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Die '''Fibroblasten-Wachstumsfaktoren''' (Abk. '''FGF''', von engl. '''Fibroblast Growth Factor''') sind eine Gruppe von [[Wachstumsfaktor (Protein)|Wachstumsfaktoren]], die als FGF-Familie bezeichnet wird. Insgesamt sind bis heute 23 Mitglieder der FGF-Gruppe bekannt: FGF-1 bis FGF-23.

FGFs sind Ein-Ketten-[[Polypeptid]]e mit einer Masse meistens zwischen 16 und 22 [[Dalton (Einheit)|kDa]]. Sie gehören zu den [[Signalproteine]]n, die wichtige und potente Regulatoren des Zellwachstums und der [[Differenzierung (Biologie)|Differenzierung]] von [[Zelle (Biologie)|Zellen]] darstellen. Sie spielen eine Schlüsselrolle bei der [[Entwicklungsbiologie|embryonalen Entwicklung]]. Entsprechend führen Störungen der FGF-Funktionen zu schweren Entwicklungsstörungen in der Embryonalzeit. Im [[adult]]en Organismus steuern FGFs gewebsreparative Prozesse und sind aktiv eingebunden in die Vorgänge der [[Wundheilung]] und der Neubildung von Gefäßen ([[Angiogenese]]), sowie in die [[Physiologische Regeneration|Regeneration]] von [[Nerv]]en und Knorpelgewebe. FGFs sind in fast allen Geweben des Organismus nachgewiesen worden.

FGFs steuern und verändern (i. d. R. stimulieren) die [[Zellproliferation|Proliferation]] (Vermehrung), Migration (Wanderung) und [[Differenzierung (Biologie)|Differenzierung]] von [[Zelle (Biologie)|Zellen]], insbesondere von [[Endothel]]zellen, aber auch von [[Muskelzelle]]n (besonders [[Glatte Muskulatur|glatte Muskelzellen]]) und [[Fibroblast]]en. Der komplexe Prozess der Angiogenese wird wesentlich von Wachstumsfaktoren der FGF-Familie gesteuert und beeinflusst. Prototypen der FGF-Familie sind FGF-1 (acidic-FGF) und FGF-2 (basic-FGF).<ref name="Rubanyi">G. M. Rubanyi (Editor): ''Angiogenesis in health and disease.'' M. Dekker, Inc., New York – Basel, 2000</ref>

== Wirkmechanismus ==
FGF-[[Molekül]]e binden an ihre spezifischen [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoren]] (FGFR = FGF-Rezeptor) an der Zelloberfläche. FGFRs sind Rezeptor-[[Tyrosinkinasen]], die – nach Bindung des [[Ligand]]en FGF – mittels Auto[[phosphorylierung]] aktiviert werden und intrazellulär eine Signalkaskade mit nachfolgender [[Gen]]aktivierung in Gang setzen. FGFRs bestehen aus einer extrazellulären Region, die drei immunglobulin-ähnliche (''IG-like'') [[Proteindomäne]]n besitzen (D1-D3), einer singulären transmembranösen [[Helix]], und einer intrazellulären Proteindomäne mit [[Tyrosin]]-[[Kinase]] Aktivität.<ref>P. L. Lee u. a.: ''Purification and complementary DNA cloning of a receptor for basic fibroblast growth factor.'' In: ''[[Science]]'' 245, 1989, S. 57–60. PMID 2544996</ref> Es existieren vier FGFRs: FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4. Durch alternatives [[mRNA]]-[[Spleißen (Biologie)|Spleißen]] der Rezeptoren FGFR1-3 entstehen zusätzliche Formen der FGFRs (insgesamt sind sieben FGFRs bekannt), die mit „b“ und „c“ bezeichnet werden.<ref>D. M. Ornitz u. a.: [http://www.jbc.org/content/271/25/15292.long ''Receptor Specificity of the Fibroblast Growth Factor Family.''] In: ''[[J Biol Chem]]'' 271, 1996, S. 15292–15297. PMID 8663044</ref> FGF-1 ist der einzige Ligand, der an alle sieben Rezeptoren der Zelloberfläche bindet. Der nach Bindung von FGF und FGFR entstehende eigentliche Signalkomplex an der [[Zellmembran]] wird als ''ternary complex'' bezeichnet, der aus zwei identischen FGF-Liganden, zwei identischen FGF-Rezeptor-Einheiten und entweder einer oder zwei Heparansulfat-Ketten besteht.<ref>D. M. Ornitz und N. Itoh: ''Fibroblast growth factors.'' In: ''Genome Biol'' 2, 2001, S. 1–12. PMID 11276432, {{PMC|138918}}</ref>

