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{{Infobox Chemikalie
|Strukturformel = [[Datei:Flupirtine Structural Formula V1.svg|250px|Struktur von Flupirtin]]
|Freiname = Flupirtin
|Andere Namen = * Ethyl-2-amino-6-[(4-fluorbenzyl)amino]-3-pyridincarbamat
* 2-Amino-6-[(4-fluorbenzyl)amino]pyridin-3-carbamidsäureethylester ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
|Summenformel = C15H17FN4O2
|CAS = * {{CASRN|56995-20-1}} Flupirtin
* {{CASRN|75507-68-5|Q27231153}} Flupirtin·Maleat
| EG-Nummer = 260-503-8
| ECHA-ID = 100.054.986
| ChemSpider = 48119
|PubChem = 53276
|ATC-Code = {{ATC|N02|BG07}}
|DrugBank = DB06623
|Wirkstoffgruppe = [[Nichtopioid-Analgetikum]]
|Wirkmechanismus = Hemmt die Schmerzweiterleitung durch Stabilisierung des Ruhemembranpotentials<ref name="Kornhuber1999">J. Kornhuber, S. Bleich, J. Wiltfang, M. Maler, C. G. Parsons: ''Flupirtine shows functional NMDA receptor antagonism by enhancing Mg2+ block via activation of voltage independent potassium channels.'' In: ''J. Neural Transm.'' Band 106, Nr. 9–10, 1999, S. 857–867, PMID 10599868, [[doi:10.1007/s007020050206]]</ref><ref name="Herdegen">T. Herdegen: ''Kurzlehrbuch Pharmakologie und Toxikologie.'' Thieme, Stuttgart / New York 2008, Seite 287.</ref>
|Molare Masse = 304,32 g·[[mol]]−1
|Aggregat =
|Beschreibung =
|Dichte =
|Schmelzpunkt =
|Siedepunkt =
|Dampfdruck =
|Löslichkeit =
|Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|F8927|Name=Flupirtine maleate salt|Abruf=2017-07-17}}</ref>
|GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme|-}}
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|Quelle P = <ref name="Sigma" />
|REACH =
|MAK =
}}

'''Flupirtin''' ist ein [[Arzneistoff]] aus der Gruppe der zentral wirkenden, nicht-opioiden Analgetika. Es wirkt sowohl schmerzstillend ([[Analgetikum|analgetisch]]) als auch [[Muskelrelaxans|muskelentspannend]].

Flupirtin war zugelassen zur Behandlung von akuten Schmerzen bei Erwachsenen, wenn eine Behandlung mit anderen Analgetika kontraindiziert ist.<ref name="BfArM">{{Internetquelle |url=http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/a-f/flupirtin-stp.html |titel=Flupirtinhaltige Arzneimittel: Umsetzung des Durchführungsbeschlusses der EU-Kommission |hrsg=[[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte|BfArM]] |datum=2014-01-27 |zugriff=2017-07-17 |archiv-url=https://web.archive.org/web/20171222110000/https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/a-f/flupirtin-stp.html |archiv-datum=2017-12-22}}</ref> Nachdem der Pharmakovigilanz-Ausschuss (PRAC) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) im Februar 2018 empfohlen hatte, aufgrund des [[Hepatotoxizität|hepatotoxischen]] Potentials die Zulassung von Arzneimitteln mit Flupirtin zu widerrufen,<ref name="PRAC">{{Internetquelle |url=https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/prac-recommends-marketing-authorisation-painkiller-flupirtine-be-withdrawn_en.pdf |titel=PRAC recommends that the marketing authorisation of the painkiller flupirtine be withdrawn |hrsg=[[Europäische Arzneimittel-Agentur]] |sprache=en |format=PDF; 69 kB |datum=2018-02-09 |zugriff=2018-02-15}}</ref><ref name="DAZ">{{Literatur |Autor=Mathias Schneider |Titel=Hersteller nehmen Flupirtin-haltige Arzneimittel vom Markt |Sammelwerk=DAZ.online |Datum=2018-02-21 |Online=https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2018/02/21/hersteller-nehmen-flupirtin-haltige-arzneimittel-vom-markt |Abruf=2018-03-15}}</ref> nahmen die Anbieter ihre Präparate in den entsprechenden EU-Ländern vom Markt.

