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Afrikanische Schlafkrankheit: Satz verschoben; Absatz

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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:(±)-Eflornithin Structural Formulae V.1.svg|200px]]
| Strukturhinweis = 1:1-Gemisch (Racemat) aus (''S'')-Form (oben) und (''R'')-Form (unten)
| Freiname = Eflornithin
| Andere Namen = * (''RS'')-2,5-Diamino-2-(difluormethyl)pentansäure ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
* Difluormethyl-Ornithin
* DFMO
| Summenformel = C6H12F2N2O2
| CAS = * {{CASRN|70052-12-9|Q424751}}
* {{CASRN|96020-91-6|Q27260247}} (Monohydrochlorid-Monohydrat)
| PubChem = 3009
| ChemSpider = 2902
| ATC-Code = {{ATC|D11|AX16}} {{ATC|P01|CX03}}
| DrugBank = DB06243
| Wirkstoffgruppe = [[Antiprotozoikum|Antiprotozoika]]
| Wirkmechanismus =
| Molare Masse = 182,17 g·[[Molmasse|mol]]−1
| pKs =
| Dichte =
| Schmelzpunkt =
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|D193|Name=DL-α-Difluoromethylornithine hydrochloride hydrate|Abruf=2011-03-29}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme|-}}
| GHS-Signalwort =
| H = {{H-Sätze|-}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|-}}
| Quelle P =
}}

'''Eflornithin''' (D,L-alpha-Difluormethyl-Ornithin, DFMO) ist eine synthetische organische Verbindung, die als [[Arzneistoff]] eingesetzt wird. Ihre [[Zytostatikum|zytostatische]] Wirkung beruht auf der Hemmung des Enzyms [[Ornithindecarboxylase]] (ODC), wodurch in die Regulation von [[Zellwachstum]] und [[Differenzierung (Biologie)|-differenzierung]] eingegriffen wird. Eflornithin wurde im ''Centre de Recherche Merrell International'' in [[Strasbourg]] synthetisiert<ref>{{Patent| Land=US| V-Nr=4413141| Code=A| Titel=2-(Difluoromethyl)-2,5-diaminopentanoic acid| A-Datum=1982-09-17| V-Datum=1983-11-01| Anmelder=Merrell Toraude & Co| Erfinder=Philippe Bey, Michel Jung}}</ref><ref name="resurrection">{{Literatur |Autor=Charles Ebikeme |Titel=The Death and Life of the Resurrection Drug |Sammelwerk=PLoS Neglected Tropical Diseases |Band=8 |Nummer=7 |Datum=2014-07-10 |DOI=10.1371/journal.pntd.0002910 |Seiten=e2910}}</ref> und mit dem Ziel entwickelt, durch eine verringerte [[Polyamin]]synthese das Wachstum von [[Krebs (Medizin)|Krebs]] und [[infekt]]iösen Erregern zu verlangsamen.<ref>{{Literatur |Autor=Frank L. Meyskens, Eugene W. Gerner |Titel=Development of Difluoromethylornithine (DFMO) as a Chemopreventive Agent. |Sammelwerk=Clinical Cancer Research |Band=5 |Datum=1999-05 |PMID=10353725 |Seiten=945-951}}</ref> Eingesetzt wird Eflornithin in der Behandlung von Krebserkrankungen bei Kindern, von [[Afrikanische Trypanosomiasis|afrikanischer Schlafkrankheit]] und von übermäßigem Haarwuchs bei Frauen ([[Hirsutismus]]) im Gesicht.

== Wirkungsmechanismus ==
Eflornithin ist ein [[Enzymhemmung#Inaktivierung|enzymaktivierter, irreversibler]] Inhibitor der Ornithindecarboxylase und verhindert die Umwandlung von [[Ornithin]] in [[Putrescin]], dem geschwindigkeitsbestimmenden Schritt in der [[Biosynthese]] der höheren Polyamine [[Spermidin]] und [[Spermin]]. Es greift in die Regulation von Zellwachstum und -differenzierung ein und wirkt zytostatisch in Säugetierzellen/-organen.<ref>{{Literatur |Autor=Charles Danzin, Michel J. Jung, Jeffrey Grove, Philippe Bey |Titel=Effect of α-difluoromethylornithine, an enzyme-activated irreversible inhibitor of ornithine decarboxylase, on polyamine levels in rat tissues. |Sammelwerk=Life Sciences |Band=24 |Nummer=6 |Datum=1979-02-05 |DOI=10.1016/0024-3205(79)90173-5 |Seiten=519-524}}</ref>

