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2024-10-08T06:44:44Z

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{{Infobox GO-Terminus
| Typ = P
| GO = 0010468
| Eltern = (Regulation der) [[Genexpression]] (Regulation des) Makromolekül-Metabolismus
| Kinder = Genregulation der [[Epigenetik]] Regulation der [[Transkription (Biologie)|Transkription]] Reg. der [[Prozessierung|mRNA-Prozessierung]] Regulation der [[Translation (Biologie)|Translation]] Reg. der Proteinprozessierung
}}'''Genregulation''' bezeichnet in der [[Biologie]] die Steuerung der Aktivität von [[Gen]]en, genauer die Steuerung der [[Genexpression]]. Sie bestimmt, ob das von dem Gen codierte [[Protein]] in der [[Zelle (Biologie)|Zelle]] gebildet wird, zu welcher Zeit und in welcher Menge. Dabei gibt es verschiedene Ebenen, auf denen die Regulation stattfinden kann: Als „Genexpression“ wird der gesamte Prozess des Umsetzens der im Gen enthaltenen Information in das entsprechende Genprodukt bezeichnet. Dieser Prozess erfolgt in mehreren Schritten. An jedem dieser Schritte können regulatorische Faktoren einwirken und den Prozess steuern.

Bei [[Prokaryoten]] dient die Genregulation zu großen Teilen einer Anpassung an eine wechselnde Umgebung, zum Beispiel an ein vermindertes Sauerstoff- oder ein wechselndes Nährstoffangebot. [[Eukaryoten|Eukaryotische]] Zellen sind bis auf die [[Protisten]] weniger stark darauf angewiesen, auf schwankende Umweltbedingungen zu reagieren, haben dafür aber die schwierige Aufgabe, bei [[Vielzeller|mehrzelligen]] [[Organismus|Organismen]] die [[Entwicklungsbiologie|Entwicklung]] zu steuern. Hierfür muss gewährleistet sein, dass zum richtigen Zeitpunkt im richtigen Gewebe in den richtigen Zellen die notwendigen Gene aktiviert werden. In [[Differenzierung (Biologie)|ausdifferenzierten]] Zellen hat das einmal festgelegte Expressionsprogramm dann deutlich weniger Regulationsbedarf.

Die grundlegenden Prinzipien der Genregulation sind in allen Zellen gleich, es gibt jedoch sowohl bei Prokaryoten als auch bei Eukaryoten jeweils Besonderheiten. Zum Beispiel sind in Bakterien Gene häufig in [[Operon]]s organisiert, welche in Eukaryoten sehr selten vorkommen. Eukaryoten besitzen dagegen Mechanismen zur [[Prozessierung]] von Transkripten, die zusätzliche Ansatzpunkte von regulatorischen Faktoren bieten.

== Schritte der Genexpression ==
An den nachfolgend aufgeführten Schritten der Genexpression wird die Regulation umgesetzt:
* [[Chromatin]]modifikation
* [[DNA-Methylierung]]
* [[Transkriptionsinitiation|Initiation der Transkription]]
* [[Elongation (Transkription)|Elongation]] (Pausieren, ''pausing'')
* [[Terminator (Genetik)|Termination]] der Transkription
* [[Capping]] (bei Eukaryoten)
* [[Polyadenylierung]] (bei Eukaryoten)
* [[Splicing|Spleißen]] (bei Eukaryoten)
* Transport ins [[Cytoplasma]] (bei Eukaryoten)
* Lokalisation in der Zelle (bei Eukaryoten)
* Stabilität der [[mRNA]] im Cytoplasma
* Initiation der [[Translation (Biologie)|Translation]]
* [[Elongation (Translation)|Elongation]] der Translation
* [[Chaperon (Protein)|Reifung]] und [[Proteinlokalisationsvorhersage|Transport]] der Proteine
* [[Peptidase|Stabilität der Proteine]]
* [[Posttranslationale Modifikation]]en an den synthetisierten Proteinen

