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2024-02-29T10:43:33Z

Nomenklatur

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'''Filamine''' ''(FLN)'' sind Proteine bei [[Eukaryoten]] und gehören zu den [[Aktin-bindendes Protein|Aktin-bindenden Proteinen]] ''(ABP)''. Sie sind an der [[Quervernetzung]] von [[Aktinfilament]]en, einem Hauptbestandteil des [[Zytoskelett]]s, sowie der Vernetzung von Aktinfilamenten mit Proteinen in der [[Zellmembran]] beteiligt. Indirekt spielen sie darüber hinaus eine wichtige Rolle bei [[Zellkontakt|Zell-Zell-]] und [[Zellkontakt|Zell-Matrixverbindungen]], der Fortbewegung von Zellen ([[Motilität#Zellbiologie: Zellmotilität|Zellmotilität]]) sowie bei der Entwicklung von Eukaryoten ([[Ontogenese]]). [[Mutation]]en in den für Filamin-B oder -C codierenden [[Gen]]en können seltene [[Erbkrankheit]]en verursachen.<ref name="Stossel">T. P. Stossel u. a.: ''Filamins as integrators of cell mechanics and signalling''. In: ''[[Nat Rev Mol Cell Biol]].'' 2(2), 2001 Feb, S. 138–145. PMID 11252955.</ref>

== Nomenklatur ==
Die Nomenklatur war lange Zeit relativ uneinheitlich. Sehr viele verschiedene Namen beziehungsweise Abkürzungen können leicht zu Verwechslungen führen. Erst im Jahre 2001 wurde eine einheitliche Nomenklatur eingeführt.<ref name="Stossel" /> Der Abkürzung FLN kann dabei ein Präfix vorangestellt, der darauf hinweist aus welchem Organismus das entsprechende Filamin isoliert wurde, wenn dies nicht aus dem Kontext ersichtlich ist:
* '''hs''' für [[Mensch|Homo sapiens]] (Mensch)
* '''gg''' für Gallus gallus ([[Bankivahuhn]])
* '''dm''' für [[Drosophila melanogaster]] (Schwarzbäuchige Taufliege)
* '''dd''' für [[Dictyostelium discoideum]] (Art aus der Klasse der [[Schleimpilz]]e)

Eine Übersicht über die verschiedenen Filamine bietet die folgende Tabelle:
<ref name="Knuth">M. Knuth: ''Identifizierung und Charakterisierung von FIP, einem neuen Filamin-bindenden Protein.'' Dissertation. 2001. [https://d-nb.info/963612883/34 PDF-Version]</ref><ref name="Tigges">U. Tigges: ''Charakterisierung der Interaktion zwischen dem Strukturprotein Filamin und der Proteinkinase C α''. [[Dissertation]]. 2003. [https://publikationsserver.tu-braunschweig.de/receive/dbbs_mods_00001523 PDF-Version]</ref>

{| class="wikitable" style="margin:2px 2px 2px 10px;"
|-
! style="background:#FF9933"|Name
! style="background:#FF9933"|Alte Bezeichnungen
! style="background:#FF9933"|Anzahl der Einheiten
|-
| bgcolor="#FFEBAD" | hsFLNa
| ABP, ABP280, FLN1 Non-muscle FLN, αFLN, Filamin A
| 24
|-
| bgcolor="#FFEBAD" | hsFLNb
| βFLN, FH1, FLN3, Filamin B
| 24
|-
| bgcolor="#FFEBAD" | hsFLNc
| γFLN, ABP-L, FLN2, Filamin C
| 24
|-
| bgcolor="#FFEBAD" | ggFLNb
| FLN
| 24
|-
| bgcolor="#FFEBAD" | ddFLN
| ABP120, Gelationsfaktor
| 6
|-
| bgcolor="#FFEBAD" | dmFLN1-20
| Filamin-240, Filamin1
| 20
|-
| bgcolor="#FFEBAD" | dmFLN1-9
| Filamin90
| 9
|-
| bgcolor="#FFEBAD" | dmFLN2
|
| 20
|}

== Die Filamine des Menschen ==

=== Aufbau ===

Beim Menschen gibt es 3 verschiedene Filamine: '''Filamin A''' (α-Filamin), '''Filamin B''' (β-Filamin) und '''Filamin C''' (γ-Filamin). Sie bestehen aus 24 Wiederholungen, die jeweils von etwa 96 [[Aminosäuren]] gebildet werden. Am [[carboxyterminal]]en ''(C-terminalen)'' Ende besitzen die Filamine eine flexible Gelenkregion, die sich in [[elektronenmikroskop]]ischen Aufnahmen V- oder Y-förmig darstellt. Sie verleihen den Quervernetzungen eine gewisse Flexibilität. Von den Filaminen A und B gibt es jeweils noch 2 [[Isoform]]en, jeweils eine mit oder ohne eine zweite Gelenkregion.

