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2026-03-31T13:13:39Z

Mutationen und Inzidenz

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|01-CODE = G40.83 (früher G40.4)
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{{Infobox International Classification of Diseases 11
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Das '''Dravet-Syndrom''' (''schwere frühkindliche myoklonische Epilepsie'') ist eine seltene [[Genetik|genetisch]] bedingte [[Enzephalopathie]] mit schwer behandelbarer fiebriger myoklonischer [[Epilepsie]] im frühen Kindesalter.<ref name="PMID24155976">David S. Auerbach, Julie Jones, Brittany C. Clawson, James Offord, Guy M. Lenk, Ikuo Ogiwara, Kazuhiro Yamakawa, Miriam H. Meisler, Jack M. Parent, Lori L. Isom: ''Altered Cardiac Electrophysiology and SUDEP in a Model of Dravet Syndrome.'' In: ''[[PLOS ONE]].'' Band 8, Nummer 10, 2013, S. e77843, {{ISSN|1932-6203}}. [[doi:10.1371/journal.pone.0077843]]. PMID 24155976. {{PMC|3796479}}.</ref>

== Ursache ==
Das Dravet-Syndrom hat in 70–80 % der Fälle seine Ursache in einer zum Funktionsverlust führenden Mutation ([[Loss-of-Function-Mutation]]) des SCN1A-[[Gen]]s.<ref name="pmid28544625">{{cite journal |author=Le SV, Le PHT, Le TKV, Kieu Huynh TT, Hang Do TT |date=2017 |title=A mutation in GABRB3 associated with Dravet syndrome |journal=Am. J. Med. Genet. A |doi=10.1002/ajmg.a.38282 |pmid=28544625 |language=en}}</ref> Dieses Gen kodiert die alpha-1-[[Protein-Untereinheit|Einheit]] des spannungsabhängigen [[Natriumkanal]]s (Na<sub>V</sub>1.1). Dieser [[Ionenkanal]] wird vor allem auf hemmenden [[Interneuron]]en exprimiert, wodurch es zu einer verminderten Hemmung der [[Pyramidenzelle]]n in der Hirnrinde kommt, was zu einem [[Erregung (Physiologie)|hyperexzitatorischen]] und epileptogenen Zustand führt. Mutationen dieses Gens erfolgen fast immer zufällig ([[Mutation|Spontanmutation]]), sind also bei den Eltern nicht nachweisbar.<ref name="PMID24168886">X. Xu, Y. Zhang u. a.: ''Early clinical features and diagnosis of Dravet syndrome in 138 Chinese patients with SCN1A mutations.'' In: ''Brain & development.'' [elektronische Veröffentlichung vor dem Druck] Oktober 2013, {{ISSN|1872-7131}}. [[doi:10.1016/j.braindev.2013.10.004]]. PMID 24168886.</ref><ref name="PMID24207121">A. Suls, J. A. Jaehn u. a.: ''De Novo Loss-of-Function Mutations in CHD2 Cause a Fever-Sensitive Myoclonic Epileptic Encephalopathy Sharing Features with Dravet Syndrome.'' In: ''[[American Journal of Human Genetics]].'' Band 93, Nummer 5, November 2013, S. 967–975, {{ISSN|1537-6605}}. [[doi:10.1016/j.ajhg.2013.09.017]]. PMID 24207121.</ref>

Es wurden über 1000 verschiedene [[Heterozygotie|heterozygote]] Mutationen im SCN1A-Gen beschrieben, die zu einem Funktionsverlust dieses Gens führen ("''Loss-of-Function-Mutation''"), darunter [[Deletion]]en, Missense-, [[Stopcodon|Nonsense]]- und [[Frameshift]]-Mutationen. Das zweite Allel bleibt intakt, dessen Funktion ist jedoch nicht ausreichend, es besteht somit eine [[Haploinsuffizienz]].<ref>Gemma L. Carvill, Heather C. Mefford: ''Toward a Disease-Modifying Therapy for Dravet Syndrome''. [[New England Journal of Medicine]] 2026, Band 394, Ausgabe 10 vom 5. März 2026, Seiten 1022–1025, [[DOI: 10.1056/NEJMe2515874]]</ref>

Als weitere mögliche Ursachen kommen Varianten der Gene GABRA1, GABRB3, GABRG2, SCN2A, SCN1B und STXBP1 in Betracht.<ref name="pmid28544625" />

