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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Everolimus2.svg|250px|Strukturformel von Everolimus]]
| Freiname = Everolimus
| Andere Namen = * RAD-001
* [[IUPAC]]: Dihydroxy-12-[(2''R'')-1-[(1''S'',3''R'',4''R'')-4-(2-hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-azatricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-penton
| Summenformel = C53H83NO14
| CAS = {{CASRN|159351-69-6}}
| EG-Nummer = 621-003-9
| ECHA-ID = 100.149.896
| PubChem = 6442177
| ChemSpider = 21106307
| DrugBank = DB01590
| ATC-Code = * {{ATC|L01|EG02}}
* {{ATC|L04|AH02}}
| Wirkstoffgruppe = * [[Immunsuppressivum]]
* [[Proteinkinase]]-[[Inhibitor]]
| Wirkmechanismus =
| Molare Masse = 958,224 g·mol−1
| Dichte =
| Schmelzpunkt =
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|Sial|07741|Name=Everolimus|Abruf=2016-10-28}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|08}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|372|412}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|273|314}}
| Quelle P = <ref name="Sigma" />
| MAK =
}}

'''Everolimus''' ist ein [[Immunsuppressiva|Immunsuppressivum]] mit [[Makrolid]]struktur (makrocyclisches Lacton). Pharmakologisch gehört Everolimus zu den [[mTOR]]-[[Inhibitor]]en und es wird als Arzneimittel in der [[Transplantation]]smedizin und in der [[Onkologie]] eingesetzt. Die Verabreichung erfolgt [[peroral|oral]] (Einnahme).

== Wirkungsmechanismus ==
Everolimus ist ein Derivat des aus dem [[Streptomyces|Streptomyzeten]] ''Streptomyces hygroscopicus'' isolierten [[Sirolimus|Sirolimus (Rapamycin)]] und besitzt denselben Wirkungsmechanismus: Durch die Bildung eines [[Komplexchemie|Komplexes]] mit dem [[Protein]] ''mTOR'' („mammalian Target of Rapamycin“, deutsch etwa „Ziel des Rapamycin bei Säugetieren“), einer 282 [[Atomare Masseneinheit|kDa]] großen [[Serin]]/[[Threonin]]-[[Proteinkinase]], wird dieses inaktiviert. mTOR ist Teil der beiden Proteinkomplexe ''mTORC1'' und ''mTORC2'', die über verschiedene [[Signaltransduktion]]swege unter anderem die [[Transkription (Biologie)|Transkription]] und [[Translation (Biologie)|Translation]] diverser Proteine und damit die [[Zellproliferation|Proliferation]] vor allem von [[T-Lymphozyt]]en vorantreiben. Durch die Inhibition von ''mTOR'' werden somit sowohl die Aktivierung als auch das Voranschreiten der T-Zellen von der G1-Phase in die S-Phase des [[Zellzyklus]] verhindert.<ref>M. H. Voss, A. M. Molina, R. J. Motzer: ''mTOR inhibitors in advanced renal cell carcinoma.'' In: ''Hematol Oncol Clin North Am.'' Band 25, 2011, S. 835–852.</ref>

== Nebenwirkungen ==
Die wichtigsten Nebenwirkungen von Everolimus sind [[Infektion]]en, die vor allem durch eine [[Myelosuppression]] mit daraus folgender [[Leukopenie]] bedingt sind. Daneben stehen auch [[Anämie]]n und [[Thrombozytopenie]]n im Vordergrund. Weitere häufige unerwünschte Wirkungen sind [[Wunde#Wundheilungsstörung|Wundheilungsstörungen]],<ref>B. Nashan, F. Citterio: ''Wound Healing Complications and the Use of Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors in Kidney Transplantation: A Critical review of the literature.'' In: ''[[Transplantation (Zeitschrift)|Transplantation]].'' 30. Aug 2012. PMID 22941182.</ref> [[Pneumonitis]], [[Pleuraerguss|Pleura-]] und [[Perikarderguss|Perikardergüsse]] sowie erhöhte [[Leberenzyme|Leberenzymwerte]].