=== Funktionen ===

Die Funktionen der Filamine sind zahlreich und werden durch Verbindungen, hauptsächlich zwischen Aktin und [[Membranprotein]]en vermittelt. Es sind inzwischen mehr als 20 dieser Interaktionen bekannt. Bei den Membranproteinen handelt es sich häufig um Rezeptoren, die bei Bindung ihres Liganden, Signale in die Zelle weiterleiten (sog. [[Signalübermittlung]]). Die Verbindungen der Filamine werden über Signale gelöst oder neu gebildet und können dadurch zu einer Umorganisation des Zytoskeletts führen. Die Signalübertragung wird unter anderem durch [[Phosphorylierung]] und Dephosphorylierung vermittelt.

Ein Beispiel ist die Interaktion der Filamine A und B zwischen Aktin und einem Rezeptor, der unter anderem bei den [[Blutplättchen]] ''(Thrombozyten)'' vorkommt, der so genannte Von-Willebrand-Faktor-Rezeptor. Er spielt eine wichtige Rolle bei der Initiation der Blutgerinnung. Bindet der Rezeptor seinen [[Ligand]]en, den [[Von-Willebrand-Faktor]] dann kommt es unter anderem durch diese Verbindung zu einer Aktivierung der Blutplättchen und zu einer Umorganisation des Zytoskeletts. Ein weiterer Rezeptor, der bei der Blutgerinnung eine Rolle spielt und mit Filamin interagiert, ist der Rezeptor für den [[Gewebefaktor]].

Des Weiteren können über die Interaktion mit zahlreichen [[Integrin]]en Zell-Zell- und Zell-Matrix-Verbindungen gelöst oder gebildet werden. Integrine binden beispielsweise außerhalb der Zelle an Strukturen des Bindegewebes, wie [[Kollagen]] und Filamin. Sie tragen damit zur Stabilität von Zellverbänden bei.

Filamin C besitzt eine spezifische [[Aminosäuresequenz]], die mit der [[Skelettmuskel#Aufbau|Z-Scheibe]] der Aktinfilamente in Muskelzellen interagiert. Dies führt zu einer Quervernetzung der [[Muskelfibrille]]n und trägt damit zu einer Stabilisierung bei.

== Filamin-assoziierte Erkrankungen beim Menschen ==

Mutationen in den Genen, die für die Filamine codieren, können zu zahlreichen, insgesamt aber seltenen Erkrankungen führen.

=== Filamin A ===
Für das Filamin A (FLNA) sind Mutationen und daraus resultierende Erkrankungen beschrieben, die sowohl zu einer verminderten oder komplett aufgehobenen Funktion führen können (''loss of function''), als auch solche, die eine Überaktivität und verstärkte Funktion bedingen können (''gain of function'').<ref>Ted M. Kremer, Mark E. Lindsay, T. Bernard Kinane, Megan H. Hawley, Brent P. Little, Mari Mino-Kenudson: ''Case 28-2019: A 22-Year-Old Woman with Dyspnea and Chest Pain'' [[New England Journal of Medicine]] 2019, Band 381, Ausgabe 11 vom 12. September 2019, Seiten 1059-1067, [[DOI: 10.1056/NEJMcpc1904041]]</ref>

Bei den [[Erbkrankheit|angeborenen]] [[Syndrom]]en mit vermehrter FLNA-Wirkung kommt es zu [[Skelettdysplasie]]n mit [[Taubheit (Ohr)|Taubheit]], dazu zählen die [[Oto-palato-digitales Syndrom|Otopalatodigitalen Syndrome]] [[Oto-palato-digitales Syndrom Typ 1|OPD-Typ 1]] und [[Oto-palato-digitales Syndrom Typ 2|OPD Typ 2]] sowie das [[Melnick-Needles-Syndrom]].

Mutationen, die zu einer verminderten Wirkung von FLNA führen, werden als ''FLNA-related disease'' (FLNA-assoziierte Erkrankung) zusammengefasst. Dies ist eine [[X-chromosomaler Erbgang|X-chromosomal]]-dominante Erkrankung mit einer sehr stark variablen Ausprägung, die bei Jungen in der Regel tödlich ist. Aufgrund der klinischen Ähnlichkeiten gehört die FLNA-assoziierte Erkrankung zu der Gruppe der Bindegewebs-Syndrome mit [[Marfan-Syndrom]], [[Ehlers-Danlos-Syndrom]] und [[Loeys-Dietz-Syndrom]].

