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{{Infobox Protein
| Name = Endothelin-1
| Bild = 1EDP human endothelin1 02.png
| Bild_legende = Kugelmodell nach {{PDB|1EDN}}
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{{Infobox Protein
| Name = Endothelin-2
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{{Infobox Protein
| Name = Endothelin-3
| Bild =
| Bild_legende =
| PDB =
| Groesse = 21 Aminosäuren
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| Isoformen = Long, Short
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'''Endothelin'''e sind [[Peptidhormon]]e in [[Wirbeltiere]]n, die hauptsächlich vom [[Endothel]] von [[Blutgefäß]]en produziert werden. Endotheline sind die stärksten bekannten [[Vasokonstriktion|vasokonstriktorischen]] Stoffe, sie wirken aber auch im [[Zentralnervensystem]]. [[Mutation]]en im für Endothelin-3 [[Genetischer Code|codierenden]] [[Gen]] ''EDN3'' können die seltenen [[Erbkrankheit]]en [[Kongenitales Megakolon]], [[Undine-Syndrom]] und [[Waardenburg-Syndrom]] verursachen.<ref>[http://eggnog6.embl.de/search/seqid/9823.ENSSSCP00000043269/ Orthologe bei eggNOG]</ref><ref>{{OMIM|131240}}</ref>

== Paraloge ==
Es gibt mindestens drei bekannte humane [[Homologie (Genetik)|paraloge]] Varianten des Endothelins, die alle die gleiche Anzahl von 21 [[Aminosäuren]] besitzen. Von ihnen zeichnet sich Endothelin-1 (ET-1) durch eine besonders potente Wirkung im [[Blutkreislauf|Herz-Kreislauf-System]] aus. Darüber hinaus werden die Paralogen Endothelin-2 (ET-2) und Endothelin-3 (ET-3) gebildet. Während über die Funktion des bevorzugt in der Niere gebildeten Endothelin-2 wenig bekannt ist, konnte für Endothelin-3 zusätzlich eine Bedeutung im [[Zentralnervensystem]] (ZNS) nachgewiesen werden. Von ET-3 sind zwei [[Isoform]]en bekannt.<ref>{{UniProt|P05305}}, {{UniProt|P20800}}, {{UniProt|P14138}}</ref>

Darüber hinaus sind auch zahlreiche strukturell ähnliche Inhaltsstoffe aus Schlangengiften bekannt (sogenannte [[Sarafotoxin]]e), die eine Endothelinwirkung besitzen.

== Funktion ==
Als blutgefäßverändernde [[Vasoaktive Substanz|(vasoaktive) Substanz]] ist es ein Bestandteil des körpereigenen Systems zur Regulierung des [[Blutdruck]]es und hochwirksamer [[Vasokonstriktion|Vasokonstriktor]]. Seine gefäßverengende und damit blutdrucksteigernde Wirkung ist 100 mal so hoch wie die des [[Noradrenalin]]s. Es wurde zunächst angenommen, dass es nur im [[Endothel]], einer die Innenwand der Blutgefäße des gesamten Körpers auskleidenden Zellschicht, gebildet werde. Tatsächlich sind aber viele Zellen zur Bildung und Freisetzung von Endothelin in der Lage.

Insbesondere bei Erkrankungen der [[Herzkranzgefäß]]e, [[Herzinsuffizienz]] und [[Arteriosklerose]] wird häufig ein erhöhter Endothelinspiegel beobachtet. Er beeinträchtigt auch die Kontraktionsfähigkeit des [[Herz]]ens, den [[Herzrhythmus]] sowie die Durchblutung der [[Niere]]n. Seit einiger Zeit wird auch die Bedeutung von Endothelin bei verschiedenen Krebsarten, vor allem Prostata- und [[Brustkrebs]], diskutiert.

== Rezeptoren ==
Endothelin vermittelt seine Effekte über [[G-Protein-gekoppelter Rezeptor|G-Protein-gekoppelte Rezeptoren]], die [[Endothelinrezeptor]]en. Derzeit sind zwei Rezeptorsubtypen des Endothelinrezeptors bekannt, die als ETA und ETB bezeichnet werden. ETA-Rezeptoren können unter anderem in [[Glatte Muskulatur|glatten Muskelzellen]] der Blutgefäße gefunden werden, wo sie für die durch Endothelin-1 verursachte Vasokonstriktion verantwortlich sind. ETB-Rezeptoren hingegen sind auf Endothel, [[Epithel]]zellen (ET-B1) und glatten Muskelzellen (ET-B2) nachweisbar. Eine Aktivierung endothelialer ETB-Rezeptoren durch Endothelin-1 oder Endothelin-3 kann sowohl eine Vasodilatation (ET-B1: über eine Freisetzung von [[Stickstoffmonoxid]] (NO)) als auch eine Vasokonstriktion (ET-B2) zur Folge haben.