== Pharmakologie ==
Flupirtin greift als zentral wirksames [[Analgetikum]] an der [[Synaptischer Spalt|postsynaptischen Membran]] an. Es wirkt nicht über eine Beeinflussung der [[Glutaminsäure|Glutamat]]-Ausschüttung/Übertragung wie die [[Opioide]], sondern öffnet selektiv einwärtsgerichtete [[Kaliumkanal|Kaliumkanäle]] („GIRK“, ''G-Protein regulated inwardly rectifying K+ channels'') an der [[postsynaptisch]]en Membran.<ref name="Kornhuber1999" /> Dadurch stabilisiert sich das [[Ruhemembranpotential]], so dass die Schmerzweiterleitung gehemmt ist. Es bedarf eines größeren Schmerzreizes und dadurch einer erhöhten Glutamat-Ausschüttung, um an der postsynaptischen Membran ein [[Aktionspotential]] auszulösen und so den Schmerz weiterzuleiten.<ref name="Herdegen" />

Die muskelentspannende Wirkung beruht auf dem gleichen Prinzip.<ref name="Strohmeier" /> Allerdings ist nicht sicher, ob nicht noch ein weiterer, bisher unbekannter Mechanismus zur Analgesie existiert.<ref name="Strohmeier">{{Internetquelle |autor=M. Strohmeier |url=https://www.netdoktor.de/medikamente/flupirtin/ |titel=Flupirtin: Wirkung, Anwendungsgebiete, Nebenwirkungen|datum=2019-01-19|zugriff=2020-03-22}}</ref>

Die [[analgetische Potenz]] von Flupirtin liegt etwa zwischen der von [[Codein]] und [[Morphin]].<ref name="Herdegen" />


== Nebenwirkungen ==
Die häufigsten Beschwerden sind Müdigkeit und Schwindel, außerdem können [[gastrointestinal]]e Beschwerden wie [[Refluxösophagitis|Sodbrennen]], [[Übelkeit]] oder [[Durchfall]] auftreten. Sehr selten kommt es zur arzneimittelinduzierten Hepatitis bis hin zum Leberversagen.<ref name="FI">Fachinformation ''Katadolon 100 mg Hartkapseln'', Stand Oktober 2008, AWD.pharma GmbH & Co. KG. Abrufbar auf dem Portal des Bundes und der Länder, [[PharmNet.Bund]]</ref> Allergische Reaktionen wie Hautausschlag oder Hautjucken ([[Pruritus]]) sind möglich. In Einzelfällen kann die Einnahme von Flupirtin zur Abhängigkeitsentwicklung führen.<ref>{{Literatur |Autor=C. Stoessel, A. Heberlein, T. Hillemacher, S. Bleich, J. Kornhuber |Titel=Positive reinforcing effects of flupirtine--two case reports |Sammelwerk=[[Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry]] |Band=34 |Nummer=6 |Datum=2010 |Seiten=1120–1121 |DOI=10.1016/j.pnpbp.2010.03.031 |PMID=20362025}}</ref>

Die [[Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft]] (AKdÄ) berichtete im November 2007 über Leberschäden unter Flupirtin.<ref>[https://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/Bekanntgaben/Archiv/2007/734-200711161.pdf Leberschäden unter Flupirtin] (PDF; 127 kB) Aus der UAW-Datenbank der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AKdÄ), Veröffentlicht im Deutschen Ärzteblatt am 16. November 2007, zuletzt abgerufen am 26. Oktober 2021.</ref> Die [[Europäische Arzneimittelagentur]] (EMA) startete im März 2013 ein Risikobewertungsverfahren zu Flupirtin. Das Verfahren ging auf einen Antrag des [[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte]] (BfArM) zurück, dem insgesamt rund 950 Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen vorlagen. Darüber hinaus sah das BfArM die Wirksamkeit von Flupirtin bei chronischen Schmerzen als unzureichend belegt an.<ref>{{Internetquelle |url=http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/a-f/flupirtin.html |titel=Flupirtin: Europäisches Risikobewertungsverfahren gestartet |hrsg=[[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte|BfArM]] |datum=2013-03-15 |zugriff=2017-07-17 |archiv-url=https://web.archive.org/web/20171222110141/https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/a-f/flupirtin.html |archiv-datum=2017-12-22}}</ref> In der Folge wurden im Juli 2013 nach Bewertung des Lebertoxizitätsrisikos die therapeutische Anwendung hinsichtlich Zielgruppe und Behandlungsdauer (auf zwei Wochen) eingeschränkt und weitere Maßnahmen angeordnet, um das Risiko von schwerwiegenden Leberschädigungen zu vermindern. Hierzu zählte u. a. die Anforderung wöchentlicher Leberwertekontrollen.<ref name="BfArM" /><ref>Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ): [https://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2013/20130716.pdf Rote-Hand-Brief Einschränkung der therapeutischen Zielgruppe und Begrenzung der Behandlungsdauer nach Bewertung des Lebertoxizitätsrisikos], (PDF; 369 kB).</ref>