Zu den häufigen klinischen Manifestationen zählen:
* Periventrikuläre Heterotopie mit [[Anfallsleiden]], die meist im Jugendalter beginnen, und weiteren neurologischen Problemen wie [[Mikrozephalie]] und [[Entwicklungsverzögerung]]en, bedingt durch eine fehlende [[Zellmigration|Migration]] von periventrikulären Neuronen in die [[Großhirnrinde]]
* Gefäßinstabilität: [[Herzklappenfehler|Herzklappenfehlbildungen]], [[Aortenaneurysma|Aortendilatation]], fragile Blutgefäße, [[Thrombozytopenie]].
* [[Hypermobilität|Gelenk-Hypermobilität]], Skelettdysplasie und [[Kleinwuchs|vermindertes Größenwachstum]]
* Lungenmanifestationen: Fehlbildungen, die der [[Bronchopulmonale Dysplasie|bronchopulmonalen Dysplasie]] ähnlich sind (da FLNA für die embryonale Reifung der [[Lungenbläschen]] notwendig ist) und zum [[Lungenemphysem]] mit Lungenzysten, [[Spontanpneumothorax]], [[Atelektase]]n und Tracheobronchomalazie sowie daraus resultierendem [[Pulmonale Hypertonie|pulmonalen Bluthochdruck]] führen können, und oft ein [[persistierender Ductus arteriosus]].
* Gastrointestinale Dysmotilität

=== Filamin C ===
[[Mutation]]en im Filamin C-Gen ''(FLNC)'' sind beispielsweise die Ursache der [[Filaminopathie]], einer Form der myofibrillären [[Myopathie]]n (MFM). MFM sind eine klinisch und genetisch [[Heterogenität|heterogene]] Gruppe von [[Muskelerkrankung]]en, die durch eine fokale Auflösung von [[Muskelfibrille]]n sowie durch die abnorme Ansammlung und Zusammenlagerung von diversen [[Protein]]en in den [[Muskelfaser]]n der Patienten charakterisiert sind. Alle bisher beschriebenen ''FLNC''-Mutationen betreffen die Dimerisierungsdomäne. Für die p.W2710X-Mutation, die zu einer Deletion der [[carboxyterminal]]en 16 [[Aminosäuren]] in [[Proteindomäne|Domäne]] 24 führt, konnte gezeigt werden, dass hierdurch die [[Dimerisation]] gestört wird und die mutierten Filaminmoleküle sich stattdessen zusammenlagern und Aggregate bilden. Ferner ist das mutierte Filamin C instabiler und anfälliger für die [[Proteolyse]]. Klinisch führt die Filaminopathie zu einer langsam fortschreitenden Muskelschwäche, die bevorzugt die stammnahe Muskulatur betrifft. Eine häufige und ernste Komplikation stellt die [[Ateminsuffizienz]] infolge der Beteiligung der Atemmuskulatur dar.

== Literatur ==
* M. Knuth: [https://d-nb.info/963612883/34 ''Identifizierung und Charakterisierung von FIP, einem neuen Filamin-bindenden Protein.''] Dissertation. 2001.
* U. Tigges: [https://publikationsserver.tu-braunschweig.de/receive/dbbs_mods_00001523 ''Charakterisierung der Interaktion zwischen dem Strukturprotein Filamin und der Proteinkinase C α.''] (PDF; 2,1 MB). Dissertation. 2003.
* M. Vorgerd, P. F. van der Ven, V. Bruchertseifer, T. Löwe, R. A. Kley u. a.: ''A mutation in the dimerization domain of filamin C causes a novel type of autosomal dominant myofibrillar myopathy.'' In: ''Am J Hum Genet.'' 77(2), 2005, S. 297–304. PMID 15929027.
* T. Löwe, R. A. Kley, P. F. van der Ven, M. Himmel, A. Huebner, M. Vorgerd, D. O. Fürst: ''The pathomechanism of filaminopathy: altered biochemical properties explain the cellular phenotype of a protein aggregation myopathy.'' In: ''[[Hum Mol Genet]].'' 16(11), 2007, S. 1351–1358. PMID 17412757.
* R. A. Kley, Y. Hellenbroich, P. F. M. van der Ven, D. O. Fürst, A. Hübner u. a.: ''Clinical and morphological phenotype of the filamin myopathy: a study of 31 German patients..'' In: ''Brain.'' 130, 2007, S. 3250–3264. PMID 18055494.

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Strukturprotein]]

Filamin - Versionsgeschichte

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