== Endothelinrezeptorantagonisten ==
Die Wirkung von Endothelin kann mit Hilfe sogenannter [[Endothelinrezeptorantagonist]]en, im einfachsten Fall durch Blockade der Endothelinrezeptoren, gehemmt werden. Diese [[Antagonist (Pharmakologie)|Antagonisten]] (z. B. [[Ambrisentan]], [[Atrasentan]], [[Bosentan]], [[Clazosentan]], [[Macitentan]], [[Sitaxentan]] und [[Tezosentan]]) werden derzeit insbesondere als [[Orphan-Arzneimittel]] in der [[Therapie]] der [[Pulmonal-arterielle Hypertonie|pulmonal-arteriellen Hypertonie]] eingesetzt. Auch zur Behandlung digitaler [[Ulzeration]]en im Zusammenhang mit systemischen [[Sklerose]]n sind Endothelinrezeptorantagonisten zugelassen. Klinische Studien geben ebenso Hinweise auf eine Wirksamkeit bei der Behandlung [[Zerebraler Vasospasmus|zerebraler Vasospasmen]] bei [[Subarachnoidalblutung]]en, wenngleich der therapeutische Gesamtnutzen unklar ist.<ref name="PMID22972119">{{cite journal |author=J. Guo, Z. Shi, K. Yang, J. H. Tian, L. Jiang |date=2012 |title=Endothelin receptor antagonists for subarachnoid hemorrhage |journal=Cochrane Database Syst Rev |volume=9 |pages=CD008354–CD008354 |doi=10.1002/14651858.CD008354.pub2 |pmid=22972119 |id={{ISSN|1469-493X}} |language=en}}</ref> Ein möglicher Einsatz von Endothelinrezeptorantagonisten für weitere Anwendungsgebiete, wie beispielsweise dem [[Chronisches Nierenversagen|chronischen Nierenversagen]], der [[Arterielle Hypertonie|arteriellen Hypertonie]], der [[Herzinsuffizienz]] und verschiedener Krebsformen, wurde in klinischen Studien ohne befriedigendes Ergebnis geprüft.<ref name="PMID22967485">{{cite journal |author=D. E. Kohan, J. G. Cleland, L. J. Rubin, D. Theodorescu, M. Barton |date=2012-10 |title=Clinical trials with endothelin receptor antagonists: what went wrong and where can we improve? |journal=Life Sci |volume=91 |issue=13-14 |pages=528–539 |doi=10.1016/j.lfs.2012.07.034 |pmid=22967485 |id={{ISSN|1879-0631}} |language=en}}</ref> Im Februar 2023 wurde in den USA der dual wirksame Rezeptoranagonist (DARA) [[Sparsentan]] zugelassen,<ref name="globenewswire2023-02">
[https://www.globenewswire.com/en/news-release/2023/02/17/2610963/0/en/Travere-Therapeutics-Announces-FDA-Accelerated-Approval-of-FILSPARI-sparsentan-the-First-and-Only-Non-immunosuppressive-Therapy-for-the-Reduction-of-Proteinuria-in-IgA-Nephropathy.html ''Travere Therapeutics Announces FDA Accelerated Approval of FILSPARI™ (sparsentan), the First and Only Non-immunosuppressive Therapy for the Reduction of Proteinuria in IgA Nephropathy''], www.globenewswire.com, 17. Februar 2023.</ref> der zudem auch den [[AT1-Antagonist|Angiotensin-II-Rezeptor vom Typ 1]] blockiert.

== Literatur ==
* Barton, M. & [[Masashi Yanagisawa|Yanagisawa, M.]] (2008): [http://www.nrcresearchpress.com/doi/pdf/10.1139/Y08-059 ''Endothelin: 20 years from discovery to therapy.''] In: ''[[Can J Physiol Pharmacol]].'' 86(8):485-498. [[doi:10.1139/Y08-059]], PMID 18758495.

* ''Historical background and discovery of endothelin.'' In: [http://www.endothelin-conferences.org/Endothelin%20Biology/ Endothelin Biology]

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Herz-Kreislauf-Physiologie]]
[[Kategorie:Verdauungsphysiologie]]
[[Kategorie:Peptidhormon]]
[[Kategorie:Signaltransduktion]]

Endothelin - Versionsgeschichte

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