imported>Florian-Zet: /* Virusstruktur */ Die ssRNA '''is't das HDV-Genom!

2026-03-26T22:55:47Z

Virusstruktur: Die ssRNA '''is't das HDV-Genom!

Neue Seite

{{Infobox Virus
| Name = Hepatitis-D-Virus
| Bild = Deltavirus virion left-HDV.svg
| Bild_legende = ohne
| Wiss_Name =
| Wiss_KurzName = HDV
| Realm = [[Ribozyviria]]<ref name="ICTV_2020">ICTV: [https://talk.ictvonline.org/taxonomy/p/taxonomy-history?taxnode_id=202005348 ICTV Taxonomy history: ''Deltavirus italiense''], EC 52, Online meeting, Oct<nowiki/>ober 2020; Email ratification March 2021 (MSL #36)</ref>
| Phylum = ''nicht klassifiziert''<ref name="ICTV_2020" />
| Ordnung = ''nicht klassifiziert''<ref name="ICTV_2020" />
| Familie = [[Kolmioviridae]]<ref name="ICTV_2020" />
| Subfamilie =
| Gattung = Deltavirus
| Spezies = Deltavirus italiense
| Subspezies = Hepatitis delta virus
| kursiv = nein
| Genom = [[Polarität (Virologie)|(−)]]ssRNA zirkulär
| Baltimore = 5
| Kapsid = vorhanden
| Virushülle = vorhanden
| NCBI_Tax = 39759 (Genus), 12475 (Spezies)
| NCBI_Ref = NC_001653
| ViralZone = 175 (Genus)
| ICTV_Tax = 201905347 (Genus), 201855348 (Spezies)
}}
[[File:Deltavirus genome image.svg|mini|hochkant=1.5|Genomkarte der Gattung ''Deltavirus'']]

'''Hepatitis-D-Virus''' ({{enS}} {{lang|en|'''Hepatitis delta virus'''}}, '''HDV''', früher auch '''δ-Agens''' genannt, [[Art (Biologie)|Spezies]] '''''Deltavirus italiense''''')<ref name="ICTV_2020" /> ist ein [[Viren|Virus]] in der [[Familie (Biologie)|Familie]] ''[[Kolmioviridae]]''. Es ist ein nur beim Menschen natürlich vorkommendes [[Virusoid]], also ein von den [[Genprodukt]]en eines [[Helfervirus]] (dem [[Hepatitis-B-Virus]], HBV) abhängiges Virus. Es kann in einer Zelle nur dann neue [[Virion|infektiöse Partikel]] bilden, wenn diese Zelle gleichzeitig mit HBV infiziert ist und die [[Hüllprotein]]e (HBs-Antigene) des HBV produziert werden. Das Hepatitis-D-Virus ist der Erreger einer chronischen Leberentzündung, der [[Hepatitis D]], die gleichzeitig mit einer frischen [[Hepatitis B]] auftreten kann ([[Simultaninfektion]]) oder bei einer chronischen Hepatitis B als zusätzliche Infektion hinzukommt ([[Superinfektion]]). Sein in der Tierwelt einzigartiges [[RNA]]-[[Genom]] zeigt eine strukturelle und funktionelle Verwandtschaft mit einigen viralen Erregern bei Pflanzen. Aufgrund seiner besonderen Genomstruktur und Replikationsweise gilt das HDV als molekulares Relikt der [[Chemische Evolution|chemischen Evolution]] und stützt die Annahmen der [[RNA-Welt-Hypothese]]. Die frühere Zuordnung zum [[Realm (Virologie)|Realm]] ''[[Riboviria]]'' wurde vom {{lang|en|International Committee on Taxonomy of Viruses (ICTV)}} im März 2020 zurückgezogen,<ref name="ICTV_MSL#35_HDV">ICTV: [https://talk.ictvonline.org/taxonomy/p/taxonomy-history?taxnode_id=201855348 ICTV Taxonomy history: ''Hepatitis delta virus''], EC 51, Berlin, Germany, Ju<nowiki/>ly 2019; Email ratification March 2020 (MSL #35)</ref> ein neuer Realm ''[[Ribozyviria]]''<ref name="Ribozyviria">[https://talk.ictvonline.org/ictv/proposals/2020.012D.R.Ribozyviria.zip Ribozyviria Proposal], akzeptiert von ICTV EC 52 Online meeting, Oktober 2020, und ratifiziert im März 2021</ref> wurde für die Deltaviren und ähnliche Viren errichtet.<ref name="ICTV_2020" />

