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'''GABA-Rezeptoren''' sind [[Transmembranprotein]]e in [[Nervenzelle]]n, die [[Spezifität|spezifisch]] den [[Neurotransmitter]] [[γ-Aminobuttersäure]] (GABA - Abkürzung von englisch ''gamma-aminobutyric acid'') binden. Es gibt zwei Hauptgruppen von GABA-Rezeptoren: Ionenkanal-Rezeptoren ([[ionotrop]]e Rezeptoren) und Sekundärsignale auslösende ([[metabotrop]]e) Rezeptoren. Zu den ionotropen Rezeptoren zählen der GABAA- und der GABAA-ρ-Rezeptor, während der GABAB-Rezeptor ein metabotroper Rezeptor ist.

== GABAA-Rezeptoren ==
[[Datei:GABAa receptor.gif|thumb|350px|GABAA [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptor]] mit [[Bindungsstelle]]n verschiedener Substanzen.]]
=== Aufbau ===
GABAA-Rezeptoren sind [[ligand]]en<nowiki />aktivierte [[Ionenkanal|Ionenkanäle]], welche für [[Chlorid]]- und [[Hydrogencarbonat]]ionen durchlässig sind. Es handelt sich um Heteropentamere, das heißt, sie sind aus fünf verschiedenen Untereinheiten aufgebaut (von griechisch {{lang|grc|πεντα-|penta-}} „fünf-“, {{lang|grc|ἑτερο-|hétero-}} „verschieden“ und {{lang|grc|μέρος|méros}} „Teil“). Jede Untereinheit durchspannt die [[Zellmembran]] viermal.
Es gibt acht Klassen [[Homologie (Genetik)|homologer]] Untereinheiten.
* α (mit 6 Vertretern; α1–α6)
* β (mit 3 Vertretern; β1–β3)
* γ (mit 3 Vertretern; γ1–γ3)
* δ, ε, π, θ (mit je einem Vertreter)
* ρ (mit 3 Vertretern; ρ1–ρ3)

Die meisten GABAA-Rezeptoren im [[Gehirn]] sind aus zwei α-, zwei β- und einer γ-Untereinheiten aufgebaut. Neben der Bindestelle für [[γ-Aminobuttersäure]] besitzt der funktionsfähige GABAA-Rezeptor weitere, [[allosterisch]]e Bindestellen für [[Benzodiazepine]] an der γ-Untereinheit und für [[Barbiturate]] und [[Neurosteroid]]e an der β-Untereinheit. Rezeptoren, die ausschließlich aus ρ-Untereinheiten zusammengesetzt sind, werden als [[#GABAA-rho-Rezeptoren|GABAA-ρ-Rezeptoren]] bezeichnet.

=== Funktion ===
Der GABAA-Rezeptor ist sehr weit im Gehirn und Rückenmark verbreitet und der wichtigste [[inhibitor]]ische Rezeptor im [[Zentralnervensystem|zentralen Nervensystem]] (ZNS). Er erhält seine Wirkung durch die Erhöhung der Permeabilität für Cl-Ionen, das ein [[Inhibitorisches postsynaptisches Potential|IPSP]] auslöst. 30 % der Transmittermenge im ZNS entfallen auf GABA. Besondere Funktion hat er in den [[Basalganglien]] und dem [[Kleinhirn]], wo er an der motorischen Kontrolle beteiligt ist. Die [[Purkinje-Zelle]] des Kleinhirns ist z. B. GABAerg. Im [[Thalamus]] wirkt GABA an der Einleitung und Aufrechterhaltung des [[Schlaf]]s. Hier ist auch der Hauptangriffsort der pharmakologischen Beeinflussung durch Benzodiazepine und Barbiturate (s. o.). Im [[Rückenmark]] befinden sich GABA-Rezeptoren auf [[Motoneuron|Motoneuronen]], und sie sind an der [[Reflex]]-Verschaltung ebenso wie der Koordination von Bewegungsabläufen beteiligt (siehe: [[Renshaw-Zelle]]n). Einige funktionelle Unterschiede stehen in Verbindung mit den verschiedenen α-Untereinheiten:
* α1-Untereinheiten kommen in Rezeptoren vor, welche die sedierende Wirkung von Benzodiazepinen ([[Diazepam]]) vermitteln.
* α2-Untereinheiten sind mit der [[Anxiolyse|anxiolytischen]] (angstlösenden) Funktion des Rezeptors in Verbindung zu setzen, und
* α3-Untereinheiten kommen in Rezeptoren vor, die vornehmlich eine [[Muskelrelaxans|muskelrelaxierende]] Wirkung besitzen.

