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2026-03-01T15:33:12Z

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{{Infobox Protein
| Name = Faktor XIIa
| Bild =
| Bild_legende = 
| PDB = {{PDB2|4BDW}}, {{PDB2|4BDX}}, {{PDB2|4XDE}}, {{PDB2|4XE4}}
| Groesse = 596 = 353+243 Aminosäuren
| Kofaktor =
| Precursor = Faktor XII
| Struktur =
| Isoformen =
| HGNCid = 3530
| Symbol = F12
| AltSymbols = HAF
| OMIM = 234000
| UniProt = P00748
| MGIid = 1891012
| CAS =
| CASergänzend =
| ATC-Code = 
| DrugBank =
| Wirkstoffklasse =
| EC-Nummer = 3.4.21.38
| Kategorie = Serinprotease
| Peptidase_fam = S01.211
| Reaktionsart =
| Substrat = Arg-+-Ile in Faktor VII/XI
| Produkte = Faktor VIIa/XIa
| Homolog_fam = Trypsin
| Taxon = [[Lebewesen]]
| Taxon_Ausnahme =
| Orthologe = {{ Protein Orthologe
| Spezies1 = Mensch
| Spezies2 = Hausmaus
| S1_EntrezGene = 2161
| S1_Ensembl = ENSG00000131187
| S1_RefseqmRNA = NM_000505
| S1_RefseqProtein = NP_000496
| S1_GenLoc_db = hg38
| S1_GenLoc_chr = 5
| S1_GenLoc_start = 177402140
| S1_GenLoc_end = 177409576
| S1_Uniprot = P00748
| S2_EntrezGene = 58992
| S2_Ensembl = ENSMUSG00000021492
| S2_RefseqmRNA = NM_021489
| S2_RefseqProtein = NP_067464
| S2_GenLoc_db = mm10
| S2_GenLoc_chr = 13
| S2_GenLoc_start = 55417958
| S2_GenLoc_end = 55426793
| S2_Uniprot = Q80YC5
}}
}}Der '''Hageman-Faktor''' ('''Faktor XII''') ist ein an der [[Hämostase|Blutgerinnung]] beteiligtes [[Enzym]] und gehört zur Gruppe der [[Serinprotease]]n. Er gehört außerdem zu den [[Globuline|β-Globulinen]] und ist im [[Blutplasma]] als [[Monomer]] mit einer Konzentration von 15 bis 45 mg/l vertreten. Seine [[Molekülmasse]] beträgt 80 [[Dalton (Einheit)|kDa]]. Neben seiner Funktion für die [[Thrombus]]bildung bringt Faktor XII das [[Kallikrein-Kininsystem]] in Gang, was zur Bildung des Entzündungsmediators [[Bradykinin]] führt. Faktor XII wird hauptsächlich von [[Leber]]zellen ([[Hepatozyt]]en) synthetisiert und nach Abspaltung des [[Propeptid]]s als inaktive Enzymform ([[Zymogen]]) ins Plasma sezerniert.

== Genetik ==
Das Gen des Hageman-Faktors liegt beim Menschen auf [[Chromosom 5 (Mensch)|Chromosom 5]] [[Genlocus]] q33-qter.

== Struktur ==
Humaner Koagulationsfaktor XII ist 596 [[Aminosäuren]] lang und besteht aus zwei Ketten, der Schwerkette von etwa 50 [[Kilodalton|kD]] (353 [[Aminosäure|Reste]]) und der Leichtkette von etwa 28 kD (243 Reste), die durch eine [[Disulfidbrücke]] verbunden sind. Die Schwerkette enthält zwei Domänen vom [[Fibronektin]]-Typ (Typ I und II), zwei [[Epidermaler Wachstumsfaktor|EGF]]-like Domänen, eine Kringle-Domäne und eine [[Prolin]]-reiche Region, wohingegen die Leichtkette die katalytische Proteasedomäne beinhaltet. FXII kann sequentiell an zwei Stellen, Arg353 und Arg334, gespalten werden, wobei die zweite Spaltung die Leichtkette freisetzt und zur Bildung von β-FXIIa führt.<ref>{{cite journal | language = EN | vauthors = Ivanov I, Matafonov A, Gailani D | title = Single-chain factor XII: a new form of activated factor XII | journal = Current Opinion in Hematology | volume = 24 | issue = 5 | pages = 411–418 | date = 2017-09 | pmid = 28604413 | doi = 10.1097/MOH.0000000000000363 | pmc = 5762122 }}</ref>

