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{{Infobox Protein
| Name =
| Bild =
| Bild_legende = 
| PDB = 
| Groesse = 673 Aminosäuren
| Kofaktor =
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| HGNCid = 3821
| Symbol = FOXO3
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| OMIM = 602681
| UniProt = O43524
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| Taxon = Tiere, Pilze<ref>{{Webarchiv|url=http://inparanoid.sbc.su.se/cgi-bin/gene_search.cgi?id=O43524 |wayback=20161223112824 |text=Homologe bei inParanoid }}</ref>
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| Orthologe =
}}

Das '''Forkhead-Box-Protein O3''' ('''FOXO3''', ältere Bezeichnungen sind unter anderem '''FOXO3A''', '''FKHRL1''' oder '''AF6q21''') ist ein [[Transkriptionsfaktor]] in Tieren und Pilzen, der im Menschen vom ''FOXO3''-Gen [[Genetischer Code|codiert]] wird. Das ''FOXO3''-Gen wird in populär- oder nicht-wissenschaftlichen Veröffentlichungen häufig als '''Alters-Gen''', '''Greisen-Gen''' oder '''Methusalem-Gen''' bezeichnet.<ref>[http://www.spiegel.de/wissenschaft/mensch/0,1518,605143,00.html ''Neues vom Greisen-Gen.''] In: ''Spiegel Online'' vom 3. Februar 2009.</ref><ref>[http://www.scinexx.de/wissen-aktuell-9463-2009-02-04.html ''"Methusalem-Gen" identifiziert.''] In: ''scinexx'' vom 4. Februar 2009</ref><ref>[https://www.welt.de/gesundheit/article3133808/Gen-fuer-ein-langes-Leben-entdeckt.html ''Gen für ein langes Leben entdeckt.''] In: ''Die Welt'' vom 2. Februar 2009.</ref>

== Lage, Aufbau und Funktion ==
Das [[Genprodukt]] von ''FOXO3'' gehört zur Familie der [[Forkhead-Box-Proteine]]. Es ist ein Transkriptionsfaktor, der sich im [[Zellkern]] an bestimmte Stellen der [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] heftet und so die Transkription von Genen beeinflusst. Zur FOXO-Familie gehören beim Menschen noch FOXO1, FOXO4 und FOXO6.

Das ''FOXO3''-Gen befindet sich beim Menschen auf [[Chromosom 6 (Mensch)|Chromosom 6]] [[Genlocus]] q21. Ein [[Pseudogen]] ist auf [[Chromosom 17 (Mensch)|Chromosom 17]] Genlocus p11. FOXO3 besteht aus mindestens drei [[Exon]]s und zwei [[Intron]]s. Es belegt mindestens 90 [[Basenpaar|kb]].<ref>M. J. Anderson u. a.: ''Cloning and characterization of three human forkhead genes that comprise an FKHR-like gene subfamily. '' In: ''Genomics'' 47, 1998, S. 187–199. PMID 9479491.</ref> Das Genprodukt besteht aus 673 [[Aminosäuren]].<ref>{{OMIM|602681}}</ref>

Akuter Nahrungsentzug bewirkt bei [[Farbmaus|Mäusen]] eine erhöhte [[Genexpression|Expression]] von [[Sirtuin-1]] und von FOXO3. Dadurch wird die Widerstandsfähigkeit der Zellen gegen [[Oxidativer Stress|oxidativen Stress]] erhöht. Das Abschalten des ''FOXO3''-Gens ([[Gen-Knockout]]) bewirkt, dass das [[Enzym]] Sirtuin-1 bei Nahrungsentzug nicht vermehrt exprimiert wird. Die Stimulation der Sirtuin-1-Transkription durch FOXO3 wird durch zwei [[p53]] Bindungsstellen im Sirtuin-1-[[Promotor (Genetik)|Promotor]] vermittelt.<ref>S. Nemoto u. a.: ''Nutrient availability regulates SIRT1 through a forkhead-dependent pathway.'' In: ''Science'' 306, 2004, S. 2105–2108. PMID 15604409.</ref>