=== Beeinflussung durch Alkohol ===
* [[Ethanol|Alkohol]] bindet an den GABAA-Rezeptor und führt über eine Verstärkung der Permeabilität für Chloridionen an der Nervenzellmembran zur Hyperpolarisation, wodurch die Aktionspotenzialfrequenz abnimmt. Da gleichzeitig das wichtigste exzitatorische System durch die Beeinflussung des [[NMDA-Rezeptor]]s gehemmt wird, kommt es insgesamt zu einer sedierenden Wirkung.<ref>{{Internetquelle |url=http://edoc.ub.uni-muenchen.de/6187/1/Roesner_Susanne.pdf |titel=Meta-Analyse zur Wirksamkeit von Acamprosat und Naltrexon in der Entwöhnungsbehandlung alkoholabhängiger Patienten |autor=Susanne Rösner |datum=2006 |zugriff=2014-12-15 |format=PDF}}</ref>

=== Pharmakologische Beeinflussung ===
* [[Tranquilizer]] wie [[Benzodiazepine]] verstärken die [[sedativ]]e, anxiolytische und antikonvulsive Wirkung von GABA.
* [[Barbiturate]] sind in der Lage, ohne GABA den GABAA-Rezeptor zu aktivieren, und können neben anderen [[Sedativa]] in der [[Anästhesie]] zum Einleiten der [[Narkose]] benutzt werden.
* [[Muscimol]] ist der Wirkstoff des [[Fliegenpilz]]es und ein [[Agonist (Pharmakologie)|Agonist]] des GABAA-Rezeptors und für dessen [[halluzinogen]]e Wirkung verantwortlich.
* [[Bicucullin]] ist ein [[Antagonist (Pharmakologie)|Antagonist]] des GABAA-Rezeptors. Dieser Wirkstoff besitzt nur experimentelle, aber keine klinische Relevanz.
* α-[[Thujon]] ist möglicherweise ein [[nicht-kompetitiver Antagonist]] am GABAA-Rezeptor.<ref>K. M. Höld u. a.: ''{{lang|en|Alpha-thujone (the active component of absinthe): gamma-aminobutyric acid type A receptor modulation and metabolic detoxification}}.'' In: ''[[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.]]'' Band 97, 2000, S. 3826–3831. PMID 10725394 [http://www.pnas.org/cgi/content/full/97/8/3826 HTML]</ref> Darauf beruht möglicherweise seine [[Epilepsie|krampfauslösende]] Wirkung.
* [[Picrotoxin]] blockiert den [[Chloridkanal]] des GABAA-Rezeptors.
* [[Antikonvulsivum|Antiepileptika]] wie [[Valproinsäure|Valproat]] hemmen unter anderem auch den Abbau von GABA und werden verordnet, um das Auftreten von epileptischen Anfällen zu verhindern.
* [[Tiagabin]] ist ein selektiver GABA-Wiederaufnahmehemmer und soll ebenfalls die Konzentration von GABA im synaptischen Spalt erhöhen, um das Auftreten der Epilepsie zu verhindern.
* [[Neurosteroide]] sind Abbauprodukte von [[Androgen]]en und [[Progesteron]]en. Sie kommen physiologisch im Körper vor und üben eine modulierende Wirkung auf GABAA-Rezeptoren aus.
* [[Alphaxalon]] ist ein synthetisch hergestelltes Neurosteroid und wird in der [[Analgesie]] verwendet.
* ''{{lang|en|Diazepam-binding Inhibitor}}'' (DBI) bindet an der Benzodiazepin-Bindestelle und verdrängt dadurch Benzodiazepine von dieser. Das Vorkommen von DBI im Nervensystem zeigt, dass es auch physiologische Agonisten der Benzodiazepin-Bindungsstelle gibt. Die Funktion dieses [[Peptid]]s ist bisher unklar.