== Entdeckung ==
Der [[Turin]]er Gastroenterologe [[Mario Rizzetto]] und seine Arbeitsgruppe berichteten 1977 über den Nachweis eines bis dahin unbekannten Proteins in [[Biopsie|Leberbioptaten]] einiger Patienten, die während eines größeren Ausbruchs von HBV im Mittelmeerraum in der Mitte der 1970er-Jahre chronisch mit dem ''Hepatitis-B-Virus'' (HBV) infiziert worden waren.<ref>M. Rizzetto, M. G. Canese ''et al.'': ''Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers.'' Gut (1977) 18(12), S. 997–1003, PMID 75123, {{PMC|1411847}}</ref> Rizzetto hatte sich vorher mit dem Nachweis von Proteinen des HBV durch [[Immunfluoreszenztest|Immunfluoreszenz]] in [[Zellkern]]en infizierter Leberzellen beschäftigt. Das neue Protein hielt er zunächst für ein bislang nicht erkanntes [[Antigen]] des HBV, das er ebenfalls in den Zellkernen infizierter Leberzellen nachweisen konnte. Da es eng mit dem bereits bekannten [[Kapsid|Core-Antigen]] des HBV (HBc-Antigen) assoziiert war, nannte er das neue Protein „Delta-Antigen“. Patienten mit dem Delta-Antigen entwickelten auch spezifische [[Antikörper]] gegen dieses Protein.

Das Delta-Antigen konnte zwar in HBV-infizierten Zellen nachgewiesen werden, jedoch nicht in gereinigten [[Virion]]en des HBV. Somit war es kein Strukturprotein des HBV und fand sich nur während der Virusvermehrung.<ref>M. G. Canese, M. Rizzetto ''et al.'': ''An ultrastructural and immunohistochemical study on the delta antigen associated with the hepatitis B virus.'' J. Pathol. (1979) 128(4), S. 169–175, PMID 392063</ref> In Zusammenarbeit mit [[Robert H. Purcell]] und [[John L. Gerin]] wurden [[Schimpansen]] mit Delta-Antigen-haltigen Patientenproben infiziert. Experimente mit Schimpansen waren bei der Erforschung von HBV-Infektionen seit den frühen 70er-Jahren durchgeführt worden. Im Blutserum eines infizierten Tieres konnten Purcell, Gerin und Rizzetto schließlich Viruspartikel nachweisen, die Delta-Antigen enthielten, jedoch deutlich kleiner waren als HB-Virionen (35 bis 37 nm im Vergleich zu etwa 50 nm). Die Partikel waren mit einem RNA-Molekül assoziiert, das sich von den viralen [[mRNA]]-Molekülen des HBV unterschied und für alle bis dahin bekannten, bei tierischen Viren vorkommenden RNA-Genome sehr klein war ([[molekulare Masse]] nur 5 × 10<sup>5</sup>). Damit war der Nachweis erbracht, dass es sich um ein neu entdecktes Virus handelte und das Delta-Antigen ein Bestandteil dieses neuen Virus war.<ref>Rizzetto M, Hoyer B, Canese MG, Shih JW, Purcell RH, Gerin JL: ''δ Agent: association of δ antigen with hepatitis B surface antigen and RNA in serum of δ-infected chimpanzees''. Proc Natl Acad Sci U S A. (1980) 77(10), S. 6124–6128, PMID 6934539, {{PMC|350226}}.</ref><ref>M. Rizzetto, M. G. J. Canese ''et al.'': ''Transmission of the hepatitis B virus-associated delta antigen to chimpanzees.'' Infect. Dis. (1980) 141(5), S. 590–602, PMID 6989929.</ref>

Auf der Basis von gereinigtem Delta-Antigen wurden 1981 ein [[Radioimmunassay]] und ein [[ELISA]]-Test entwickelt, die spezifische anti-HDV-Antikörper im Blutserum von Patienten erkannten.<ref>O. Crivelli, M. Rizzetto ''et al.'': ''Enzyme-linked immunosorbent assay for detection of antibody to the hepatitis B surface antigen-associated delta antigen.'' J. Clin. Microbiol. (1981) 14(2), S. 173–177, PMID 7024305, {{PMC|271929}}.</ref> Die Antikörper wurden weltweit bei sehr vielen Patienten gefunden, die mit HBV infiziert waren; besonders häufig gelang der Nachweis bei HBV-Patienten aus dem Mittelmeerraum, [[Hämophilie|Hämophilie-Patienten]] und Suchtkranken von intravenösen Drogen. Bei Blutproben von anti-HBc-negativen Patienten, also Personen, die niemals mit HBV infiziert waren oder sind, wurden die anti-HDV-Antikörper nicht gefunden. Dies ließ den Schluss zu, dass HDV nur assoziiert mit HBV vorkommt und es ähnlich wie HBV [[Infektion#Eintrittspforte der Erreger|parenteral]] durch Blut übertragen wird.