== Anwendungsgebiete ==
Everolimus wurde ursprünglich für die Indikation der prophylaktischen Immunsuppression nach einer Nieren- oder Herztransplantation entwickelt.<ref>Š. Vítko ''et al.'': ''Everolimus (Certican) 12-month safety and efficacy versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant recipients.'' In: ''Transplantation.'' Band 78, 2004, S. 1532.73. PMID 15599319.</ref><ref>Š. Vítko ''et al.'': ''Three-year efficacy and safety results from a study of everolimus versus mycophenolate mofetil in de novo renal transplant patients.'' In: ''[[Am J Transplant]].'' Band 5, 2005, S. 2521. PMID 16162203.</ref><ref>M. I. Lorber ''et al.'': ''Everolimus versus mycophenolate mofetil in the prevention of rejection in de novo renal transplant recipients: a 3-year randomized, multicenter, phase III study.'' In: ''Transplantation.'' Band 80, 2005, S. 244. PMID 16041270.</ref><ref>H. J. Eisen ''et al.'': ''Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients.'' In: ''[[N Engl J Med]].'' Band 349, 2003, S. 847. PMID 12944570.</ref><ref>B. Nashan, J. Curtis, C. Ponticelli ''et al.'': ''Everolimus and reduced-exposure cyclosporine in de novo renal-transplant recipients: a three-year phase II, randomized, multicenter, open-label study.'' In: ''Transplantation.'' Band 78, 2004, S. 1332. PMID 15548972.</ref><ref>B. Nashan: ''The role of Certican (everolimus, rad) in the many pathways of chronic rejection.'' In: ''Transplant Proc.'' Band 33, 2001, S. 3215. PMID 11750380.</ref> Hierfür wurde in der Europäischen Union 2003 die Zulassung in Kombination mit reduziert dosiertem [[Cyclosporin]] erteilt.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.medknowledge.de/neu/2003/III-2003-40-everolimus.htm |text=Neue Medikamente in Pipeline 2003 Everolimus (Certican®): Immunsuppression bei Transplantationen |wayback=20140618222354}}</ref> Nach einer weiteren Studie<ref>H. Tedesco Silva Jr ''et al.'': ''Everolimus plus reduced- exposure CsA versus mycophenolic acid plus standard-exposure CsA in renal-transplant recipients.'' In: ''Am J Transplant.'' Band 10, 2010, S. 1401. PMID 20455882.</ref> erhielt es auch in den USA 2009 die Zulassung für den Einsatz bei Nierentransplantation.<ref>dailymed: [https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/archives/fdaDrugInfo.cfm?archiveid=61114 WARNING: IMMUNOSUPPRESSION AND RENAL FUNCTION], April 2010.</ref> In der Kombination mit niedrig dosierten [[Calcineurininhibitoren]] (Cyclosporin, [[Tacrolimus]]) zeigt die Substanz synergistische Effekte der Immunsuppression.<ref>J. M. Campistol ''et al.'': ''Everolimus and long-term outcomes in renal transplantation.'' In: ''Transplantation.'' Band 92, Nr. 3 Suppl, 15. Aug 2011, S. S3–S26. PMID 21799392.</ref> Hinzu kommt, dass beim Einsatz von Everolimus nach einer Organtransplantation deutlich niedrigere Infektionsraten mit dem [[Cytomegalievirus]] auftreten.<ref>B. Nashan ''et al.'': ''Review of Cytomegalovirus Infection Findings With Mammalian Target of Rapamycin Inhibitor-Based Immunosuppressive Therapy in De Novo Renal Transplant Recipients.'' In: ''Transplantation.'' Band 93, 2012, S. 1075–1085. PMID 22683823.</ref>
Allerdings kann die Wundheilung verzögert sein, insbesondere bei Patienten mit einem BMI über 32.<ref>B. Nashan, F. Citterio: ''Wound Healing Complications and the Use of Mammalian Target of Rapamycin Inhibitors in Kidney Transplantation: A Critical review of the literature.'' In: ''Transplantation.'' 30. Aug 2012. PMID 22941182.</ref> Everolimus wird in den USA unter dem Markennamen Zortress, in der EU und anderen Teilen der Welt unter dem Markennamen Certican vermarktet.