Eine besondere Eigenschaft des Wirkmechanismus der FGFs besteht darin, dass er durch die besonders hohe Affinität der FGFs zu [[Proteoglycane]]n, [[Heparansulfat]]en und [[Heparin]] (Glykosaminoglycan) wesentlich verstärkt wird. Deshalb wurden die Wachstumsfaktoren der FGF-Familie früher auch als ''heparin-binding growth factors'' (HBGFs) bezeichnet.

FGFs werden physiologisch bei jeder Form der Gewebeschädigung, ganz besonders jedoch bei [[Hypoxie (Medizin)|Hypoxie]] und [[Ischämie]] (''up-regulation''), aktiv sezerniert.

[[Datei:FGF-1-Structure.jpg|mini|Strukturmodell (vereinfacht) des FGF-1-Moleküls. Gelb, Rezeptor-Bindung; Blau, Heparin-Bindung.]]

== FGF-Familie ==
'''FGF-1''' (a-FGF) ist der aktivste Wachstumsfaktor der FGF-Familie. Er besteht aus 141 [[Aminosäuren]].<ref>Blaber, M., DiSalvo, J. Thomas, K.A.: ''X-ray crystal structure of human acidic fibroblast growth factor.'' In: ''[[Biochemistry]]'' 35, 1996, S. 2086–2094. PMID 8652550</ref> Das FGF-1-codierende [[Gen]] ist auf dem [[Chromosom 5 (Mensch)|Chromosom 5]] lokalisiert. Durch seine umfassende Bindungskapazität mit allen FGF-Rezeptoren sind die biologischen, [[mitogen]]en Zelleffekte besonders ausgeprägt und durch die Initiierung von [[Zellproliferation]], [[Zellmigration|Migration]] und [[Differenzierung (Biologie)|Differenzierung]] gekennzeichnet. FGF-1 wirkt ganz besonders auf [[Endothel]]zellen, aber auch auf viele andere Zelltypen. Aufgrund der besonders ausgeprägten angiogenetischen Aktivität von FGF-1 wurde FGF-1 neuerdings intensiver in der klinischen Forschung untersucht und in verschiedenen klinischen Studien in der Human[[medizin]] eingesetzt.<ref name="Stegmann">T. J. Stegmann: ''A human growth factor in the induction of neoangiogenesis.'' In: ''Exp Opin Invest Drugs'' 7, 1998, S. 2011–2015. PMID 15991943</ref> Die Plasmahalbwertszeit von FGF-1 nach intramyokardialer Injektion liegt zwischen 0,4 und 4,6 Stunden.

[[Datei:FGF-1 Purification.png|mini|Hochreinigung von FGF-1 mittels SDS-Polyacryamid-Gel-Elektrophorese]]

'''FGF-2''' (b-FGF) weist eine ähnliche [[Molare Masse]] wie FGF-1 auf; die Struktur stimmt zu mehr als 50 % mit der von FGF-1 überein. Das FGF-2 codierende Gen ist auf dem [[Chromosom 4 (Mensch)|Chromosom 4]] lokalisiert. Die Wirkungen von FGF-2 sind denen von FGF-1 ähnlich, jedoch nicht ganz so intensiv ausgeprägt. Es wird unter anderem auch von [[Adipozyten]] gebildet und beeinflusst den Knochenstoffwechsel.<ref>{{cite journal |author=Kühn MC, Willenberg HS, Schott M, Papewalis C, Stumpf U, Flohé S, Scherbaum WA, Schinner S |date=2012 |title=Adipocyte-secreted factors increase osteoblast proliferation and the OPG/RANKL ratio to influence osteoclast formation |journal=Mol Cell Endocrinol |volume=349 |issue=2 |pages=180–188 |doi=10.1016/j.mce.2011.10.018 |pmid=22040599 |language=en}}</ref>