Untersuchungen mittels [[Proteinsequenzierung|Sequenz-]]<ref>{{Literatur |Autor=Richard Poulin, Li Lu, Bradley Ackermann, Philippe Bey, Anthony E. Pegg |Titel=Mechanism of the Irreversible Inactivation of Mouse Ornithine Decarboxylase by alpha-Difluoromethylornithine. |Sammelwerk=The Journal of Biological Chemistry |Band=267 |Nummer=1 |Datum=1992-01-05 |DOI=10.1016/S0021-9258(18)48472-4 |Seiten=150-158}}</ref> und [[Kristallstrukturanalyse]]n<ref>{{Literatur |Autor=Andrew D. Kern et al. |Titel=Structure of mammalian ornithine decarboxylase at 1.6 Å resolution: stereochemical implications of PLP-dependent amino acid decarboxylases |Sammelwerk=Structure |Band=7 |Nummer=5 |Datum=1999-05-15 |DOI=10.1016/S0969-2126(99)80073-2 |Seiten=567-581}}</ref> zum genaueren Inaktivierungsmechanismus zeigten, dass DFMO im Verlauf der enzymatischen Reaktion mit seiner α-Difluormethylgruppe [[Kovalente Bindung|kovalent]] an die [[Sulfid]]gruppe von [[Cystein]]-360 bindet. Da Cystein-360 ein wesentlicher Teil des [[aktives Zentrum|aktiven Zentrums]] von Ornithindecarboxylase ist, bewirkt diese [[chemische Reaktion]] den Verlust der enzymatischen Aktivität.

== Pädiatrische Onkologie ==
In der [[Onkologie#Kinder- und Jugendonkologie|Pädiatrischen Onkologie]] wird Eflornithin zur Behandlung von Hochrisiko-[[Neuroblastom]]en eingesetzt, einer Krebserkrankung, die vor allem Kleinkinder betrifft.<ref>{{Literatur |Autor=J. Schramm et al. |Titel=Polyamine Inhibition with DFMO: Shifting the Paradigm in Neuroblastoma Therapy |Sammelwerk=Journal of Clinical Medicine |Band=14 |Datum=2025-02-07 |DOI=10.3390/jcm14041068 |Seiten=1068-1079}}</ref> In den USA ist der Arzneistoff seit Dezember 2023 zugelassen.<ref name="FDA">[https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-eflornithine-adult-and-pediatric-patients-high-risk-neuroblastoma FDA approves eflornithine for adult and pediatric patients with high-risk neuroblastoma], PM FDA vom 13. Dezember 2023 (englisch), abgerufen am 28. Februar 2025</ref> Dazu wird es [[peroral|oral]] gegeben. Durch die Hemmung der ODC-Aktivität verhindert Eflornithin das Wachstum und die Vermehrung von Neuroblastomzellen und reduziert dadurch die Rückfallrate, die als Hauptursache für die langfristige Sterblichkeit von rund 50 % bei Hochrisiko-Neuroblastomen gilt.<ref>[https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10730038/ Eflornithine as Postimmunotherapy Maintenance in High-Risk Neuroblastoma], J Clin Oncol. 2024 Jan 1;42(1):90-102. [[doi:10.1200/JCO.22.02875]]. Epub 2023 Oct 26. PMID 37883734; PMCID: {{PMC|10730038}}, abgerufen am 28. Februar 2025</ref>

Zulassungsstudien zeigen signifikante Verbesserungen sowohl beim [[Progressionsfreies Überleben|ereignisfreien Überleben (EFS)]] als auch beim [[Überlebensrate|Gesamtüberleben (OS)]] bei Patienten, die Eflornithin erhielten. Das Risiko für Krankheitsprogression, Rückfall, Zweitkrebserkrankungen oder Tod (EFS) war in der Eflornithin-Gruppe um 52 % geringer. Zudem wurde das Sterberisiko aus jeglicher Ursache (OS) um 68 % reduziert.<ref>[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38917371/ US Food and Drug Administration Approval Summary: Eflornithine for High-Risk Neuroblastoma], J Clin Oncol. 2024 Sep 1;42(25):3047-3057. [[doi:10.1200/JCO.24.00546]]. Epub 2024 Jun 25. PMID 38917371; PMCID: {{PMC|11365752}}, abgerufen am 28. Februar 2025</ref>

