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[[Datei:Gedenktafel für Sir Hans A. Krebs in der Medizinischen Uniklinik Freiburg auf Station De la Camp.jpg|mini|hochkant=2|Gedenktafel an der Uniklinik Freiburg]]
Der '''Harnstoffzyklus''' (auch '''Ornithin-''' oder '''Krebs-Henseleit-Zyklus'''), 1932 an der [[Universitätsklinikum Freiburg|Uniklinik Freiburg]] von [[Hans Adolf Krebs]] und [[Kurt Henseleit]] entdeckt, ist eine biochemische Kaskade bei [[Säugetiere]]n, die [[stickstoff]]haltige Abbauprodukte, vor allem [[Ammonium]], zu [[Harnstoff]] umwandelt, der dann über die Niere ausgeschieden wird. Bei [[Vögel]]n und an Land lebenden Echsen wird stattdessen [[Harnsäure]] produziert und ausgeschieden. Fische benötigen keine Umwandlung von Ammoniak, bei ihnen bietet die Haut mit direktem Kontakt zum Wasser den einfachen Weg der Osmose.

Die Harnstoffbildung findet in den [[Leber]]zellen ''(Hepatozyten)'' und zu einem kleineren Teil in der [[Niere]] statt. Der Zyklus ist teilweise im [[Mitochondrium]], teilweise im [[Zytosol|Cytosol]] lokalisiert, weshalb [[Transportprotein]]e notwendig sind.

== Reaktionen des Harnstoffzyklus ==
[[Datei:Urea cycle.svg|mini|hochkant=2|Schema des Harnstoffzyklus. Die Reaktionen finden sowohl im Mitochondrium (oben) als auch im Cytosol (unten) statt. 1: [[Enantiomer#Nomenklatur|L]]-[[Ornithin]]; 2: [[Carbamoylphosphat]]; 3: [[Enantiomer#Nomenklatur|L]]-[[Citrullin]]; 4: [[Argininosuccinat]]; 5: [[Fumarsäure|Fumarat]]; 6: [[Enantiomer#Nomenklatur|L]]-[[Arginin]]; 7: [[Harnstoff]]; L-Asp: [[Enantiomer#Nomenklatur|L]]-[[Asparaginsäure|Aspartat]]; CPS-1: [[Carbamoylphosphat-Synthetase I]]; OTC: [[Ornithin-Transcarbamylase]]; ASS: [[Argininosuccinat-Synthase]]; ASL: [[Argininosuccinat-Lyase]]; ARG1: [[Arginase 1]]]]

=== Kaskade im Mitochondrium ===
Teilreaktionen der CPS-I (durch ''Carbamoylphosphat-Synthetase I'' katalysiert):
# [[Hydrogencarbonate]] werden [[Phosphorylierung|phosphoryliert]] und damit aktiviert (1. [[Adenosintriphosphat|ATP]]-abhängige Reaktion)
# Anlagerung von Ammoniak unter Abspaltung des [[Phosphate|Phosphatrests]], es entsteht [[Carbamate|Carbamat]].
# Carbamat wird wieder phosphoryliert und damit aktiviert (2. ATP-abhängige Reaktion)

Am Ende steht [[Carbamoylphosphat]], welches das Eintrittsprodukt in den eigentlichen Harnstoffzyklus im Cytosol ist. Katalysiert werden beide Schritte durch die [[Carbamoylphosphat-Synthetase I]].

Da es keinen [[Transportprotein|Carrier]] zum Transport von Carbamoylphosphat aus dem Mitochondrium gibt, muss zunächst ein Umweg über [[Ornithin]]-[[Citrullin]] stattfinden. Beides sind nicht-[[Aminosäuren|proteinogene]] alpha-L-Aminosäuren, sie unterscheiden sich genau durch den Carbamat-Rest und für sie existieren Carrier. Carbamoylphosphat wird also unter Dephosphorylierung auf Ornithin überführt, wodurch Citrullin entsteht. Die Reaktion wird durch die [[Ornithin-Transcarbamylase]] katalysiert.

Citrullin wird über die [[Mitochondrieller Ornithin-Transporter|mitochondriellen Ornithin-Transporter]] 1 und 2 im Antiport gegen Ornithin in das Cytosol transportiert.

=== Kaskade im Cytosol ===
Citrullin wird im Cytosol unter Anlagerung von L-Aspartat [[Adenosintriphosphat|ATP]]-abhängig zu Argininosuccinat umgesetzt, katalysiert durch das Enzym [[Argininosuccinat-Synthase]] (ASS).

Anschließend erfolgt die durch [[Argininosuccinat-Lyase]] (ASL) vermittelte Reaktion von Argininosuccinat zu Arginin unter Abspaltung von Fumarat.

Im letzten Schritt katalysiert das Enzym [[Arginase 1]] (ARG1) die Umwandlung von Arginin zu Ornithin unter Verbrauch von H2O. Der dabei anfallende Isoharnstoff steht mit Harnstoff im Gleichgewicht.