'''FGF-3''' besteht aus 240 Aminosäuren, seine Struktur ist zu ca. 40 % homolog mit FGF-1; das codierende Gen ist auf dem [[Chromosom 11 (Mensch)|Chromosom 11]] lokalisiert. Die physiologischen Wirkungen von FGF-3 sind noch wenig bekannt, möglicherweise jedoch ist FGF-3 besonders wichtig während der Embryonalzeit.

'''FGF-4''' (früher K-FGF oder hst1) besteht aus 206 Aminosäuren, ist zu 40 % homolog mit der Struktur von FGF-1-3, und das codierende Gen liegt auf dem Chromosom 11. FGF-4 wird häufig in [[Tumor]]en gefunden, besonders in Magentumoren. In gesunden adulten Geweben kommt FGF-4 nur in geringer Konzentration vor.

'''[[FGF-5]]''' besteht aus 251 Aminosäuren, das codierende Gen ist auf dem [[Chromosom 4 (Mensch)|Chromosom 4]] lokalisiert. FGF-5 spielt offenbar während der embryonalen Entwicklung eine wichtige (u. a. angiogene) Rolle, auch im Haarwachstum, in adulten Geweben kommt FGF-5 jedoch nur in sehr geringen Konzentrationen vor.

'''FGF-6''' (früher hst2) ist zu 70 % homolog mit FGF-4. Das codierende Gen ist auf dem [[Chromosom 12 (Mensch)|Chromosom 12]] lokalisiert. Wenig ist über seine Wirkungen bekannt, möglicherweise spielt FGF-6 bei der [[Wundheilung]] eine Rolle.

'''FGF-7''' wurde zuerst als ''Keratinozyten-Wachstumsfaktor'' (KGF) bezeichnet; es hat eine spezielle proliferative Wirkung auf [[Epithel]]zellen. Das codierende Gen liegt auf dem [[Chromosom 15 (Mensch)|Chromosom 15]].

'''FGF-8''' (Genlokalisation auf [[Chromosom 10 (Mensch)|Chromosom 10]]) spielt möglicherweise eine Schlüsselrolle bei der Ausbildung der Extremitäten während der Embryonalzeit.

'''FGF-9''', zunächst als ''glioma-derived growth factor'' (GDGF) bezeichnet, stimuliert insbesondere die [[Zellproliferation|Proliferation]] und Aktivierung von [[Gliazelle]]n im [[Gehirn]].

'''FGF-10 bis FGF-20 und FGF-22''': Obwohl die Strukturen und Aminosäuresequenzen dieser Wachstumsfaktoren beschrieben sind, ist wenig über die detaillierten Funktionen dieser [[Protein]]e bekannt.<ref name="Rubanyi" /> [[FGF-18]] regt in [[Modellorganismus|Modellorganismen]] bei [[Gelenk (Anatomie)|intraartikulärer]] Injektion die Bildung von [[Knorpel]] an. Ein rekombinant produziertes humanes FGF-18 befindet sich in der [[Klinische Studie|klinischen Erprobung]].

'''FGF-21''' ist ein [[Hormon]], das eine Rolle im [[Glucose|Glukose]]- und [[Fettstoffwechsel]] spielt und u. a. die [[Insulin]]-Sensitivität und die [[Protein]]-[[Homöostase]] reguliert. Es wirkt außerdem [[Fibrose|antifibrotisch]], hemmt indirekt die Fibrogenese und wirkt in der Leber schützend gegen Stressoren, weshalb FGF-21-Analoga wie Efruxifermin in der klinischen Entwicklung zum Einsatz bei der Stoffwechsel-bedingten [[Fettleber]] („MASH“ – ''metabolic dysfunction- associated steatohepatitis'') sind.<ref>Mazen Noureddin, Mary E. Rinella, Naga P. Chalasani, Guy W. Neff, K. Jean Lucas, Manuel E. Rodriguez, Madhavi Rudraraju, Kitty Yale et al.: ''Efruxifermin in Compensated Liver Cirrhosis Caused by MASH'' [[New England Journal of Medicine]] 2025, Band 392, Ausgabe 24 vom 26. Juni 2025, Seiten 2413-2424, [[doi:10.1056/NEJMoa2502242]]</ref>