Diese Ergebnisse führten im Dezember 2023 zur Zulassung von Eflornithin durch die [[Food and Drug Administration]] (FDA) zur Verringerung des Rückfallrisikos bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom, die zuvor erfolgreich eine multimodale Therapie einschließlich Anti-GD2-Immuntherapie abgeschlossen hatten.<ref name="FDA" /> In Europa zog die Firma [[Norgine]] ihren Zulassungsantrag bei der [[Europäische Arzneimittel-Agentur|Europäischen Arzneimittel-Agentur]] (EMA) zurück, nachdem sich abzeichnete, dass die EMA aufgrund einer unzureichenden Datenlage die Zulassung nicht empfehlen würde.<ref name="EMA-ifinwil">[https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ifinwil ''Ifinwil (eflornithine)''], ema.europa.eu, 25. Juli 2025.</ref>

== Afrikanische Schlafkrankheit ==
[[Datei:Trypanothione(red) colored.svg|mini|200px|right|Trypanothion. Die [[Glutathion]]-Teile (schwarz) sind über eine [[Spermidin]]-Brücke (rot) miteinander verbunden.]]
Wegen seiner spezifischen Hemmung der ODC wirkt Eflornithin gegen den Erreger der Westafrikanischen Schlafkrankheit [[Trypanosoma brucei|Trypanosoma brucei gambiense]].<ref>{{Literatur |Autor=S. Van Nieuwenhove, P.J. Schechter, J. Declercq, G. Boné, J. Burke, A. Sjoerdsma |Titel=Treatment of gambiense sleeping sickness in the Sudan with oral DFMO (DL-α-difluoromethylornithine), an inhibitor of ornithine decarboxylase; first field trial |Sammelwerk=Transactions of The Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene |Band=79 |Nummer=5 |Datum=1985-01-01 |DOI=10.1016/0035-9203(85)90195-6 |PMID=3938090 |Seiten=692-698}}</ref> Der Zelltod wird auf eine verringerte Produktion des notwendigen zellulären [[Antioxidans]] Trypanothion zurückgeführt. Die Parasiten sterben, weil sie reaktive [[Sauerstoffradikal]]e nur ungenügend eliminieren können.<ref>{{Literatur |Autor=Alan H. Fairlamb, Graeme B. Henderson, Cyrus J. Bacchi, Anthony Cerami |Titel=In vivo effects of difluoromethylornithine on trypanothione and polyamine levels in bloodstream forms of Trypanosoma brucei |Sammelwerk=Molecular and Biochemical Parasitology |Band=24 |Nummer=2 |Datum=1987 |DOI=10.1016/0166-6851 |Seiten=185-191}}</ref> In Zellen von Trypanosoma brucei rhodesiense erneuert sich die ODC wesentlich schneller als in ''T.brucei gambiense'' und, neben weiteren möglichen Ursachen, ist dort Eflornithin weniger wirksam.<ref>{{Literatur |Autor=Cyrus J. Bacchi |Titel=Chemotherapy of Human African Trypanosomiasis. |Sammelwerk=Interdisciplinary perspectives on infectious diseases |Nummer=1 |Datum=2009 |DOI=10.1155/2009/195040}}</ref>

DFMO wurde bereits erfolgreich in der Behandlung der Schlafkrankheit eingesetzt. Pläne zur Reform der US-amerikanischen Krankenversicherung Mitte der 1990er Jahre<ref>{{Internetquelle |autor=Robert Moffit |url=https://www.heritage.org/health-care-reform/report/guide-the-clinton-health-plan |titel=A Guide to the Clinton Health Plan. |werk=https://www.heritage.org |hrsg=The Heritage Foundation |datum=1993-11-19 |sprache=en |abruf=2026-01-23}}</ref> erhöhten aber den wirtschaftlichen Druck auf die Pharmaunternehmen,<ref>{{Literatur |Autor=Jonathan Oberlander |Titel=Learning from Failure in Health Care Reform. |Sammelwerk=The New England Journal of Medicine |Band=357 |Nummer=17 |Datum=2007-10-25 |DOI=10.1056/NEJMp078201 |Seiten=1677-1679}}</ref> so dass kostspielige und unwirtschaftliche Projekte eingestellt werden mussten. Dem fiel zunächst auch Eflornithin zum Opfer. Anfang der 2000er stieg jedoch das Interesse an der Substanz wieder<ref name="resurrection"/> und der Konzern [[Sanofi-Aventis]] – durch Fusionen mittlerweile Rechteinhaber – und die [[Weltgesundheitsorganisation]] einigten sich auf ein Programm, das Mittel in Afrika weiterhin zur Verfügung zu stellen.<ref>{{cite web |url=https://www.msf.org/supply-sleeping-sickness-drugs-confirmed |title=Supply of sleeping sickness drugs confirmed |accessdate=2014-03-22 |language=en}}</ref>