=== Aspartatzyklus ===
Der Aspartatzyklus dient der Rückgewinnung von Aspartat aus Fumarat. Die Reaktionen entsprechen denen des [[Citratzyklus]]. Fumarat wird durch die zytosolischen Enzyme [[Fumarase]] und [[Malatdehydrogenase|Malat-Dehydrogenase]] erst in [[Malat]] und danach in [[Oxalacetat]] umgewandelt. Bei der Oxidation von Malat zu Oxalacetat wird [[Nicotinamidadenindinukleotid|NAD]] zu [[Nicotinamidadenindinukleotid|NADH]] reduziert.

Das Oxalacetat wird mit einer α-Aminosäure zu L-Aspartat transaminiert. Als α-Aminosäure dient meist [[Glutaminsäure]], das bei der Transaminierung zu der α-Ketosäure [[α-Ketoglutarat]] deaminiert wird. Das katalysierende Enzym ist die [[Aspartat-Aminotransferase]]. Oxalacetat kann alternativ auch in die [[Gluconeogenese]] eingeschleust werden oder über Transporter [[Anaplerotische Reaktion|anaplerotisch]] in den [[Citratzyklus]] im Mitochondrium gelangen.

Das von der zytosolischen Fumarase aus Fumarat gewonnene Malat kann auch über den [[Malat-Aspartat-Shuttle]] zurück ins Mitochondrium transportiert werden.

== Energiebilanz ==
Die Summengleichung des Harnstoffzyklus ist:
:<math>\mathrm{CO_2 + NH_4^+ + 3\ ATP + Aspartat + 2\ H_2O \longrightarrow}</math> <math>\mathrm{Harnstoff + 2\ ADP + 4\ P_i + AMP + Fumarat}</math>

Bei der Synthese eines Harnstoffmoleküls werden vier energiereiche Verbindungen gespalten (3 ATP und ein Pyrophosphat). Dies entspricht der Energie von 4 ATP Molekülen.<ref>{{Literatur |Autor=John L. Tymoczko, Lubert Stryer |Titel=Stryer Biochemie |Auflage=7. Aufl |Verlag=Spektrum |Ort=Heidelberg |Datum=2012 |ISBN=978-3-8274-2988-9 |Seiten=697}}</ref>

Bei der Regeneration von Aspartat im Aspartatzyklus entsteht jedoch ein NADH:<ref>Donald Voet, Judith G. Voet, Charlotte W. Pratt: ''Lehrbuch der Biochemie.'' Weinheim 2019, ISBN 978-3-527-34286-0, S. 892</ref>
:<math>\mathrm{Fumarat + 2\ H_2O + NAD^+ \longrightarrow Oxalacetat + NADH + H_3O^+}</math>

NADH wird in der [[Atmungskette]] im [[Mitochondrium]] zu ATP umgesetzt. Ein NADH entspricht hier 2,5 ATP.

== Medizinische Bedeutung ==
{{Hauptartikel|Harnstoffzyklusdefekte}}

Angeborene Defekte in den Enzymen des Harnstoffzyklus führen zu einem Anstieg des [[Ammonium]]-Spiegels im Blut ([[Hyperammonämie]]). Im Harnstoffzyklus wird mit jedem Schritt ein Ammonium-Ion in eine Aminosäure eingebaut und damit entfernt. Daher ist die Stoffwechselstörung am schwersten, wenn die frühen Schritte des Harnstoffzyklus, Carbamoylphosphat-Synthetase und Ornithin-Transcarbamoylase betroffen sind. Defekte späterer Schritte, der Argininosuccinat-Lyase und Arginase, führen zu weniger schweren Krankheitsbildern. Der Anstieg des Ammonium-Spiegels führt zu Störungen der Gehirnfunktion ([[Enzephalopathie]]) bis zum [[Koma]]. Vor 1979 wurde mit [[Austauschtransfusion]] und [[Peritonealdialyse]] behandelt. Seit 1979 wird auch [[Phenylessigsäure|Phenylacetat]] und [[Benzoesäure|Benzoat]] gegeben. Phenylacetat und Benzoat reagieren mit [[Glutamin]] und [[Glycin]] zu [[Phenacetylglutamin]] und [[Hippursäure|''N''-Benzoylglycin (Hippursäure)]], die über den Urin ausgeschieden werden und so Stickstoff entfernen.<ref>{{Literatur |Autor=G.M. Enns et al. |Titel=Survival after Treatment with Phenylacetate and Benzoate for Urea-Cycle Disorders |Sammelwerk=N Engl J Med |Nummer=356 |Datum=2007 |Seiten=2282–2292 |DOI=10.1056/NEJMoa066596}}</ref>

== Literatur ==
* {{Literatur
|Autor=Ulf Dettmer, Malte Folkerts, Eva Kächler, Andreas Sönnichsen
|Titel=Intensivkurs Biochemie
|Verlag=Elsevier
|Ort=München
|Datum=2005
|ISBN=978-3-437-44450-0}}

== Weblinks ==
{{Wikibooks|Biochemie und Pathobiochemie: Harnstoffzyklus}}
* [http://homepage.ufp.pt/pedros/bq/urea.htm The chemical logic behind the urea cycle] (englisch)
* [https://reactome.org/content/detail/R-HSA-70635 ''Urea synthesis''.] reactome; {{DOI|10.3180/REACT_847.1}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Zellbiologie]]
[[Kategorie:Biochemische Reaktion]]
[[Kategorie:Stoffwechselweg]]

Harnstoffzyklus - Versionsgeschichte

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