Seit dem 31. Oktober 2012 ist Everolimus auch in der Kombination mit Tacrolimus zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen bei Lebertransplantation zugelassen.<ref>journalMED: [https://www.journalmed.de/news/lesen/zulassung_fuer_everolimus_in_der_lebertransplantation Zulassung für Everolimus in der Lebertransplantation] vom 8. November 2012.</ref><ref>L. Fischer ''et al.'': ''A randomized, controlled study to assess the conversion from calcineurin-inhibitors to everolimus after liver transplantation - PROTECT.'' In: ''Am J Transplant.'' Band 12, Nr. 7, 2012, S. 1855–1865. PMID 22494671.</ref><ref>P. De Simone ''et al.'': ''Everolimus With Reduced Tacrolimus Improves Renal Function in De Novo Liver Transplant Recipients: A Randomized Controlled Trial.'' In: ''Am J Transplant.'' 6. Aug 2012. [[doi:10.1111/j.1600-6143.2012.04212.x]]. PMID 22882750.</ref> Außerdem ist Everolimus für die Second-line-Therapie beim [[Metastase|metastasierten]] [[Nierenkrebs|Nierenzellkarzinom]]<ref>C. Battelli, D. C. Cho: ''mTOR inhibitors in renal cell carcinoma.'' In: ''Therapy.'' Band 8, 2011, S. 359–367.</ref> zugelassen, wie daneben inzwischen auch für die Behandlung des mit der [[Tuberöse Sklerose|Tuberösen Sklerose]] assoziierten [[Subependymales Riesenzellastrozytom|subependymalen Riesenzellastrozytoms]]<ref>S. G. Turner, K. B. Peters, J. J. Vredenburgh, A. Desjardins, H. S. Friedman, D. A. Reardon: ''Everolimus tablets for patients with subependymal giant cell astrocytoma.'' In: ''[[Expert Opin Pharmacother]].'' Band 12, 2011, S. 2265–2269.</ref> und für die Behandlung von fortgeschrittenen oder metastasierten [[Gastroenteropankreatischer neuroendokriner Tumor|neuroendokrinen Pankreastumoren]].<ref>M. H. Kulke, J. Bendell, L. Kvols, J. Picus, R. Pommier, J. Yao: ''Evolving diagnostic and treatment strategies for pancreatic neuroendocrine tumors.'' In: ''[[Journal of Hematology & Oncology|J Hematol Oncol]].'' Band 4, 2011, S. 1–8.</ref>