=== Chromatin ===
{{Hauptartikel|Chromatin}}
Bei Eukaryoten ist die genomische DNA teilweise um [[Histon]]e gewickelt. Die [[Histonmodifikation|Modifikation]] von Histonen bewirkt eine Veränderung der entfalteten und zur Transkription verfügbaren Bereiche der DNA. Die [[DNA-Methylierung]] inaktiviert Gene bei Eukaryoten. Histonmodifikation und DNA-Methylierung sind Teil des [[Epigenetischer Code|epigenetischen Codes]] einer Zelle.

=== Initiation der Transkription ===
{{Hauptartikel|Transkriptionsinitiation}}
Durch Steuerung des Transkriptionsstartes wird die generelle Entscheidung gefällt, ob das Gen exprimiert (abgelesen) wird oder nicht, und zum Teil auch schon, wie viele [[mRNA]]-Moleküle entstehen sollen. Diese Entscheidung wird an den regulatorischen [[Nukleotidsequenz|Sequenzen]] gefällt. Es handelt sich um Bereiche der [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]], die in unmittelbarer Nähe des Gens oder auch weiter weg liegen können (der [[Promotor (Genetik)|Promotor]]), die jedoch selbst nicht transkribiert werden. An diese regulatorischen Sequenzen können Proteine binden, die die Transkription aktivieren oder hemmen ([[Repressor|reprimieren]]). Diese Schlüsselproteine heißen [[Transkriptionsfaktor]]en, und sie ermöglichen der Zelle, Gene durch einen grundlegenden Mechanismus an- oder abzuschalten. Ein Transkriptionsfaktor, der die Bindung der RNA-Polymerase fördert, wird als [[Aktivator (Genetik)|Aktivator]] bezeichnet. Ein Transkriptionsfaktor, der ihre Bindung hemmt, wird [[Repressor]] genannt. Die entsprechenden repressiven DNA-Sequenzen werden als [[Silencer]] bezeichnet.

Nach der Bindung der spezifischen [[Transkriptionsfaktor]]en an den Promotor bzw. [[Enhancer (Genetik)|Enhancer]] kommt es zu einer Änderung der [[Konformation]] des [[Chromatin]]s. Dadurch wird es weiteren Proteinen ermöglicht, so genannten basalen Transkriptionsfaktoren, ebenso an die DNA zu binden. Die basalen Transkriptionsfaktoren rekrutieren dann die [[RNA-Polymerase]] und die Transkription des Gens wird gestartet. Die ''specificity factors'' sind Proteine, die die Bindungsspezifität der RNA-Polymerase modulieren. Bindet ein Repressor an die regulatorischen DNA-Bereiche, verhindert er, dass sich weitere Transkriptionsfaktoren anlagern und behindert so eine Aktivierung des Gens. Eine weitere Form der Repression ist die so genannte ''[[transkriptionelle Interferenz]]''. Hierbei befindet sich vor dem Promotor des Gens ein zweiter Promotor. Ist dieser aktiv, lagert sich an diesen die RNA-Polymerase an und synthetisiert [[nichtcodierende Ribonukleinsäure|nichtcodierende RNA]]. Durch diese Transkription wird die Transkription des eigentlichen Gens verhindert. Ein Sonderfall der Transkriptionsregulation ist die [[Katabolitrepression]].

=== Termination der Transkription ===
Für das Beenden der Transkription haben sich bei Pro- und Eukaryoten verschiedene Regulationsmechanismen herausgebildet. Die Effizienz der Termination ist entscheidend dafür, wie viele mRNA-Moleküle von dem Gen entstehen können, denn wenn die Polymerase nicht schnell genug vom DNA-Strang abfällt, kann, grob gesagt, das nächste Polymerase-Molekül nicht nachrücken und die Produktion der mRNA-Moleküle wird verlangsamt.