* Einige [[Beta-Carboline|β-Carbolin]]-3-carboxamide wirken an der Benzodiazepin-Bindestelle als [[Allosterischer Modulator|negative allosterische Modulatoren]],<ref>{{Literatur |Autor=J. Auta, P. J. Winsauer, W. B. Faust, P. Lambert, J. M. Moerschbaecher |Titel=Effects of negative allosteric modulators of gamma-aminobutyric acidA receptors on complex behavioral processes in monkeys |Sammelwerk=[[J Pharmacol Exp Ther]] |Band=280 |Nummer=1 |Datum=1997 |Seiten=316–325 |PMID=8996212}}</ref> was bedeutet, dass sie die verschlossene Konformation des Ionenkanals begünstigen. Das Derivat [[FG-7142]] bewirkt Angstzustände. Diese Wirkung wird jedoch, zumindest zum Teil, durch den [[5-HT-Rezeptor#5-HT2-Rezeptoren|5-HT2C-Rezeptor]] vermittelt.<ref>{{Literatur |Autor=E. A. Hackler, G. H. Turner, P. J. Gresch u. a. |Titel=5-Hydroxytryptamine2C receptor contribution to m-chlorophenylpiperazine and N-methyl-beta-carboline-3-carboxamide-induced anxiety-like behavior and limbic brain activation |Sammelwerk=J. Pharmacol. Exp. Ther. |Band=320 |Nummer=3 |Datum=2007 |Seiten=1023–1029 |DOI=10.1124/jpet.106.113357 |PMID=17138863}}</ref> Dessen Aktivierung bewirkt GABA-erge Stimulation.<ref>{{Literatur |Autor=R. W. Invernizzi, M. Pierucci, E. Calcagno u. a. |Titel=Selective activation of 5-HT(2C) receptors stimulates GABA-ergic function in the rat substantia nigra pars reticulata: a combined in vivo electrophysiological and neurochemical study |Sammelwerk=Neuroscience |Band=144 |Nummer=4 |Datum=2007 |Seiten=1523–1535 |DOI=10.1016/j.neuroscience.2006.11.004 |PMID=17161544}}</ref>
* [[Flumazenil]], ein kompetitiver Antagonist an der Benzodiazepin-Bindungsstelle, dient als [[Antidot]] der Benzodiazepin-Sedativa.<ref name="aktories10">{{Literatur |Autor=Klaus Aktories, Ulrich Förstermann, Franz Hofmann, Klaus Starke |Titel=Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie |Auflage=10 |Verlag=Elsevier, Urban & Fischer |Ort=München / Jena |Datum=2009 |ISBN=978-3-437-42522-6}}</ref>
* Die Allgemeinanästhetika [[Etomidat]] und [[Propofol]] wirken praktisch ausschließlich über GABAA-Rezeptoren. Sie vermitteln die immobilisierende Wirkung (keine Reaktion auf schmerzhafte Stimuli wie z. B. während eines chirurgischen Eingriffs) über GABAA-Rezeptoren im Rückenmark, die wahrscheinlich aus α3- und α5-, β3- und γ2-Untereinheiten zusammengesetzt sind. Die [[Hypnotikum|hypnotische]] (schlafinduzierende) Wirkung wird unter anderem von α5, β3 und γ2 enthaltenden GABAA-Rezeptoren vermittelt. Die genaue Lokalisation dieser Rezeptoren und anderer Untereinheiten, die Hypnose vermitteln, sind noch unbekannt. Die sedierende (keine Reaktion auf verbale Stimuli/Befehle) Wirkung von Etomidat und Propofol wird von α1, β2 und γ2 enthaltenden GABAA-Rezeptoren wahrscheinlich im [[Neocortex]] vermittelt.<ref>U. Rudolph, B. Antkowiak: ''{{lang|en|Molecular and neuronal substrates for general anaesthetics}}.'' In: ''[[Nat Rev Neurosci]].'' Band 5, 2004, S. 709–720. PMID 15322529</ref>
* [[4-Hydroxybutansäure]] (GHB) spricht α4βδ GABAA-Rezeptoren an.<ref>N. Absalom u. a.: ''α4βδ GABAA receptors are high-affinity targets for γ-hydroxybutyric acid (GHB).'' In: ''[[Proc Natl Acad Sci]].'' Band 109, 2012, S. 13404. PMID 22753476</ref>