== Hirsutismus ==
Eflornithin ist unter dem Handelsnamen ''Vaniqa'' zur lokalen Behandlung von unerwünschtem Haarwuchs ([[Hirsutismus]]) im Gesicht bei Frauen erhältlich.<ref>B. Malhotra, R. Noveck, D. Behr, M. Palmisano: ''Percutaneous absorption and pharmacokinetics of eflornithine HCl 13.9% cream in women with unwanted facial hair.'' In: ''Journal of clinical pharmacology.'' Band 41, Nummer 9, September 2001, S. 972–978, PMID 11549102.</ref> Durch seine Wirkung auf die Zellen im [[Haar]]follikel wird z. B. die Bildung des Haares verlangsamt. Gemäß den Studien soll ''Vaniqa'' das Wachstum von Gesichtshaaren innerhalb von acht Wochen deutlich verlangsamen – vorausgesetzt die Creme wird zweimal täglich im Abstand von acht Stunden auf die gereinigte, trockene Haut aufgetragen, einmassiert und dort mindestens vier Stunden belassen. Für einen dauerhaften Erfolg ist eine Dauerbehandlung notwendig, da sich etwa acht Wochen nach Beendigung der Therapie der ursprüngliche Zustand wieder einstellt. Die Wirksamkeit und Sicherheit wurde laut Fachinformation<ref>Bristol-Myers Squibb: Amerikanische Packungsbeilage von VANIQA (2000) [https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2000/21145lbl.pdf online] (abgerufen am 14. November 2006; PDF; 136 kB).</ref><ref>[https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2001/200103204169/anx_4169_de.pdf Fachinformation Vaniqa 11,5 % Creme] (abgerufen am 1. Januar 2013; PDF; 187 kB).</ref> in zwei Studien mit knapp 600 Frauen mit exzessivem Haarwuchs im Gesicht über 24 Wochen getestet.

Resultat
* 6 % rein, fast rein
* 29 % deutliche Besserung
* 35 % Besserung
* 30 % keine Besserung/Verschlechterung

Im Vergleich dazu besserte sich bei ebenfalls einem Drittel der Haarwuchs allein auf Basis der Cremegrundlage. Als sehr häufige Nebenwirkung (>10 %) wurde eine im Allgemeinen leichte Akne festgestellt, häufig (1 % bis 10 %) traten [[Rasurbrand#Pseudofolliculitis barbae|Pseudofolliculitis barbae]], [[Alopezie]], Kribbeln, Juckreiz, Brennen, Stechen, trockene Haut, Hautrötung, -reizungen, -ausschlag und [[Follikulitis]] auf. Da ''Vaniqa'' keine [[Enthaarungscreme]] ist, ist eine herkömmliche Haarentfernung weiterhin notwendig. Allerdings sollen die Abstände zwischen den Haarentfernungen durch das verlangsamte Wachstum größer werden.

== Handelsnamen ==
* Behandlung des Hirsutismus: ''Vaniqa'' (EU, CH)
* Behandlung von Hochrisiko-Neublastomen: ''Iwilfin'' (USA)

== Weblinks ==
* {{Webarchiv |url=http://www.who.int/tdr/research/progress/tryp_prd/eflornithine.htm |text=''WHO-Eflornithin in der Behandlung der Schlafkrankheit'' |wayback=20060325192056}} (englisch)

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Alpha-Aminosäure]]
[[Kategorie:Difluormethylverbindung]]
[[Kategorie:Diamin]]
[[Kategorie:Antiprotozoikum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]

Eflornithin - Versionsgeschichte

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