'''FGF-23''' wird von [[Osteozyt]]en sezerniert und ist ein wichtiger Regulatur des [[Phosphat]]- und [[Vitamin D|Vitamin-D]]-Haushaltes. FGF-23 stimuliert die Ausscheidung von Phosphat durch die [[Niere]]n. Aufgabe von FGF-23 ist es, die Phosphat-Spiegel im Blut trotz unterschiedlicher Phosphatzufuhr mit der Nahrung konstant zu halten. Erhöhte Blutspiegel von FGF-23 führen zu einem Abfall des Phosphatspiegels im Blut ([[Hypophosphatämie]]), verminderter Produktion von [[Calcitriol|1,25(OH)<sub>2</sub>-Vitamin D]] und [[Rachitis]] bzw. [[Osteomalazie|Knochenerweichung (Osteomalazie)]]. Verminderte Blutspiegel von FGF-23 führen zu erhöhten Phosphatspiegeln im Blut ([[Hyperphosphatämie]]), erhöhter Produktion von 1,25(OH)<sub>2</sub>-Vitamin D, [[Weichteilverkalkung]]en, überschießender Knochenbildung ([[Hyperostose]]) und verminderter Lebenserwartung.<ref>{{Literatur |Autor=Shiguang Liu und L. Darryl Quarles |Titel=How Fibroblast Growth Factor 23 Works |Sammelwerk=[[J Am Soc Nephrol]] |Nummer=18 |Datum=2007 |Seiten=1637–1647 |Online=[http://jasn.asnjournals.org/cgi/content/full/18/6/1637 Artikel] |Sprache=en}}</ref> Bei [[Chronische Nierenkrankheit|Nierenkranken]], die mit der [[Dialyse]]behandlung beginnen müssen, sind erhöhte FGF-23 Spiegel mit einer erhöhten [[Mortalität|Sterblichkeit (Mortalität)]] assoziiert.<ref>{{Literatur |Autor=O. M. Gutierrez u. a. |Titel=Fibroblast Growth Factor 23 and Mortality among Patients Undergoing Hemodialysis |Sammelwerk=[[N Engl J Med]] |Nummer=359 |Datum=2008 |Seiten=584–592 |Online=[http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/359/6/584 Abstract] |Sprache=en}}</ref> FGF-23 bindet an den FGF-Rezeptor 1c und den Korezeptor [[Klotho (Protein)|Klotho]]. Aktivierung dieses Rezeptorkomplexes im proximalen Tubulus im [[Nephron]] der Niere inhibiert die Re-Absorption von Phosphat aus dem Primärharn und wirkt somit phosphorurisch und hypophosphatämisch. Dies erfolgt durch eine reduzierte Expression der Natrium-Phosphat-Kotransporter NaPi-IIa und NaPi-IIc. Selten können Tumoren FGF-23 produzieren, und dadurch eine tumorbedingte (onkogene) Osteomalazie als [[Paraneoplastisches Syndrom]] auslösen.<ref>Clemens Bergwitz, Michael T. Collins, Ravi S. Kamath: ''Case 33-2011 — A 56-Year-Old Man with Hypophosphatemia''. [[New England Journal of Medicine]] 2011, Band 365, Ausgabe 17 vom 27. Oktober 2011, Seiten 1625–1635, [[doi:10.1056/NEJMcpc1104567]]</ref>