Im Oktober 2017 wurde ein erneutes Risikobewertungsverfahren gestartet, da die 2013 beschlossenen Maßnahmen in der Praxis nur unzureichend umgesetzt worden waren und weiterhin Fälle von Leberschäden berichtet wurden.<ref>''[https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/a-f/flupirtin-10-2017.html?nn=471274 Flupirtin: Schwerwiegende Leberschäden.]'', [[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte|BfArM]], 24. Mai 2018.</ref> Daraufhin wurde im Februar 2018 von der EMA die Rücknahme der Marktzulassungen empfohlen, da das Risiko für die Patienten überwiege und therapeutische Alternativen verfügbar seien.<ref name="PRAC" /><ref>{{Internetquelle |url=https://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/DSM/2018-08.html |hrsg=[[Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft|AkdÄ]] |titel=Drug Safety Mail 2018-08 – Information der EMA zu Flupirtin-haltigen Arzneimitteln: PRAC empfiehlt Rücknahme der Marktzulassung |datum=2018-02-09 |zugriff=2018-02-10}}</ref> Der Widerruf erfolgte in Deutschland im April 2018.<ref name="AKDAE">[https://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/Weitere/Archiv/2018/20180605.pdf Flupirtin: Rückruf und Widerruf der Zulassung des Schmerzmittels Flupirtin], Meldung der AKDAE vom 5. Juni 2018, abgerufen am 22. Juni 2018.</ref> Neben Deutschland sind die Länder des Baltikums, Luxemburg, Polen, Portugal und die Slowakei von der EMA-Empfehlung betroffen.<ref>''[https://www.arznei-telegramm.de/html/htmlcontainer.php3?produktid=024_02&artikel=1802024_02k Endlich: Aus für Flupirtin in Sicht ... a-t fordert von den Anbietern sofortige eigenverantwortliche Marktrücknahme]'', arznei-telegramm, 16. Februar 2018.</ref>

== Wechselwirkungen und Anwendungsbeschränkungen ==

Flupirtin bindet stark an Serumeiweiße und vermag andere eiweißgebundene Arzneistoffe aus ihrer Bindung zu verdrängen, insbesondere [[Warfarin]] und [[Diazepam]], deren Wirkung dadurch verstärkt wird. Auch die Wirkung von [[Ethanol|Alkohol]], muskelentspannenden und weiteren sedierend wirkenden Arzneistoffen kann verstärkt werden.

Flupirtin wird in erheblichem Umfang über die Leber verstoffwechselt, was bei der gleichzeitigen Anwendung von Stoffen mit bekannter und klinisch bedeutsamer [[Hepatotoxizität]] (z. B. [[Carbamazepin]], [[Paracetamol]], Alkohol) zu berücksichtigen ist.

== Geschichte ==
Flupirtin wurde von dem Chemiker Walter von Bebenburg für die Firma Asta Medica AG (Frankfurt a. M.) entwickelt. Bebenburg wurde unter seinem Pseudonym [[Walter E. Richartz]] als Schriftsteller bekannter.<ref name="Offermanns">{{Literatur |Autor=[[Heribert Offermanns]] |Titel=W.E. Richartz, W. von Bebenburg – Schriftsteller und Chemiker |Sammelwerk=[[Chemie in unserer Zeit]] |Band=46 |Nummer=3 |Datum=2012 |Seiten=158–159 |DOI=10.1002/ciuz.201200591}}</ref>

== Handelsnamen ==
Flupirtin gab es als [[Monopräparat]] in Kapseln zu je 100 mg Flupirtin[[Maleinsäure|maleat]] oder als [[Retard]]-Formulierung mit 400 mg Flupirtinmaleat.

Katadolon S long (D), Katadolon (D), Trancolong (D), Trancopal Dolo (D), Flupigil (D), Antidol (A), diverse Generika (D) – alle außer Handel (a.H.).

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Fluorbenzol]]
[[Kategorie:Benzylamin]]
[[Kategorie:Aminopyridin]]
[[Kategorie:Carbamat]]
[[Kategorie:Ethylester]]
[[Kategorie:Nichtopioid-Analgetikum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]

Flupirtin - Versionsgeschichte

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