienten Hinweise auf das Vorliegen [[Depression|depressiver Störungen]].<ref>C. Fazekas u. a.: ''Depressive symptoms following herpes simplex encephalitis--an underestimated phenomenon?'' In: ''Gen. Hosp. Psychiatry.'' (2006) 28(5), S. 403–407. PMID 16950375</ref>

== Literatur ==
* R. Marre, T. Mertens, M. Trautmann, E. Vanek: ''Klinische Infektiologie''. München/Jena 2000, ISBN 3-437-21740-2, S. 228 ff.
* N. Suttorp, M. Mielke, W. Kiehl, B. Stück: ''Infektionskrankheiten''. Stuttgart 2004, ISBN 3-13-131691-8, S. 362 ff.
* R. E. Levitz: ''Herpes simplex encephalitis: a review.'' In: ''Heart Lung.'' (1998) 27(3), S. 209–212. PMID 9622408

== Weblinks ==
* {{AWMF|https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/030-100|Virale Meningoenzephalitis||Deutschen Gesellschaft für Neurologie|14. August 2018}}

== Einzelnachweise ==
<references responsive />

{{Gesundheitshinweis}}
{{Lesenswert|6. September 2008|50433636}}

{{SORTIERUNG:Herpessimplexenzephalitis}}
[[Kategorie:Entzündliche Krankheit des Zentralnervensystems]]
[[Kategorie:Virale Infektionskrankheit des Menschen]]
[[Kategorie:Gehirn]]

Herpes-simplex-Enzephalitis - Versionsgeschichte

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