Eine beträchtliche Anzahl von Substanzen, die stimulierend auf den GABAA-Rezeptor wirken, sind [[Abhängigkeitspotenzial|suchtauslösend]]. Dies gilt vor allem für die großen Substanzklassen der Barbiturate und Benzodiazepine. Vermittelt wird die Sucht über α1-haltige Rezeptoren auf [[Interneuron]]en im [[Ventrales Tegmentum|ventralen Tegmentum]]. Deren Reizung bewirkt in einem [[Neuronale Plastizität|neuroplastischen]] Prozess die funktionelle Veränderung von [[AMPA-Rezeptor]]en, die sich auf diesem Neuron befinden.<ref>C. Bocklisch, K. Tan, C. Lüscher: ''Warum Schlafmittel wie Valium süchtig machen.'' In: ''[[Spektrum der Wissenschaft]].'' 2010. [http://www.spektrum.de/alias/neurophysiologie/warum-schlafmittel-wievalium-suechtig-machen/1033829 Artikelseite]</ref>

GABA-Rezeptoren unterliegen der [[Toleranz (Medizin)|pharmakologischen Toleranz]]. Das bedeutet, dass bei Gabe von Medikamenten, die den Rezeptor beeinflussen, mit der Zeit eine immer größere Dosis benötigt wird, um den gleichen Effekt zu erzielen.

=== Auslöser paradoxer Reaktionen ===
{{Hauptartikel|Paradoxe Reaktion}}
Eine Vielzahl von Substanzen, die im Normalfall als Agonisten auf den GABAA-Rezeptor wirken, können durch eine Abweichung in der Zusammenstellung der fünf Untereinheiten des Rezeptors (siehe Abbildung) zu einem Antagonisten werden. Sie erzielen damit eine gegenteilige Wirkung, die [[Paradoxe Reaktion]] genannt wird. Alkohol, zum Beispiel, wirkt dann nicht beruhigend oder entspannend, sondern erzeugt [[Nervosität]] und innere Unruhe.

Man geht davon aus, dass [[Genetik|genetische]] und auch [[Epigenetik|epigenetische]] Abweichungen den entsprechenden Veränderungen der GABAA Rezeptoren zugrunde liegen. Letztere werden als mögliche Ursache dafür angesehen, dass ein solcher struktureller Umbau der Rezeptoren erst im Laufe des Lebens auftritt, ausgelöst zum Beispiel durch besondere Belastungen.