== FOXO3 und das Altern ==
Durch Stress aktivierte [[Proteinkinase]]n, wie [[C-Jun-N-terminale Kinasen|JNK]] und [[p38-mitogenaktivierte Proteinkinase|p38]], können die Expression von FOXO3 stimulieren. Dies wiederum führt zu vermindertem [[Zellwachstum]] und verminderter [[Zellteilung]], unter anderem durch Inhibierung von [[Proteinkinase B|Akt/PKB]]. Die Zelle geht in den Zustand der [[Dormanz|Quieszenz]]. FOXO3 erhöht zudem die Expression der antioxidativen Enzyme [[Mangan-Superoxid-Dismutase]] (MnSOD) und [[Eisen-Superoxid-Dismutase]] (FeSOD), sowie der [[Katalase]].<ref>L. Rensing: ''Von welchen zellulären Faktoren wird das Altern bestimmt? Die Grenzen der Lebensdauer.'' In: ''Biol Unserer Zeit'' 3, 2007, S. 190–199. [[doi:10.1002/biuz.200610337]]</ref> Allerdings kann FOXO3 auch die [[Apoptose]] (programmierter Zelltod) in Gang setzen.<ref>B. M. Burgering und R. H. Medema: ''Decisions on life and death: FOXO Forkhead transcription factors are in command when PKB/Akt is off duty.'' In: ''[[J Leukoc Biol]]'' 73, 2003, S. 689–701. PMID 12773501 (Review).</ref>

Für Aufsehen sorgte 2009 die Studie einer [[Christian-Albrechts-Universität zu Kiel|Kieler]] Forschergruppe um [[Friederike Flachsbart]], [[Almut Nebel]] und [[Stefan Schreiber (Mediziner)|Stefan Schreiber]], bei der DNA-Proben von 388 hundertjährigen Deutschen mit 731 jüngeren Personen verglichen wurden.<ref>F. Flachsbart u. a.: ''Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians.'' In: ''PNAS'' 106/2009: S. 2700–2705. PMID 19196970.</ref> Auffällig war dabei, dass ein bestimmtes [[Allel]] des ''FOXO3''-Gens bei den Hundertjährigen besonders häufig anzutreffen ist.<ref>[http://www.uni-kiel.de/aktuell/pm/2009/2009-012-langlebigkeit.shtml ''Länger leben mit dem "Langlebigkeits-Gen".''] Pressemitteilung der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel vom 2. Februar 2009.</ref>

In der Presse wurden danach Begriffe wie ''Langlebigkeits-Gen'', ''Alters-Gen'', ''Greisen-Gen'' oder ''Methusalem-Gen'' verwendet.<ref>[http://www.stern.de/wissen/mensch/kieler-forscher-methusalem-gen-auf-der-spur-653538.html ''Methusalem-Gen auf der Spur.''] In: ''Der Stern'' vom 3. Februar 2009.</ref><ref>[http://www.focus.de/gesundheit/gesundleben/antiaging/langlebigkeit-das-gen-der-100-jaehrigen_aid_366917.html ''Das Gen der 100-Jährigen.''] In: ''Focus'' vom 3. Februar 2009.</ref><ref>G. Schütte: [https://www.welt.de/welt_print/vermischtes/hamburg/article4384344/Auf-der-Suche-nach-den-Methusalem-Genen.html ''Auf der Suche nach den Methusalem-Genen.''] In: ''Die Welt'' vom 24. August 2009.</ref>
Bereits im September 2008 hatte eine US-amerikanische Forschergruppe festgestellt, dass der ''FOXO3''-Genotyp einen erheblichen Einfluss auf die Lebenserwartung eines Menschen hat.<ref>B. J. Willcox, T. A. Donlon, Q. He, R. Chen, J. S. Grove, K. Yano, K. H. Masaki, D. C. Willcox, B. Rodriguez, J. D. Curb: ''FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences]].'' Band 105, Nummer 37, September 2008, S. 13987–13992, [[doi:10.1073/pnas.0801030105]], PMID 18765803, {{PMC|2544566}}.</ref> Studien in anderen Ländern kamen zu gleichen Ergebnissen.<ref>C. V. Anselmi: ''Association of the FOXO3A locus with extreme longevity in a southern Italian centenarian study.'' In: ''Rejuvenation Res'' 12, 2009, S. 95–104. PMID 19415983.</ref>