== Geschichte ==
Die ersten FGFs wurden in den 1970er Jahren entdeckt und ihre chemischen Strukturen beschrieben. Zunächst nahm man an, dass sie ausschließlich auf [[Fibroblast]]en wirken (daher der Name). Später fand man jedoch heraus, dass FGFs viel allgemeinere Funktionen – besonders Proliferation und Differenzierung – haben, und auf fast alle Zellen wirken können. Heute sind sogar FGFs bekannt, die keinerlei Wirkung auf Fibroblasten haben, z. B. FGF-7 und FGF-9. FGF-1 und FGF-2 wurden zunächst aus dem [[Gehirn]] von Rindern gewonnen und isoliert,<ref>D. Gospodarowicz u. a.: ''Purification of a growth factor for ovarian cells from bovine pituitary glands.'' In: ''[[PNAS]]'' 71, 1974, S. 2295–2299. PMID 4526208. {{PMC|388439}}</ref><ref>D. Gospodarowicz: ''Localisation of a fibroblast growth factor and its effect alone and with hydrocortisone on 3T3 cell growth.'' In: ''[[Nature]]'' 249, 1974, S. 123–127. PMID 4364816</ref><ref>D. Gospodarowicz: [http://www.jbc.org/content/250/7/2515.long ''Purification of a fibroblast growth factor from bovine pituitary.''] In: ''J Biol Chem'' 250, 1975, S. 2515–2520. PMID 1168187</ref> später wurden auch die Strukturen der humanen Wachstumsfaktoren FGF-1 und FGF-2 beschrieben.<ref>G. Gimenez-Gallego u. a.: ''The complete amino acid sequence of human brain-derived acidic fibroblast growth factor.'' In: ''[[Biochem Biophys Res Commun]]'' 138, 1986, S. 611–617. PMID 3527167</ref><ref>G. Gimenez-Gallego u. a.: ''Human brain-derived acidic and basic fibroblast growth factors: amino terminal sequences and specific mitogenic activities.'' In: ''Biochem Biophys Res Commun'' 135, 1986, S. 541–548. PMID 3964259</ref>

Schon frühzeitig wurde die verstärkende Wirkung von [[Heparin]] und Heparansulfaten auf die Funktion der FGFs erkannt.<ref>S. C. Thornton u. a.: ''Human endothelial cells: use of heparin in cloning and long-term serial cultivation.'' In: ''[[Science]]'' 222, 1983, S. 623–625. PMID 6635659</ref> Bis heute (2007) sind 23 verschiedene Sub-Typen der FGF-Familie beschrieben.

== Funktionen und medizinische Bedeutung ==
Die verschiedenen FGF-Typen haben intensive mitogene Aktivitäten und sind von großer Bedeutung für die Organdifferenzierung und Entwicklung in der Embryonalzeit. Sie regulieren die Zellproliferation, -migration und -[[Differenzierung (Biologie)|differenzierung]]. Eine reguläre Zell- und Gewebsdifferenzierung ohne FGFs ist nicht möglich. In adulten Geweben und Organen haben FGFs – allen voran FGF-1 – eine ausgesprochen intensive Aktivität hinsichtlich der Induktion der Angiogenese. Diese Eigenschaft der FGFs hat in jüngerer Zeit das Interesse der medizinischen Forschung geweckt, da Angiogenese als therapeutisches Prinzip bei solchen Krankheitszuständen und Störungen zur Anwendung kommen kann, bei denen einer Störung der arteriellen Durchblutung ([[Arteriosklerose]]) vorliegt, z. B. [[Koronare Herzkrankheit]] (KHK) und periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK).<ref>J. Folkman: [http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/97/7/628 ''Angiogenic therapy of the heart.''] In: ''Circulation'' 97, 1998, S. 628–629. PMID 9495294</ref><ref>M. Simons u. a.: [http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/102/11/e73 ''Clinical trials in coronary angiogenesis: issues, problems, consensus: an expert panel summary.''] In: ''Circulation'' 102, 2000, S. E73–E86. PMID 10982554</ref><ref>R. Khurana und M. Simons: ''Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease.'' In: ''Trends Cardiovasc Med'' 13, 2003, S. 116–122. PMID 12691676</ref> Hypoxie und Ischämie triggern die [[Sekretion]] von FGF-1 und FGF-2, so dass es zu einer ''up-regulation'' der FGF-Rezeptoren im [[Gewebe (Biologie)|Gewebe]] kommt. Die durch die Bindung von FGF und FGFR hervorgerufene Induktion der Angiogenese kann im Sinne eines Reparaturprozesses verstanden werden, der durchblutungsverbessernd wirkt. Klinische Studien mit Patienten, die an schwerer koronarer Herzkrankheit litten, konnten FGF-1 induzierte neue Gefäße im menschlichen Herzmuskel, sowie eine lokale Durchblutungssteigerung mit Minderung von [[Angina pectoris]] Symptomen nachweisen.<ref name="Stegmann" /> <ref>T. J. Stegmann, und T. Hoppert: ''Combined local angiogenesis and surgical revascularization for coronary heart disease.'' In: ''Current Intervent Cardiol Reports'' 1, 1999, S. 172–178. PMID 11096622</ref><ref>T. J. Stegmann u. a.: [http://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.515.236&rep=rep1&type=pdf ''Therapeutic angiogenesis: intramyocardial growth factor delivery of FGF-1 as sole therapy in patients with chronic coronary artery disease.''] (PDF; 449 kB) In: ''CVR'' 1, 2000, S. 259–267.</ref><ref>L. E. Wagoner u. a.: ''Angiogenesis Protein Therapy With Human Fibroblast Growth Factor (FGF-1): Results Of A Phase I Open Label, Dose Escalation Study In Subjects With CAD Not Eligible For PCI Or CABG.'' In: ''Circulation'' 116, 2007, S. 443.</ref> Auch bei Störungen der [[Wundheilung]], z. B. bei diabetischen Ulcera, wirken FGFs, besonders FGF-1, wundheilungsfördernd. Tierexperimentell konnte sogar eine das Ausmaß eines [[Schlaganfall]]es deutlich reduzierende Wirkung von FGF-1 nachgewiesen werden.