Die paradoxen Reaktionen haben eine oft unterschätzte Bedeutung im Bereich der [[Anästhesiologie]], der Behandlung von [[Epilepsie]] und in der [[Psychiatrie]]. Ist für eine hier eingesetzte Substanz die Möglichkeit einer paradoxen Reaktion bekannt, so wird empfohlen, den Behandlungsverlauf gezielt hierauf zu kontrollieren und [[pharmazeutisch]]e Gegenmittel ([[Antidot]]) bereitzuhalten.<ref name="PMID12779114">C. Robin, N. Trieger: ''Paradoxical reactions to benzodiazepines in intravenous sedation: a report of 2 cases and review of the literature.'' In: ''Anesthesia progress.'' Band 49, Nummer 4, 2002, S. 128–132, PMID 12779114, {{PMC|2007411}} (Review).</ref><ref name="DOI10.1192/pb.26.12.460">Carol Paton: ''Benzodiazepines and disinhibition: a review.'' In: ''Psychiatric Bulletin.'' 26, 2002, S. 460, {{DOI|10.1192/pb.26.12.460}}, [https://www.cambridge.org/core/services/aop-cambridge-core/content/view/421AF197362B55EDF004700452BF3BC6/S0955603600001240a.pdf/benzodiazepines_and_disinhibition_a_review.pdf PDF].</ref><ref name="PMID23978486">T. Bäckström, M. Bixo, M. Johansson, S. Nyberg, L. Ossewaarde, G. Ragagnin, I. Savic, J. Strömberg, E. Timby, F. van Broekhoven, G. van Wingen: ''Allopregnanolone and mood disorders.'' In: ''Progress in neurobiology.'' Band 113, Februar 2014, S. 88–94, {{DOI|10.1016/j.pneurobio.2013.07.005}}, PMID 23978486 (Review), [https://s3.amazonaws.com/academia.edu.documents/42276096/Allopregnanolone_and_mood_disorders20160207-22907-1ipgbac.pdf?response-content-disposition=inline%3B%20filename%3DAllopregnanolone_and_mood_disorders.pdf&X-Amz-Algorithm=AWS4-HMAC-SHA256&X-Amz-Credential=AKIAIWOWYYGZ2Y53UL3A%2F20190628%2Fus-east-1%2Fs3%2Faws4_request&X-Amz-Date=20190628T165145Z&X-Amz-Expires=3600&X-Amz-SignedHeaders=host&X-Amz-Signature=99578be54faebe2a8870ca06ee663475146fdf480dfb64e0cc44dcc8be606a39 PDF].</ref><ref name="PMID21190458">E. N. Brown, R. Lydic, N. D. Schiff: ''General anesthesia, sleep, and coma.'' In: ''[[The New England Journal of Medicine]].'' Band 363, Nummer 27, Dezember 2010, S. 2638–2650, {{DOI|10.1056/NEJMra0808281}}, PMID 21190458, {{PMC|3162622}} (Review).</ref>

== GABAA-rho-Rezeptoren ==
GABAA-ρ-Rezeptoren, früher als GABAC-Rezeptoren bezeichnet, werden nicht durch Bicucullin gehemmt und sind nahezu insensitiv gegen Benzodiazepine, Barbiturate und Neurosteroide. Sie aktivieren und inaktivieren langsamer als die GABAA-Rezeptoren und desensitivieren kaum.

GABAA-ρ-Rezeptoren kommen hauptsächlich in der [[Netzhaut]] und in geringerer Konzentration im [[Hippokampus]], in den [[Colliculi superiores]] sowie im [[Rückenmark]] vor.

GABAA-ρ-Rezeptoren haben dieselbe Struktur wie GABAA-Rezeptoren und werden deshalb von der {{lang|en|[[International Union of Pharmacology]]}} nicht als eigenständiger GABA-Rezeptor-Subtyp vorgeschlagen.<ref>E. A. Barnard u. a.: ''{{lang|en|International Union of Pharmacology. XV. Subtypes of gamma-aminobutyric acidA receptors: classification on the basis of subunit structure and receptor function}}.'' In: ''[[Pharmacol Rev]].'' Band 50, 1998, S. 291–313. PMID 9647870 {{Webarchiv|url=http://pharmrev.aspetjournals.org/cgi/content/full/50/2/291 |wayback=20090806000657 |text=HTML }}</ref> Unterschiede zwischen GABAA-ρ-Rezeptoren und GABAA-Rezeptoren sind ihre Pharmakologie (siehe oben), ihre Zusammensetzung (GABAA-ρ-Rezeptoren sind ausschließlich aus ρ-Untereinheiten aufgebaut, der typische GABAA-Rezeptor besteht aus α-, β- und γ-Untereinheiten) und die Zeitkonstanten ihrer Aktivierung und Deaktivierung. Es gibt die drei Untereinheiten ρ1–ρ3.