Wiederum Forscher der [[Christian-Albrechts-Universität]] zu Kiel (CAU) identifizierten 2012 das FoxO-Gen als Verursacher potentieller Unsterblichkeit bei [[Süßwasserpolypen]].<ref>Anna-Marei Boehm, Konstantin Khalturin, Friederike Anton-Erxleben, weitere 7 Autoren sowie [[Thomas C. G. Bosch]]: ''FoxO is a critical regulator of stem cell maintenance in immortal Hydra.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences]].'' Band 109, Nummer 48, November 2012, S. 19697–19702, {{DOI|10.1073/pnas.1209714109}}, PMID 23150562, {{PMC|3511741}}.</ref><ref>FOCUS Online: [http://www.focus.de/gesundheit/news/ist-das-geheimnis-ewiger-jugend-gelueftet-deutsche-forscher-entdecken-unsterblichkeits-gen-in-suesswassertierchen_aid_861836.html ''Ist das Geheimnis ewiger Jugend gelüftet? Deutsche Forscher entdecken Unsterblichkeits-Gen''].</ref> Damit ist gezeigt, dass FOXO-Proteine mit ihrer Funktion als wichtige Transkriptionsfaktoren in der Evolution der Tiere konserviert wurden, deren Auswirkung bei langlebigen Menschen besonders auffällt.

Nicht-wissenschaftliche Berichte geben den Sachverhalt um FOXO3 mitunter falsch wieder. Deswegen sei klargestellt: Jeder Mensch hat dieses Gen in seinem [[Genom]]. Bei den besonders langlebigen Menschen wurden jedoch zwei ''single-nucleotid'' Varianten dieses Gens gefunden und ihre Funktion im Experiment bestätigt. Nur diese Varianten des ''FOXO3''-Gens tragen zur auffällig erhöhten Lebensdauer dieses Personenkreises bei.<ref>Friederike Flachsbart, Janina Dose, Liljana Gentschew, Claudia Geismann, weitere 29 Autoren sowie Almut Nebel: ''Identification and characterization of two functional variants in the human longevity gene FOXO3.'' In: ''Nature Communication'' 8/2017: 2063, 1–12. [[DOI: 10.1038/s41467-017-02183-y]].</ref><ref>Martina Drexler: ''Auf der Spur der Hundertjährigen.'' In: ''Kieler Nachrichten'' 15. Januar 2018: S. 11.</ref>

== Literatur ==
* Brian J Morris, Donald Craig Willcox, Timothy A Donlon, Bradley J Willcox: ''FOXO3: A major gene for human longevity – A mini-review.'' In: ''Gerontology'' 61(6)/2015: 515–525. [[doi: 10.1159/000375235]].

== Weblinks ==
* Entrez Gene: [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/2309?ordinalpos=1&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Gene.Gene_ResultsPanel.Gene_RVDocSum FOXO3 forkhead box O3 [ Homo sapiens] ] (englisch)
* Nasi, Annibali / reactome: ''[https://reactome.org/content/detail/R-HSA-199299 AKT can phosphorylate forkhead box transcription factors]''

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Transkriptionsfaktor]]
[[Kategorie:Gerontologie]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 6 (Mensch)]]

Forkhead-Box-Protein O3 - Versionsgeschichte

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