Die RNA des HDV wurde von A. Kos am Primatenzentrum in [[Rijswijk (Zuid-Holland)|Rijswijk]] (Niederlande) 1986 genauer charakterisiert und als einzelsträngiger, zirkulär geschlossener Ring erkannt.<ref>A. Kos, R. Dijkema ''et al.'': ''The hepatitis delta (delta) virus possesses a circular RNA.'' Nature (1986) 323(6088), S. 558–560, PMID 2429192</ref> Die erste kurze Sequenzierung der RNA zeigte die hohe Ähnlichkeit des HDV zu [[Viroid]]en, den bei Pflanzen vorkommenden, infektiösen RNA-Molekülen. Der [[Hydrodynamischer Radius|hydrodynamische Durchmesser]] der HD-Virionen wurde 1986 von [[Ferruccio Bonino]] und [[Wolfram H. Gerlich]] mittels [[Gelfiltration]] auf 36 nm bestimmt; sie wiesen auch erstmals die Existenz zweier verschieden großer Formen des Delta-Antigen nach und dass die [[Virushülle]] des HDV fast ausschließlich aus dem kleinsten der drei HBV-Hüllproteine des HBV (sHBs-Antigen) besteht.<ref>F. Bonino, K. H. Heermann, M. Rizzetto und W. H. Gerlich: ''Hepatitis delta virus: protein composition of delta antigen and its hepatitis B virus-derived envelope.'' J. Virol. (1986) 58(3), S. 945–950, PMID 3701932, {{PMC|253003}}.</ref>

== Verbreitung und Wirtsspektrum ==
Das HDV ist weltweit verbreitet, eine besonders hohe [[Prävalenz]] liegt in [[Süditalien]] und dem gesamten Mittelmeerraum vor. Regional hohe Prävalenzen findet man ebenso in [[Rumänien]], der [[Mongolei]] und einigen Ländern [[Zentralafrika]]s und Südamerikas ([[Venezuela]], [[Kolumbien]], östliches [[Brasilien]]). Die Prävalenz von HDV verhält sich überwiegend gleichförmig zur Häufigkeit chronischer HBV-Infektionen. Abweichend hiervon ist die HDV-Prävalenz in [[China]] bei etwa 9 % chronisch HBV-Infizierter vergleichsweise gering. In entwickelten Ländern ist die Prävalenz von HDV in der Gesamtpopulation gering, jedoch erhöht bei Personengruppen, die einem hohen Risiko einer parenteralen Übertragung ausgesetzt sind, darunter vor allem i.v.-Drogenabhängige. Bei HDV können aufgrund der Genomsequenz drei [[Genotyp]]en unterschieden werden, wobei der Genotyp 1 weltweit nachgewiesen wurde, Genotyp 2 ist in Asien (v. a. [[Taiwan (Insel)|Taiwan]] und [[Japan]]) dominant und Genotyp 3 wurde ursprünglich nur in Südamerika nachgewiesen.

Ein anderer natürlicher Wirt als der Mensch wurde für das HDV bislang nicht beschrieben; einziger Ort der Virusreplikation sind Leberzellen. Unter experimentellen Bedingungen gelang die Infektion von Schimpansen bei Anwesenheit von HBV und bei [[Waldmurmeltier]]en (''Woodchucks''), wenn diese mit dem HBV-ähnlichen ''[[Woodchuck-Hepatitis-Virus]]'' (WHV), Gattung ''[[Orthohepadnavirus]]'', infiziert waren. In letzterem Fall entstanden HD-Virionen, in deren Virushülle das WHV-S-Antigen vorlag. Stabil HDV-infizierte [[Zellkultur]]en konnten bisher nicht etabliert werden. Nach Einschleusung ([[Transfektion]]) experimentell hergestellter, komplementärer HDV-RNA (HDV-[[cDNA]]) in Zellkulturen ist sich replizierende HDV-RNA und Delta-Antigen nachweisbar. Da diese Replikation in sehr verschiedenen [[Zelllinie]]n durchgeführt werden kann, ist anzunehmen, dass der natürliche strenge [[Tropismus (Virologie)|Tropismus]] für Leberzellen auf spezifische [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoren]] der Zelloberfläche zurückzuführen ist. Solange in den transfizierten Zellen nicht gleichzeitig auch HBs-Antigen synthetisiert wird, kommt es jedoch nicht zu einer Verpackung der HDV-Kapside und damit nicht zur Produktion infektiöser HD-Virionen.