== GABAB-Rezeptoren ==
Der metabotrope GABAB-Rezeptor ist ein [[GPCR|G-Protein-gekoppelter Rezeptor]] und wird von einem Transmembranprotein mit sieben Transmembran[[Proteindomäne|domänen]] gebildet. Die [[Signaltransduktion]] wird durch ein Gi-Protein vermittelt und führt [[postsynaptisch]] zu einer Aktivierung von ligandengesteuerten [[Kalium-Kanal|Kalium-Kanälen]] und so zu einem [[Inhibitorisches postsynaptisches Potential|IPSP]] und präsynaptisch neben der Kalium-Kanal-Aktivierung auch noch zu einem Verschließen von spannungsgesteuerten [[Calciumkanal|Calciumkanälen]]. Häufig sind GABAB-Rezeptoren auch in der präsynaptischen Membran lokalisiert. Hier führt die Abnahme der Calcium-Konzentration zu einer reduzierten Transmitterfreisetzung aus der Präsynapse.<ref>K. Aktories: ''Pharmakologie und Toxikologie.'' 9. Auflage. </ref>
Agonist am GABAB-Rezeptor ist [[Baclofen]].
Funktionelle GABAB-Rezeptoren werden durch die heteromere Verbindung von GABAB1 mit GABAB2-Untereinheiten gebildet, welche zusammen einen Heterodimer bilden. Der Carboxy-Terminus von GABAB2 wiederum ist intrazellulär mit je zwei Tetrameren der sogenannten ''KCTD''-Proteine (KCTD für ''potassium channel tetramerization domain-containing'') verbunden. Die KCTD-Proteine verstärken die Antwort auf Agonisten, beschleunigen die G-Protein-Aktivierung und -Desensitisierung.<ref>{{Literatur |Autor=J. Schwenk, M. Metz, G. Zolles u. a. |Titel=Native GABA(B) receptors are heteromultimers with a family of auxiliary subunits |Sammelwerk=[[Nature]] |Band=465 |Nummer=7295 |Datum=2010 |Seiten=231–235 |DOI=10.1038/nature08964 |PMID=20400944}}</ref>

== Weiterführende Literatur ==
* Q. Wang, Y. Han, H. Xue: ''[http://www.nevapress.com/cnsdr/full/5/2/125.pdf Ligands of the GABAA Receptor Benzodiazepine Binding Site].'' (PDF; 285 kB). In: ''[[CNS Drug Reviews]].'' Band 5, 1999, S. 125.
* U. Rudolph, F. Knoflach: ''Beyond classical benzodiazepines: novel therapeutic potential of GABAA receptor subtypes.'' In: ''Nature reviews. Drug discovery.'' Band 10, Nummer 9, Juli 2011, S. 685–697, {{DOI|10.1038/nrd3502}}, PMID 21799515, {{PMC|3375401}} (Review).

== Quellen ==
<references responsive />

== Weblinks ==
* [http://www.iuphar-db.org/DATABASE/FamilyIntroductionForward?familyId=26 GABA(B)-Rezeptoren bei IUPHAR] (engl.)

{{Normdaten|TYP=s|GND=4280103-5}}

[[Kategorie:Rezeptor| GABA-Rezeptor]]

GABA-Rezeptor - Versionsgeschichte

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