==== Termination bei Prokaryoten ====
Bei Prokaryoten unterscheidet man die „Rho-unabhängige“ und die „Rho-abhängige“ Termination. Außerdem gibt es einen Mechanismus, bei dem die Polymerase bald nach Transkriptionsbeginn wieder von der DNA abfällt, die [[Attenuation (Genexpression)|Attenuation]]. 
* Einfache Termination: Die Rho-unabhängige oder ''einfache Termination'' nutzt Terminationssequenzen am Ende des Gens bzw. im [[3'-UTR|3'-UT-Bereich]] des Transkripts. Diese Sequenzen bestehen aus einem GC-reichen Abschnitt und einer Folge von [[Uridin]]resten und können eine [[Haarnadelstruktur]] bilden, gefolgt von mehreren Uridinen zur Bindung von ''Hfq''.<ref>H. Otaka, H. Ishikawa, T. Morita, H. Aiba: ''PolyU tail of rho-independent terminator of bacterial small RNAs is essential for Hfq action.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences]].'' Band 108, Nummer 32, August 2011, S. 13059–13064, {{ISSN|1091-6490}}. {{DOI|10.1073/pnas.1107050108}}. PMID 21788484. {{PMC|3156202}}.</ref> Man kann sich dies als eine Schleife vorstellen, die dadurch zustande kommt, dass [[Nukleotid]]e eines RNA-Abschnitts mit Nukleotiden desselben Strangs durch interne [[Basenpaar]]ung verbunden werden und so doppelsträngig deren Stamm bilden. Die Ausbildung der Haarnadelschleife wirkt zurück auf die RNA-Polymerase, die diese Sequenzen gerade erst erzeugt hat, sodass sie anhält und sich mit dem PolyU-Abschnitt der mRNA von der DNA-Strangvorlage ablöst. Diese RNA besitzen keinen PolyA-Schwanz.<ref>P. Régnier, E. Hajnsdorf: ''The interplay of Hfq, poly(A) polymerase I and exoribonucleases at the 3' ends of RNAs resulting from Rho-independent termination: A tentative model.'' In: ''RNA biology.'' Band 10, Nummer 4, April 2013, S. 602–609, {{ISSN|1555-8584}}. {{DOI|10.4161/rna.23664}}. PMID 23392248. {{PMC|3710367}}.</ref>
* Rho-abhängige Termination:<ref>M. Boudvillain, M. Nollmann, E. Margeat: ''Keeping up to speed with the transcription termination factor Rho motor.'' In: ''Transcription.'' Band 1, Nummer 2, 2010 Sep-Oct, S. 70–75, {{ISSN|2154-1272}}. {{DOI|10.4161/trns.1.2.12232}}. PMID 21326894. {{PMC|3023631}}.</ref><ref>M. Boudvillain, N. Figueroa-Bossi, L. Bossi: ''Terminator still moving forward: expanding roles for Rho factor.'' In: ''Current Opinion in Microbiology.'' Band 16, Nummer 2, April 2013, S. 118–124, {{ISSN|1879-0364}}. {{DOI|10.1016/j.mib.2012.12.003}}. PMID 23347833.</ref> Die ''Rho-abhängige'' Termination benutzt ein weiteres Protein, den [[Rho-Faktor]]. Der bildet einen [[Oligomer|hexameren]] Komplex um einsträngige RNA, sodass rund 70 bis 80 Nukleotide des RNA-Stranges als zentrale Achse umschlungen werden. Unter Verbrauch von [[Adenosintriphosphat|ATP]] bewegt sich der Rho-Faktor dann zunächst an der [[Naszierender Stoff|naszierenden]] (entstehenden) mRNA entlang, bis er auf die RNA-Polymerase trifft. Dort tritt er in Kontakt zur DNA, trennt das von der RNA-Polymerase hergestellte DNA-RNA-Hybrid auf, ähnlich einer [[Helicase]], und damit auch die Polymerase von der DNA-Vorlage.<ref>Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, [[Lubert Stryer]]: ''Biochemie.'' 6 Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-8274-1800-5. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22546/#A3972 (freier Volltextzugriff)].</ref> Die RNA-Polymerase fällt ab und die Transkription ist beendet. Der Rho-Faktor muss sich dafür schneller an der mRNA entlang bewegen als die ihn bildende Polymerase. Da die Polymerase sich nicht gleichförmig an der DNA entlang bewegt und bei einzelnen RNA-Syntheseschritten zwischendurch etwas verlangsamt, wird es dem Rho-Faktor möglich aufzuholen.
* [[Attenuation (Genexpression)|Attenuation]]: Bei der ''Attenuation'' wird eine begonnene Transkription vorzeitig abgebrochen, wenn die soeben gebildete mRNA durch interne Basenpaarung eine [[Haarnadelstruktur|haarnadelförmige]] Sekundärstruktur als Terminationssignal ausbildet. Die RNA-Polymerase löst sich dann von der DNA-Vorlage, noch bevor Strukturgene abgelesen wurden, denn die Attenuatorsequenz liegt im [[5'-UTR|5'-UT-Bereich]] am Anfang des Transkripts. Neben denen für das mögliche Terminationssignal enthält dieser Bereich dann oft mehrere weitere regulatorische Sequenzen, die dessen Bildung unter bestimmten Bedingungen verhindern können und so die Transkription erlauben. Das kann beispielsweise der Fall sein, wenn ein verzögert nachrückendes [[Ribosom]] gewisse Positionen auf dem bereits gebildeten mRNA-Abschnitt einnimmt, die eine Faltung zur terminierenden Haarnadelstruktur unmöglich machen.<ref>Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, [[Lubert Stryer]]: ''Biochemie.'' 6 Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-8274-1800-5. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22400/#A4487 (freier Volltextzugriff)].</ref>