[[Datei:Angiogenesis Human Heart 1.jpg]]

''Beispiel für FGF-1 induzierte Angiogenese im menschlichen Herzmuskel. Links, angiographische Darstellung des neu gebildeten Gefäßnetzes im Bereich der Vorderwand des linken Ventrikels. Rechts, Grauwert-Analyse zur Quantifizierung des angiogenetischen Effekts.''

[[Datei:SPECT LAD.jpg]]

''Stress-[[Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie|SPECT]]-Analyse des menschlichen Herzmuskels nach intramyokardialer FGF-1 Applikation. Links, vor FGF-1 Behandlung. Rechts, drei Monate nach Behandlung.''

Aufgrund der breiten mitogenen Aktivität der FGFs werden diese in der aktuellen klinischen Forschung auch untersucht hinsichtlich ihrer positiven Wirkung auf die [[Osteoporose]] (Aktivierung der [[Osteoblast]]en durch FGF-1) und hinsichtlich ihres Reparaturpotentials bei Knorpelschäden ([[Arthrose]]). Auch können FGF-1 und (geringer) auch FGF-2 möglicherweise eine Stimulation von sogenannten [[Herz]]-[[Progenitorzelle]]n (''cardiac progenitor cells'') im Sinne einer Ausreifung dieser lokalen, im Myokard vorhandenen, Herzmuskel-Vorläuferzellen zu adulten Kardiomyozyten bewirken. Schließlich liegt ein weiteres klinisches Potenzial von FGF-1 in seiner Fähigkeit zur Regenerierung von [[Nervenzelle]]n.<ref>J. M. A. Laird u. a.: ''Acidic Fibroblast growth factor stimulates motor and sensory axon regeneration after sciatic nerve crush in the rat.'' In: ''Neuroscience'' 65, 1995, S. 209–216. PMID 7538644</ref>

Da FGFs auch in erhöhter Konzentration in vielen [[Tumor]]en vorkommen und dort an der Tumor[[angiogenese]] beteiligt sind, richten sich Forschungen zur anti-angiogenetischen Tumortherapie<ref>J. Folkman: ''Fighting cancer by attacking its blood supply.'' In: ''Sci Am'' 275, 1996, S. 150–154. PMID 8701285</ref> auch auf eine Inhibierung der angiogenetischen Aktivität der FGFs.

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Wachstumsfaktor]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 4 (Mensch)]]

Fibroblasten-Wachstumsfaktor - Versionsgeschichte

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