== Virusstruktur ==
[[Datei:Hepatitis-d-virion-Pathogens-04-00046-g001-1024.png|mini|Schematischer Aufbau des HD-Virions mit zirkulärer ssRNA als Genom]]
=== Virusgenom ===
Das [[Genom]] des HDV besteht aus einer 1.670 bis 1.683 [[Nukleotid]]en großen, einzelsträngigen [[RNA]] mit [[Polarität (Virologie)|negativer Polarität]] (-ssRNA). Der [[GC-Gehalt]] ist mit etwa 60 % vergleichsweise hoch. Das HDV ist das einzige humanpathogene Virus, dessen genomische RNA zu einem Ring geschlossen (zirkulär) vorliegt. Dieser wird nur unter [[Denaturierung (Biochemie)|denaturierenden]] Bedingungen im [[Transmissionselektronenmikroskop|Elektronenmikroskop]] sichtbar. Unter nicht-denaturierenden, physiologischen Bedingungen kommt es innerhalb des RNA-Stranges in einem Bereich von etwa 70 % zur Ausbildung von intramolekularen [[Basenpaarung]]en und die RNA erscheint dann als unverzweigter, stäbchenförmiger Strang. Das HDV-Genom codiert nur für ein einzelnes Protein, das HDV-Antigen, dessen [[offener Leserahmen]] (ORF) auf der komplementären, positivsträngigen RNA liegt. Beide während der RNA-Replikation entstehenden RNA-Stränge (genomische -ssRNA und antigenomische +ssRNA) besitzen eine [[Ribozym]]-Aktivität.

=== Morphologie ===
Die 36 nm im Durchmesser großen, behüllten Virionen besitzen im Inneren ein 18 nm großes, sphärisches [[Nukleokapsid]], das aus der genomischen RNA und dem sie umgebenden HDV-Antigen gebildet wird. Die [[Dichte]] der Virionen ist bei der [[Dichtegradientenzentrifugation]] mit Cäsiumchlorid 1,25 g/ml und damit der Dichte anderer behüllter Viren vergleichbar. HDV besitzt eine im Vergleich zu anderen behüllten Viren recht hohe Umweltstabilität und kann auch bei Temperaturen bis 60 °C über 30 Stunden nicht [[Virusinaktivierung|inaktiviert]] werden.

== Klassifikation und Bedeutung in der Virusevolution ==
[[File:Deltavirus virion image.svg|mini|hochkant=2.0|Schemazeichnung je eines Virions des ''Hepatitis-D-Virus'' (HDV, [[Satellit (Biologie)|Satellit]]) und des ''[[Hepatitis-B-Virus]]'' (HBV, [[Helfervirus|Helfervirus]]). HDV verwendet das Hüllprotein HBsAg des HBV, das es selbst nicht [[Genetischer Code|kodiert]].]]
Eine Klassifikation des ''Hepatitis-D-Virus'' (''Deltavirus italiense'') innerhalb der [[Virustaxonomie]] stößt auf die Schwierigkeit, dass es zu anderen Viren keine Ähnlichkeit hinsichtlich der Genomsequenz und dem Replikationsmechanismus besitzt. Es ist derzeit eine der acht Spezies in der Gattung ''Deltavirus'', zugeordnet zu der Virusfamilie ''[[Kolmioviridae]]''. Eine Verwandtschaft besteht auf der Ebene der Genomsequenz eines Viroid-ähnlichen Abschnittes des HDV nur mit einigen [[Satellitenvirus|Satellitenviren]] von [[Pflanzenvirus|Pflanzenviren]], die ebenfalls als einzelsträngige, zirkuläre RNA vorkommen. Im Gegensatz zu HDV besitzen diese jedoch keine Hülle. Zu diesen nahe verwandten Viroid-Satelliten gehören das [[Velvet-Tobacco-Mottle-Virus]] (vVTMoV), das [[Subterranean-Clover-Mottle-Virus]] (vSCMoV), das [[Lucerne-Transient-Streak-Virus]] (vLTSV) und das [[Solanum-nodiflorum-Mottle-Virus]] (vSNMV). Ein gemeinsamer, evolutionärer Vorgänger des HDV und der pflanzlichen Viroide kann damit angenommen werden.<ref>S. F. Elena, J. Dopazo ''et al.'': ''Phylogeny of viroids, viroidlike satellite RNAs, and the viroidlike domain of hepatitis delta virus RNA.'' Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. (1991) 88(13), S. 5631–5634 PMID 1712103, {{PMC|51931}} ({{enS}}).</ref>