==== Termination bei Eukaryoten ====
Die drei verschiedenen eukaryotischen RNA-Polymerasen (I, II und III) nutzen verschiedene Terminationsmechanismen, die noch nicht besonders gut untersucht sind. Es sind jedoch einige Gemeinsamkeiten und Unterschiede zur Termination bei Bakterien bekannt:
* Die RNA-Polymerase I, die [[rRNA]]-Gene transkribiert, benötigt einen Rho-ähnlichen Terminationsfaktor, der allerdings nicht an die RNA, sondern stromabwärts an die DNA bindet.
* Die RNA-Polymerase II, die die mRNA transkribiert, beendet die Transkription vermutlich erst, wenn die Polyadenylierung erfolgt (siehe nächster Abschnitt).
* Die RNA-Polymerase III, die die [[tRNA]]-Gene transkribiert, beendet die Transkription nach dem Einbau einer Reihe von [[Uracil]]-[[Nukleotid]]en.

=== RNA-Prozessierung ===

==== Capping ====
{{Hauptartikel|5'-Cap-Struktur}}
Beim Capping wird 7-Methyl-Guanosin am 5'-Ende der [[prä-mRNA]] synthetisiert, was die Stabilität und die spätere Translation der RNA beeinflusst.
Die 5'-Cap-Struktur erleichtert die Anlagerung der fertigen mRNA an das [[Ribosom]] in der Translation (Initiation).

==== Polyadenylierung ====
{{Hauptartikel|Polyadenylierung}}
Fast alle mRNAs von tierischen Zellen tragen einen Poly(A)-Schwanz. Der Vorgang der Anheftung dieses Schwanzes wird als Polyadenylierung bezeichnet. Ähnlich wie die Termination der Transkription hängt die Stärke der Transkription von der Effizienz des Polyadenylierungsmechanismus ab. Wenn die Anheftung des Poly(A)-Schwanzes nicht richtig funktioniert, wird die mRNA nicht etwa im Zellkern angehäuft, sondern schnell abgebaut. Hier können also regulatorische Faktoren ansetzen.