Weiterhin wurden klinische Studien zum Einsatz bei Patienten mit [[Brustkrebs]],<ref>P. K. Morrow, G. M. Wulf, J. Ensor, D. J. Booser, J. A. Moore, P. R. Flores, Y. Xiong, S. Zhang, I. E. Krop, E. P. Winer, D. W. Kindelberger, J. Coviello, A. A. Sahin, R. Nuñez, G. N. Hortobagyi, D. Yu, F. J. Esteva: ''Phase I/II study of trastuzumab in combination with everolimus (RAD001) in patients with HER2-overexpressing metastatic breast cancer who progressed on trastuzumab-based therapy.'' In: ''[[J Clin Oncol]].'' Band 29, 2011, S. 3126–3132.</ref><ref>{{Webarchiv |url=http://www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2014/1769752.shtml |text=Novartis reports data at EBCC-9 for secondary survival endpoint of Afinitor trial in HR+/HER2- advanced breast cancer |wayback=20150424040558}}, PM Novartis vom 19. März 2014, abgerufen am 20. März 2014.</ref> mit [[Magenkarzinom|Magenkrebs]],<ref>T. Lim, J. Lee, D. J. Lee, H. Y. Lee, B. Han, K. K. Baek, H. K. Ahn, S. J. Lee, S. H. Park, J. O. Park, Y. S. Park, H. Y. Lim, K. M. Kim, W. K. Kang: ''Phase I trial of capecitabine plus everolimus (RAD001) in patients with previously treated metastatic gastric cancer.'' In: ''[[Cancer Chemother Pharmacol]].'' Band 68, 2011, S. 255–262.</ref> mit [[Leberzellkarzinom|Leberzellkrebs]]<ref>A. X. Zhu, T. A. Abrams, R. Miksad, L. S. Blaszkowsky, J. A. Meyerhardt, H. Zheng, A. Muzikansky, J. W. Clark, E. L. Kwak, D. Schrag, K. R. Jors, C. S. Fuchs, A. J. Iafrate, D. R. Borger, D. P. Ryan: ''Phase 1/2 study of everolimus in advanced hepatocellular carcinoma.'' In: ''[[Cancer (Zeitschrift)|Cancer]].'' [Epub ahead of print], 2011.</ref> sowie mit [[Malignes Lymphom|malignen Lymphomen]]<ref>P. Argyriou, P. Economopoulou, S. Papageorgiou: ''The Role of mTOR Inhibitors for the Treatment of B-Cell Lymphomas.'' In: ''Adv Hematol.'' Band 435342, 2012, S. 1–13.</ref><ref>T. E. Witzig, C. B. Reeder, B. R. LaPlant, M. Gupta, P. B. Johnston, I. N. Micallef, L. F. Porrata, S. M. Ansell, J. P. Colgan, E. D. Jacobsen, I. M. Ghobrial, T. M. Habermann: ''A phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed aggressive lymphoma.'' In: ''[[Leukemia]].'' Band 25, 2011, S. 341–347.</ref> durchgeführt. Darüber hinaus wurde über die Verwendung von Everolimus bei einer refraktären chronischen [[Graft-versus-Host-Reaktion]] berichtet.<ref>[[Stephan Mielke|S. Mielke]], M. Lutz, J. Schmidhuber, M. Kapp, D. Ditz, J. Ammer, [[Hermann Einsele|H. Einsele]], G. U. Grigoleit, E, Holler, D. Wolff: ''Salvage therapy with everolimus reduces the severity of treatment-refractory chronic GVHD without impairing disease control: A dual center retrospective analysis.'' In: ''[[Bone Marrow Transplantation|Bone Marrow Transplant]].'' Band 49, Nr. 11, November 2014, S. 1412–1418. [[doi:10.1038/bmt.2014.170]], PMID 25089598.</ref>

In der Kardiologie werden die anti-proliferativen Effekte des Everolimus ausgenutzt, um Wiederverengungen (Restenosen) durch eine Hyperplasie der Gefäß-Intima nach Implantation eines Stents in den Herzkranzgefäßen zu verhindern. Mit Everolimus beschichtete Stents zeigen in mehreren Studien die Ausbildung von weniger Restenosen im Vergleich zum konventionellen Metallstent.<ref>''Everolimus-Koronarstent erweist sich im Vergleich als überlegen.'' In: ''[[Ärzte Zeitung]].'' 3. Dezember 2009. [https://www.aerztezeitung.de/Medizin/Everolimus-Koronarstent-erweist-sich-im-Vergleich-als-ueberlegen-374880.html (aerztezeitung.de)]</ref> Jedoch besteht die Gefahr einer Stentthrombose, da Everolimus auch die Neubildung der Neointima verhindert und sich so über einen längeren Zeitraum Thrombozyten an dem Stent ansetzen und den Stent verschließen können.

== Handelsnamen ==
* [[Transplantation]]smedizin: ''Certican'' (D, A, NL, F, u. a.), ''Zortress'' (USA)
* [[Onkologie]]: ''Afinitor'' (EU, USA), ''Votubia'' (EU)

Die Originalpräparate stammen von [[Novartis]]. Zudem gibt es [[Generika]].

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Immunsuppressivum]]
[[Kategorie:Enzyminhibitor]]
[[Kategorie:Cyclohexan]]
[[Kategorie:Glycolether]]
[[Kategorie:Methoxyverbindung]]
[[Kategorie:Keton]]
[[Kategorie:Lactam]]
[[Kategorie:Makrolid]]
[[Kategorie:Hydroxyoxan]]
[[Kategorie:Piperidin]]
[[Kategorie:Tetraen]]
[[Kategorie:Triol]]
[[Kategorie:Halbacetal]]

Everolimus - Versionsgeschichte

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