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2025-08-15T15:36:02Z

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'''Fibrate''' sind eine Stoffgruppe, die sich chemisch-strukturell von der Fibrinsäure ([[2-Methyl-2-phenoxypropansäure]]) ableiten und medizinisch zur Behandlung hoher [[Blutfett]]werte angewendet werden.

== Wirkungsmechanismus ==
Fibrate bewirken eine Aktivitätssteigerung des Fettsäureabbaus in [[Peroxisomen]] durch Bindung an den intrazellulären [[Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren|PPARα]]. Dabei führt, ähnlich dem Mechanismus von [[Glukokortikoid]]rezeptoren, die Bindung der Fibrate an PPARα zur Dimerisierung des Rezeptors und anschließender Bindung an die [[DNA]]. Dies führt unter anderem zu einem erhöhten Abbau des [[LDL-Cholesterin]]s. Zudem wird die [[Very Low Density Lipoprotein|VLDL]]-Synthese vermindert. Die Folge ist eine Abnahme des LDL-Cholesterins um 10–20 % und eine Zunahme des „guten“ [[High Density Lipoprotein|HDL]]-Cholesterins um 5–10 %. Die [[Triglyceride]] sinken um 20–40 %.

Fibrate führen über eine PPARα-vermittelte Downregulation der [[CYP7A1|Cholesterol-7α-Hydroxylase]] und [[CYP27A1|Sterol-27-Hydroxylase]] zur vermehrten Sekretion von Cholesterol in die Galle und damit zu einem erhöhten Risiko für cholesterolhaltige Gallensteine.<ref>S. M. Post, H. Duez, P. P. Gervois et al. Fibrates suppress bile acid synthesis via peroxisome proliferator-activated receptor-alpha-mediated downregulation of cholesterol 7alpha-hydroxylase and sterol 27-hydroxylase expression. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 21(11), 2001, S. 1840–5.</ref>

== Anwendungsgebiete ==
Die Einnahme von Fibraten ist bei [[Hypercholesterinämie]] und [[Hypertriglyceridämie]] angezeigt, wobei die Wirkung auf die LDL-Cholesterol-Plasmaspiegel nur mäßig ist.<ref>G. Geisslinger, S. Menzel, T. Gudermann, B. Hinz, P. Ruth: ''Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie – Klinische Pharmakologie – Toxikologie.'' Begründet von Ernst Mutschler, 11. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2020, ISBN 978-3-8047-3663-4. S. 405.</ref>

Fibrate können nicht für den Routineeinsatz im Rahmen der kardiovaskulären Prävention empfohlen werden, da eindeutige und konsistente Belege zum Langzeitnutzen, insbesondere auch mit Blick auf die Mortalität, nicht vorliegen. Ihre Gabe kommt in Frage, wenn [[Statine]] kontraindiziert sind, nicht vertragen werden oder die erwünschte Wirkung nicht allein mit einem Statin zu erreichen ist. Zur Behandlung der [[Koronare Herzkrankheit|KHK]] gelten sie als [[Lipidsenker]] der zweiten Wahl, insbesondere wenn Statine nicht vertragen werden oder die Hypertriglyceridämie dominiert.<ref>Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft: [https://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/TE/A-Z/PDF_Kurzversion/Fettstoffwechselstoerungen_k.pdf Handlungsleitlinie Fettstoffwechselstörungen], Mai 2012, abgerufen am 31. Januar 2014.</ref><ref>{{Webarchiv |url=http://www.nps.org.au/__data/assets/pdf_file/0003/14691/fenofibrate.pdf |text=Fenofibrate for dyslipidaemia |wayback=20160304042322 |archiv-bot=}}, Rational Assessment of Drugs and Research, National Medicines Policy, Australia Februar 2006, abgerufen am 31. Januar 2014.</ref>

== Interaktionen und Nebenwirkungen ==
Bei gleichzeitiger Einnahme anderer Medikamente kann es zu Wechselwirkungen kommen. Ebenso kann es zu verstärkter [[Antikoagulation]] bei gleichzeitiger Einnahme oraler [[Antikoagulantien]] sowie zu einer verstärkten [[Blutzucker]]senkung bei gleichzeitiger Einnahme oraler [[Antidiabetika]] und [[Insulin]] kommen. Auch besteht ein erhöhtes Risiko von [[Myopathie]]n bei gleichzeitiger Einnahme von [[Statin]]en und [[Nikotinsäure]]derivaten.