==== Spleißen ====
{{Hauptartikel|Spleißen (Biologie)}}
Beim Spleißen werden [[Intron]]s aus der [[prä-mRNA]] entfernt und die verbleibenden [[Exon]]s zusammengefügt. Für diesen Vorgang, der vom [[Spleißosom]] durchgeführt wird, gibt es bei vielen Genen Alternativen, auch [[Alternatives Spleißen]] genannt. Regulatorische Faktoren bestimmen, welche Introns gespleißt werden sollen und bestimmen so, wie die fertige mRNA aussehen wird.

=== Transport ins Cytoplasma ===
Der Transport der mRNA ins Cytoplasma erfolgt durch [[Kernpore|Poren]] in der [[Kernhülle]]. Nur fertig prozessierte mRNAs werden mit dem 5'-Ende voran durch die Kernpore geschleust und im Cytoplasma sofort mit Ribosomen besetzt. Hierzu wird die mRNA mit verschiedenen Proteinen zu einem [[hnRNP]]-Komplex zusammengefügt, der als fertiger [[mRNP]] durch die Kernporen wandern kann. Die Effizienz dieses Vorgangs bestimmt die Geschwindigkeit und die Menge an fertigen mRNAs, die ins Cytoplasma gelangen, und kann von Faktoren reguliert werden.

=== Initiation der Translation ===
{{Hauptartikel|Translation (Biologie)}}
Der Beginn der Translation ist bei einigen Genen der wichtigste Regulationsschritt, bei anderen spielt er kaum eine Rolle. Bei Eukaryoten wie auch bei Prokaryoten wird zunächst ein aus verschiedenen Proteinen bestehender Präinitiationskomplex gebildet, der mit der kleinen Untereinheit eines Ribosoms interagiert. Dieser Komplex erkennt dann die Translationsstartstelle. Die Möglichkeiten der Regulation sind hierbei wiederum sehr vielfältig. Sie reichen von der Verwendung spezifischer Initiationfaktoren bis hin zu einer generellen Abschaltung der Initiation, die erreicht werden kann, indem ein [[Serin]]rest eines Proteins des Präinitiationskomplexes (eIF2) phosphoryliert wird.

Die Translation einiger mRNAs kann auch durch [[antisense-RNA]]s blockiert werden, die sich komplementär an den 5'-Bereich der RNA anlagert und dadurch die Bindung der kleinen ribosomalen Untereinheit verhindert. Auch [[microRNA]]s spielen bei der Translationsregulation eine große Rolle. Während der Translation gibt es z. B. in Prokaryoten beim ''trp''-Operon die [[Attenuation (Genexpression)|Attenuation]] als Regulationsmechanismus.

=== Stabilität der mRNA ===
Nach der Initiation der Transkription und (bei einigen Genen) der Initiation der Translation ist die Regulation der [[Halbwertszeit]] einer mRNA ein weiterer Regulationsprozess. Die Konzentration einer mRNA hängt davon ab, wie schnell sie produziert wird und wie schnell sie wieder abgebaut wird. Wenn eine mRNA sehr stabil ist, kann die Proteinproduktion auch noch lange nach der Inaktivierung des Gens stattfinden. Für Proteine, die im Bedarfsfall schnell „ausgeschaltet“ sein müssen, also nicht mehr vorhanden sein dürfen, ist deshalb eine kurzlebige mRNA von Vorteil, z. B. mit AUUUA-Sequenzen, die durch Bindung von [[RNase]]n einen Abbau beschleunigen. Die Stabilität einer mRNA wird unter anderem dadurch bestimmt, dass im untranslatierten 3'-Bereich des Transkripts mehrere AUUUA-Sequenzen vorkommen. Je mehr davon vorhanden sind, desto schneller wird die RNA abgebaut. Ein weiterer wichtiger Faktor für die Stabilität der mRNA ist die Länge des Poly(A)-Schwanzes. Je kürzer dieser ist, desto geringer die Halbwertszeit. Ein weiterer Mechanismus, der die mRNA Stabilität kontrolliert, ist der ''[[Nonsense-mediated mRNA Decay]]'', der vorzeitige [[Stopcodon]]s in der mRNA erkennt und deren Expression als verkürzte Proteine verhindert.