Die Struktur der FnI-EGF-like-Tandemdomäne von Faktor XII wurde durch [[Kristallstrukturanalyse]] aufgeklärt.<ref>{{cite journal | language = EN | vauthors = Stavrou E, Schmaier AH | title = Factor XII: what does it contribute to our understanding of the physiology and pathophysiology of hemostasis & thrombosis | journal = Thrombosis Research | volume = 125 | issue = 3 | pages = 210–215 | date = 2010-03 | pmid = 20022081 | pmc = 2851158 | doi = 10.1016/j.thromres.2009.11.028 }}</ref><ref>{{cite journal | language = EN | vauthors = Beringer DX, Kroon-Batenburg LM | title = The structure of the FnI-EGF-like tandem domain of coagulation factor XII solved using SIRAS | journal = Acta Crystallographica Section F | volume = 69 | issue = Pt 2 | pages = 94–102 | date = 2013-02 | pmid = 23385745 | pmc = 3564606 | doi = 10.1107/S1744309113000286 }}</ref> Auch Kristallstrukturen der Leichtkette von FXII wurden ermittelt, und zwar sowohl in ungebundener Form (β-FXII) als auch gebunden (β-FXIIa) an Inhibitoren.<ref>{{cite journal | language = en | vauthors = Dementiev A, Silva A, Yee C, Li Z, Flavin MT, Sham H, Partridge JR | title = Structures of human plasma β-factor XIIa cocrystallized with potent inhibitors | journal = Blood Advances | volume = 2 | issue = 5 | pages = 549–558 | date = 2018-03 | pmid = 29519898 | pmc = 5851424 | doi = 10.1182/bloodadvances.2018016337 }}</ref>

== Funktion ==
Faktor XII wird auf der Oberfläche von prokoagulanten Thrombozyten aktiviert. Thrombozyten setzen Polyphosphate (langkettige Polymere aus Phosphatuntereinheiten) frei, die Faktor XII effizient aktivieren. Aktiver Faktor XII gibt dann über sein Substrat Faktor XI der intrinsischen Blutgerinnungskaskade den Anstoß, was zur Fibrinbildung führt.

Trifft der Hageman-Faktor auf negativ geladene Oberflächen ([[in vivo]]: [[Polyphosphate]], [[Kollagen]], [[Zelle (Biologie)|Zellfragmente]], [[bakterie]]lle Endotoxine; [[in vitro]]: Glas, [[Kaolin]], [[Asbest]], [[Harnsäure]]kristalle, langkettige [[Fettsäure]]n), so wird er ''vor''aktiviert. Diese ''vor''aktivierte Form katalysiert die Umwandlung von [[Präkallikrein]] (Fletcher-Faktor) zu [[Kallikrein]]. Dieses wandelt nun [[hochmolekulares Kininogen]] (Fitzgerald-Faktor) zu [[Kinine|Kinin]] um. Kallikrein und Kinin wandeln wiederum den Hageman-Faktor in seine aktivierte Form um; sie wird als Faktor XIIa bezeichnet. Hierbei erfolgt durch limitierte Proteolyse eine Spaltung einer einzigen Peptidbindung und es entsteht eine Zweikettenform. Beide Untereinheiten sind noch durch eine Disulfidbrücke kovalent miteinander verknüpft. Aktivierter Hageman-Faktor aktiviert durch [[Proteolyse]] ''[[Plasma thromboplastin antecedent]]'' (Faktor XI) und [[Plasminogen]].

== Erkrankungen ==
Ein schwerer Mangel an Hageman-Faktor tritt als seltene [[Erbkrankheit]] mit einer Häufigkeit von 1:1.000.000 auf, jedoch mit einer leichten Häufung bei Asiaten. Der Mangel verursacht keine erhöhte Neigung zu Blutungen, da die von Faktor XII gestartete Fibrinbildung in Gefäßen keine Bedeutung für die Blutstillung (Hämostase) hat. In genetisch veränderten Mausmodellen, bei denen das Gen für Faktor XII inaktiviert wurde, ist die Thrombusbildung defekt und diese Faktor XII-defizienten Tiere sind in erheblichem Umfang vor Hirnschäden nach Schlaganfall geschützt. Daher bietet sich eine pharmakologische Blockade dieses Faktors an, um die Thrombusbildung zu blockieren, ohne dass dies mit einer erhöhten Blutungsneigung erkauft wird, was mit aktuellen Antikoagulantien (Heparine, Cumarine) der Fall ist. Sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen führt der Mangel von Faktor XII zu einer massiven Erhöhung der [[Partial Thromboplastin Time|partiellen Thromboplastinzeit]].<ref>{{cite journal |language = EN |author=Renné T, Pozgajová M, Grüner S, ''et al'' |title=Defective thrombus formation in mice lacking coagulation factor XII |journal=J. Exp. Med. |volume=202 |issue=2 |pages=271–81 |year=2005 |month=July |pmid=16009717 |pmc=2213000 |doi=10.1084/jem.20050664 |url=}}</ref>