Als [[Nebenwirkung]] besteht häufig eine Neigung der Bildung von [[Gallenstein]]en. Beschwerden des [[Gastrointestinaltrakt]]es werden gleichsam beobachtet.

== Vertreter ==
[[Datei:Fibrates v01.svg|mini|hochkant=1.4|alternativtext=Strukturformeln verschiedener Fibrate|Übersicht über Wirkstoffe aus der Stoffgruppe der Fibrate. Die Grundstruktur [[2-Methyl-2-phenoxypropansäure]] ist farbig hinterlegt.]]
[[Datei:Pemafibrate v01.svg|mini|alternativtext=Strukturformel von Pemafibrat|Pemafibrat, ein selektiver PPARα-Modulator]]
Die erste therapeutisch verwendete Substanz aus der Gruppe der Fibrate war [[Clofibrat]], der Ethylester der [[Clofibrinsäure]], die seither die Leitstruktur der Fibrate darstellt. Es wurde 1962 in den UK und 1967 in den USA im Markt als Lipidsenker (''Atromid-S'') eingeführt, in Deutschland 1964 als ''Skleromexe''.<ref name="PME">''Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia'', 3. Auflage, William Andre Publishing, 2007, S. 1083, 1520.</ref> Clofibrat wurde breit zur Lipidsenkung eingesetzt und kam auch zum Einsatz in der ersten großen Studie, die den Zusammenhang zwischen Cholesterinsenkung und möglichen kardioprotektiven Effekten untersuchte. Diese Studie sowie auch Folgestudien zeigten nur einen begrenzten Nutzen für Clofibrat und führten, zusätzlich vor dem Hintergrund der ausgeprägten Nebenwirkungen, zur Entwicklung von Derivaten, die ein besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen sollten.<ref>A. Gaw, C.J. Packard, J. Shepherd: Fibrates. In: Schettler G., Habenicht A.J.R. (eds) ''Principles and Treatment of Lipoprotein Disorders''. Handbook of Experimental Pharmacology, Band 109, 1994. Springer, Berlin, Heidelberg. [[doi:10.1007/978-3-642-78426-2_12]]</ref> Es folgten [[Fenofibrat]] (1975, zum Beispiel ''Lipidil''), [[Bezafibrat]] (1977, zum Beispiel ''Cedur''), [[Gemfibrozil]] (1981, zum Beispiel ''Gevilon'') und [[Ciprofibrat]] (1995, ''Lipanor''). Ciprofibrat war in Deutschland nicht auf dem Markt, jedoch das [[Etofibrat]] (1974, ''Lipo-Merz''<ref>A. Kleemann, J. Engel et al.: ''Pharmaceutical Substances'', 5th Edition, 2009: ''Syntheses, Patents and Applications of the most relevant APIs'', Georg Thieme Verlag, 2014, Monografie „Etofibrat“.</ref>), dessen Anwendungsgebiete denen der anderen Fibrate entsprachen. Ein weiteres in Deutschland auf den Markt gebrachtes Fibrat war [[Etofyllinclofibrat]] (1981, ''Duolip''<ref name="PME" />). Clofibrat selbst wurde in Deutschland mit Wirkung ab Januar 1979 als Medikament verboten.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.spiegel.de/kultur/toedliche-kosmetik-a-e0356fe8-0002-0001-0000-000040348505 |titel=Tödliche Kosmetik |abruf=2021-05-16 |werk=Der Spiegel |abruf-verborgen=1| datum=1978-12-24 |titelerg=Nr. 52}}</ref> Der Langzeitnutzen der Fibrate wurde über Jahre in Frage gestellt.<ref>[https://www.arznei-telegramm.de/html/1993_01/9301018_01.html ''Restriktionen für Lipidsenker gefordert''], arznei-telegramm, 1993.</ref><ref>[https://www.arznei-telegramm.de/html/1998_01/9801003_02.html ''Umstrittene Arzneimittel''] arznei-telegramm, 1998.</ref><ref>[https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2006/daz-13-2006/uid-15650 ''Fenofibrat bei Typ 2-Diabetikern: Herzinfarktrisiko nicht wie erwartet gesenkt''], Deutsche Apothekerzeitung, Nr. 13, 2006.</ref> Im Oktober 2010 verkündete der [[Ausschuss für Humanarzneimittel]] (CHMP) der europäischen Arzneimittelagentur, eine Neubewertung von Nutzen und Risiken der vier Fibrate abgeschlossen zu haben. So bestünden keine speziellen Sicherheitsbedenken gegen die Fibrate, dennoch sollten sie nur als Mittel der zweiten Wahl eingesetzt werden, da ihre lipidsenkende Wirkung zwar gut belegt, ihr Langzeitnutzen im Hinblick auf „harte“ Endpunkte wie kardiovaskuläre Mortalität jedoch weniger gut dokumentiert sei als bei den Statinen.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/fibrates |titel=Fibrates |autor=Europäische Arzneimittelagentur |abruf=2021-05-15 |datum=2010-10-21}}</ref>