Die meisten bakteriellen mRNAs haben nur eine Halbwertszeit von wenigen Minuten. Ausdifferenzierte eukaryotische Zellen haben zum großen Teil weniger Genregulationsbedarf (siehe oben), die mRNA-Moleküle vieler Gene erreichen Halbwertszeiten von mehreren Stunden. Andere eukaryotische Gene, die nur kurzfristig benötigt werden (zum Beispiel [[Hormon]]e oder [[Zytokin|Cytokine]]), werden stoßartig exprimiert.

=== Stabilität der Proteine ===
Bei kurz wirkenden Genen enthalten Proteine Aminosäuren oder Aminosäuresequenzen, die den Abbau eines Proteins beschleunigen, z. B. bestimmte Aminosäuren nach der [[N-End Rule]], [[PEST-Sequenz]]en oder [[Protease]]schnittstellen.

== Epigenetische Regulation ==
Es gibt auch Gene, bei denen die Information darüber, ob das Gen in den Tochterzellen aktiviert oder reprimiert werden soll, nicht direkt in dem Gen vorliegt oder durch das Gen vermittelt wird, sondern durch die Transkriptionsfaktoren, die es regulieren. Die Transkriptionsfaktoren werden sozusagen „mitvererbt“. Mit diesen Mechanismen beschäftigen sich die [[Epigenetik]] und das [[Imprinting]].

== Besondere Regulationsmechanismen ==
* [[Autoregulation]]
* [[Genregulation bei Entwicklungsvorgängen]]

Bestimmte Gene werden immer exprimiert und haben somit keinen Regulierungsbedarf, diese werden als [[Housekeeping-Gen]]e bezeichnet.

== Genregulatorische Bereiche ==
Im Gen oder zum Gen gehörig gibt es bestimmte Bereiche, die für eine Regulation zuständig sind. Diese sind
* [[Promotor (Genetik)|Promotor]]
* [[Operator (Genetik)|Operator]]
* [[Cis-Element]]e, wie [[Silencer]] oder [[Enhancer (Genetik)|Enhancer]]

== Literatur ==
* {{Literatur | Autor = [[James E. Darnell]], Harvey Lodish, [[David Baltimore]] | Titel = Molekulare Zellbiologie | Jahr = 1993 | Verlag = de Gruyter | Ort = Berlin u. a. | ISBN = 3-11-011934-X | Kommentar = 4. Auflage. Harvey Lodish: ''Molekulare Zellbiologie.'' Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg u. a. 2001, ISBN 3-8274-1077-0}}
* {{Literatur | Autor = Benjamin Lewin | Titel = Molekularbiologie der Gene | Jahr = 1998 | Verlag = Spektrum Akademischer Verlag | Ort = Heidelberg u. a. | ISBN = 3-8274-0234-4 }}
* William S. Klug, Michael R. Cummings, Charlotte A. Spencer: ''Genetik''. 8., aktualisierte Auflage 2007, S. 410–411, ISBN 978-3-8273-7247-5.
* Donald Voet, Judith G. Voet: ''Biochemistry.'' 3. Auflage, John Wiley & Sons, New York 2004, ISBN 0-471-19350-X.
* [[Bruce Alberts]], Alexander Johnson, Peter Walter, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts: ''Molecular Biology of the Cell'', 5. Auflage, Taylor & Francis 2007, ISBN 978-0-8153-4106-2.

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Normdaten|TYP=s|GND=4122166-7}}

[[Kategorie:Gen]]
[[Kategorie:Genexpression]]

Genregulation - Versionsgeschichte

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