In ICTV Taxonomy 2020 wurde ein neuer Bereich ''[[Ribozyviria]]''<ref name="Ribozyviria"/> für die Gattung ''Deltavirus'' und ähnliche Gattungen (''[[Daazvirus]], [[Dagazvirus]], [[Daletvirus]], [[Dalvirus]], [[Deevirus]], [[Dobrovirus]], [[Thurisazvirus]]'') der Virusfamilie ''[[Kolmioviridae]]'' errichtet.<ref name="ICTV_2020" />

Die genannten Viroid-Satelliten und das HDV werden aufgrund ihres besonderen RNA-Genoms, das sowohl [[genotyp]]ische als auch [[phänotyp]]ische Eigenschaften besitzt, als archaisches Relikt aus den frühesten Stufen einer zellfreien, molekularen Evolution angesehen. Als mögliche [[Lebendes Fossil|„Lebende Fossilien“]] kann sich ihre RNA ohne Proteine (RNA-Polymerasen) oder DNA-Zwischenstufen vermehren, da das RNA-Genom die Fähigkeiten zur autonomen Selbstvermehrung, zur enzymatischen Spaltung von sich selbst (Autolyse durch Ribozym-Aktivität) und zum Aneinanderheften eigener RNA-Fragmente (RNA-Ligation) besitzt.<ref>[[Theodor O. Diener|T. O. Diener]]: ''Circular RNAs: relics of precellular evolution?'' Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. (1989) 86(23), S. 9370–9374, PMID 2480600, {{PMC|298497}}.</ref> Damit stünden diese viralen Systeme am Übergang der [[Chemische Evolution|chemischen]] zur [[biologische Evolution|biologischen Evolution]] und repräsentieren Eigenschaften, die sich aus der Hypothese des [[Hyperzyklus]] und der Entstehung der evolutionären [[Quasispezies]] ableiten lassen. Diese archaischen viralen RNA-Genome spiegeln möglicherweise eine nur aus RNA bestehende Vorstufe in der Entstehung des Lebens wider, die in der sogenannten [[RNA-Welt-Hypothese]] angenommen wird.

== Meldepflicht ==
In Deutschland ist jeder direkte oder indirekte Nachweis des ''Hepatitis-D-Virus'' [[meldepflichtige Krankheit#Deutschland|namentlich meldepflichtig]] nach {{§|7|ifsg|juris}} des [[Infektionsschutzgesetz]]es.

== Literatur ==
* Michael M. C. Lai: ''Hepatitis Delta Virus.'' In: Allan Granoff, Robert G. Webster: ''Encyclopedia of Virology.'' San Diego 1999, (Band 1) S. 664–669, ISBN 0-12-227030-4.
* David M. Knipe, [[Peter M. Howley]] (Hrsg.): ''Fields’ Virology.'' 5. Auflage, 2 Bände. Philadelphia 2007, ISBN 0-7817-6060-7.
* A. Smedile und M. Rizzetto: ''HDV: thirty years later.'' Dig. Liver Dis. (2011) 43 Suppl 1, S. 15–18, PMID 21195366.

== Einzelnachweise ==
<references />

== Weblinks ==
* [http://www.expasy.org/viralzone/all_by_species/175.html HDV auf Viralzone]
* [http://www.ukgm.de/ugm_2/deu/ugi_vir/4735.html Webseite] des [[Nationales Referenzzentrum|Nationalen Referenzzentrums]] für Hepatitis-B- und -D-Viren ([[Institut für Medizinische Virologie Gießen]])

[[Kategorie:Virusspezies]]
[[Kategorie:Meldepflichtiger Erreger]]
[[Kategorie:Hepatologie]]
[[Kategorie:Satellitenvirus]]

Hepatitis-D-Virus - Versionsgeschichte

imported>Florian-Zet: /* Virusstruktur */ Die ssRNA '''is't das HDV-Genom!