Ein Vertreter einer neuen Fibrat-Generation ist der selektive [[Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren#PPARα|PPARα]]-Modulator (SPPARM) [[Pemafibrat]], der ''[[in vitro]]'' eine hohe Spezifität für diesen Rezeptor zeigt. In Japan ist das Mittel unter dem Namen ''Parmodia'' seit 2017 zur Behandlung der Hyperlipidämie zugelassen.<ref>{{Literatur |Titel=Pemafibrate, a New Selective PPARα Modulator: Drug Concept and Its Clinical Applications for Dyslipidemia and Metabolic Diseases |Autor=S. Yamashita, D. Masuda, Y. Matsuzawa |Sammelwerk=Current Atherosclerosis Reports |Band=22 |Datum=2020 |DOI=10.1007/s11883-020-0823-5}}</ref><ref>Pharmaceutical Evaluation Division, Pharmaceutical Safety and Environmental Health Bureau Ministry of Health, Labour and Welfare: [https://www.pmda.go.jp/files/000226672.pdf Review report (Parmodia Tab. 0.1 mg )], 13. Juni 2017 (PDF; 672 kB).</ref> In der PROMINENT-Studie wird untersucht, ob Patienten mit hohem [[Diabetes mellitus|Diabetes]]-Risiko und erhöhten Triglyceriden unter gleichzeitiger Statintherapie von Pemafibrat profitieren.<ref>{{Literatur |Titel=Effects of Pemafibrate, a Novel Selective PPARα Modulator, on Lipid and Glucose Metabolism in Patients With Type 2 Diabetes and Hypertriglyceridemia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial |Autor=Eiichi Araki et al.|Sammelwerk=Diabetes Care |Band=41 |Datum=2018 |DOI=10.2337/dc17-1589}}</ref>

== Abbau ==
Clofibrat, Etofibrat und Etofyllinclofibrat werden im Körper zu [[Clofibrinsäure]] metabolisiert. Diese reichert sich wegen ihrer hohen mikrobiellen Persistenz und geringen Sorptionsfähigkeit im [[Grundwasser]] an.<ref name="scheytt">{{Literatur |Autor=Traugott Scheytt, Susanne Grams, Holger Fell |Titel=Vorkommen und Verhalten eines Arzneimittels (Clofibrinsäure) im Grundwasser |Sammelwerk=[[Grundwasser (Zeitschrift)|Grundwasser]] |Band=3 |Nummer=2 |Datum=1998-06-01 |Seiten=67–77 |DOI=10.1007/s767-1998-8568-1}}</ref> Somit galt das Vorkommen von Clofibrinsäure als Anzeichen für mögliche Kontamination des Grundwassers durch Arzneimittel-Rückstände mit ähnlichen Stoffeigenschaften. Nach Rückgang der therapeutischen Bedeutung der Fibrate verlor Clofibrinsäure in [[Gewässermonitoring|Monitoring]]-Programmen an Bedeutung, da der Eintrag in die Umwelt deutlich zurückging.<ref>[https://www.umweltbundesamt.de/sites/default/files/medien/publikation/long/2976.pdf ''Arzneimittel in der Umwelt – Zu Risiken und Nebenwirkungen fragen Sie das Umweltbundesamt''], Texte 29/05, Umweltbundesamt, 2005.</ref>

== Literatur ==
* Pharmakologie und Toxikologie 2006, Karow/Lang-Roth
* Medizinische Chemie 2005, Steinhilber/Schubert-Zsilavecz/Roth

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Stoffgruppe]]
[[Kategorie:Alkylarylether| Fibrate]]
[[Kategorie:Carbonsäureverbindung| Fibrate]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Lipidsenker| ]]

Fibrate - Versionsgeschichte

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