Faktor XII wird durch Polyphosphate, die auf der Oberfläche von aktivierten Thrombozyten exponiert werden, aktiviert (Kontaktphasenaktivierung). Die Polyphosphat-vermittelte Faktor XII-Aktivierung verbindet die primäre Hämostase (Bildung eines Thrombozytenaggregates) mit der sekundären Hämostase (plasmatische Gerinnungskaskaden). Defekte der Polyphosphate-vermittelten Faktor XII-Aktivierung reduzieren die Stabilität von Thromben und blockiert die Bildung von Gerinnseln und schützt so vor Gefäßverschlüssen im arteriellen und venösen Blutkreislauf.<ref>{{cite journal |language = EN |author=Müller F, Mutch NJ, Schenk WA, ''et al'' |title=Platelet Polyphosphates are Proinflammatory and Procoagulant Mediators in vivo |journal=CELL |volume=139 |issue=6 |pages=1143–56 |year=2009 |month=Dec |pmid=20005807 |pmc=2796262 |doi=10.1016/j.cell.2009.11.001 |url=}}</ref> Eine kurze Sequenz in der sogenannten Prolin-reichen Domäne der leichten Kette von Faktor XII vermittelt die Bindung an negativ geladenen Oberflächen wie z. B. Polyphosphat<ref>{{Literatur |Autor=Marco Heestermans, Clément Naudin, Reiner K. Mailer, Sandra Konrath, Kristin Klaetschke |Titel=Identification of the factor XII contact activation site enables sensitive coagulation diagnostics |Sammelwerk=Nature Communications |Band=12 |Nummer=1 |Datum=2021-12 |ISSN=2041-1723 |DOI=10.1038/s41467-021-25888-7 |Seiten=5596 |Online=https://www.nature.com/articles/s41467-021-25888-7 |Abruf=2022-11-01}}</ref>

Hereditäres Angioödem: Neben seiner Funktion für die Thrombusbildung startet Faktor XII das Kallikrein-Kininsystem, was zur Bildung des Entzündungsmediators Bradykinin führt. Eine einzige Punktmutation im Faktor XII führt zu einer seltenen erblichen Schwellungserkrankung, dem hereditären [[Angioödem]] Typ III.

Multiple Sklerose: Im Blutserum von Patienten mit aktiver [[Multiple Sklerose|Multipler Sklerose]] wurde eine höhere Menge von Faktor XII als normal im Blut der Patienten gefunden. FXII könnte die Immunantwort bei dieser entzündlichen Erkrankung regulieren. Bei Mäusen mit experimenteller Enzephalomyelitis konnte Blockade des Faktors XII Entzündung und Symptome dämpfen.<ref name="PMID27188843">K. Göbel, S. Pankratz u. a.: ''Blood coagulation factor XII drives adaptive immunity during neuroinflammation via CD87-mediated modulation of dendritic cells.'' In: ''[[Nature Communications]].'' Band 7, 2016, S. 11626, {{DOI|10.1038/ncomms11626}}, PMID 27188843.</ref>

== Forschungsgeschichte ==
Der Hageman-Faktor wurde erstmals 1955 bei einem 37-jährigen Patienten namens John Hageman entdeckt, als bei einer Routineblutuntersuchung vor einer Operation bemerkt wurde, dass die Gerinnungszeit seines Blutes im Reagenzglas erhöht war, ohne dass er hämorrhagische Symptome hatte. Hageman wurde daraufhin von [[Oscar Ratnoff]] untersucht, der den Mangel eines bis dato unentdeckten Gerinnungsfaktors feststellte. Ratnoff entdeckte später bei der Untersuchung von Verwandten, dass dieser Mangel [[autosomal]] [[rezessiv]] vererbt wird.<ref>{{cite journal |language = EN | author=RATNOFF OD, MARGOLIUS A |title=Hageman trait: an asymptomatic disorder of blood coagulation |journal=Trans. Assoc. Am. Physicians |volume=68 |issue= |pages=149–54 |year=1955 |pmid=13299324 |doi= |url=}}</ref><ref>{{cite journal |language = EN | author=MARGOLIUS A, RATNOFF OD |title=Observations on the hereditary nature of Hageman trait |journal=Blood |volume=11 |issue=6 |pages=565–9 |year=1956 |month=June |pmid=13315514 |doi= }}</ref>

== Weblinks ==
{{OMIM|234000}}

== Quellen ==
<references />

{{Navigationsleiste Gerinnungsfaktor}}

[[Kategorie:Peptidase]]
[[Kategorie:Gerinnungsfaktor]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 5 (Mensch)]]

Hageman-Faktor - Versionsgeschichte

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