== Epidemiologie ==
Als [[Inzidenz (Epidemiologie)|Inzidenz]] wird ein Kind unter etwa 30.000 bis 40.000 Geburten angegeben,<ref>D. L. Hurst: ''Epidemiology of severe myoclonic epilepsy of infancy.'' In: Epilepsia, volume 31, issue 4. S. 397–400, August 1990. pmid = 1695145 [[doi:10.1111/j.1528-1157.1990.tb05494.x]], s2cid = 31868578 </ref><ref>M. Yakoub, O. Dulac, I. Jambaqué, Catherine Chiron, P. Plouin: ''Early diagnosis of severe myoclonic epilepsy in infancy.'' In: Brain & Development, volume 14, issue 5, S. 299–303, September 1992. pmid = 1456383, [[doi:10.1093/brain/aws151]]</ref> in Nord-Kalifornien wurde zwischen 2007 und 2010 eine Indzidenz von einem Kind pro 15.700 Neugeborenen ermittelt.<ref>Jena Krueger , Anne T. Berg: ''Incidence of Dravet Syndrome in a US Population.'' Pediatric Neurology Briefs 2015, Band 29, Ausgabe 12 vom Dezember 2015, Artikel 92, [[doi: 10.15844/pedneurbriefs-29-12-3]]</ref> Unter den angeborenen epileptischen Enzephalopathien ist es aber eine der häufigsten und am besten untersuchten Formen. Jungen sind häufiger betroffen als Mädchen.

== Verlauf und Entwicklungsprognose ==
Bis zum Beginn der Krankheit entwickeln sich die Kinder normal. Mit dem Auftreten der ersten epileptischen Anfälle kommt es jedoch meist zu einer schweren Verlangsamung der kognitiven wie motorischen Entwicklung. Anfallsfreiheit wird auch mit Medikamenten nur selten erreicht, in der Mehrzahl der Fälle kommt es zu einer mittleren bis schweren geistigen Behinderung. Dabei wird vermutet, dass weniger die epileptischen Anfälle als solche, sondern vor allem die generelle Veränderung der Reizweiterleitung im Gehirn die Entwicklung der Kinder beeinträchtigt.

Vermutlich entsprechend der genetischen Heterogenität ist der Verlauf des Dravet-Syndroms jedoch variabel. Einzelne Kinder zeigen ein gutes Ansprechen auf Antiepileptika und nur geringe Einschränkungen in der Entwicklung.

Typische Dravet-Syndrome verlaufen jedoch in folgenden 3 klassischen Phasen:
<ref>Trollmann R, Borggräfe I, Müller-Felber W et al. Pädiatrische epileptische Enzephalopathien mit Manifestation oberhalb des Neugeborenenalters: ein Up-date. Klinische Neurophysiologie 2021; 52(03): 167–179. [[doi:10.1055/a-1528-3511]].</ref>

'''Phase I''' (diagnostische Phase) im Alter von 6–12 Monaten: Bei den Säuglingen kommt es hauptsächlich zu länger anhaltenden Fieberkrämpfen, nicht selten mit einseitigen Myoklonien. Die Erhöhung der Körpertemperatur tritt meist durch fieberhafte Infekte auf, kann jedoch auch durch Badewassertemperaturen über 35 °C, Sonneneinstrahlung oder körperliche Anstrengung (z. B. langes Schreien) bedingt sein. Zudem können starke Lichtreize ([[Photosensibilität (Neurologie)|Photosensibilität]]) und Schlafmangel epileptische Anfälle auslösen. Die kognitive Entwicklung zumindest bis dahin ist normal, eine Ataxie nicht nachweisbar. Die Diagnose ist daher anfangs teils nicht sicher zu stellen, zumal im EEG oft kaum epilepsietypische Potenziale nachweisbar sind.

'''Phase II''' (Verschlechterungsphase) im Alter von 1–5 Jahren: In dieser Zeit kommt es zu vielfältigen epileptischen Anfallstypen, unter anderem mit generalisierten tonisch-klonischen, aber auch absenceähnlichen Anfällen. Oft kommt es zu einem zum [[Status epilepticus]], der dann nur medikamentös durchbrochen werden kann. Im EEG zeigen sich in der Regel generalisierte epilepsietypische Zeichen. Die [[Entwicklungsretardierung|kognitive Entwicklung]] der Kinder ist deutlich eingeschränkt, was besonders bei der Sprachentwicklung auffällt. Teilweise kommt es sogar zu einem kognitiven Abbau (Verlust bereits erworbener – auch sprachlicher – Fähigkeiten), zudem treten meist Verhaltensstörungen auf. Die [[Ataxie]] wird zunehmend auffällig.

'''Phase III''' (Plateauphase) ab dem 5. Lebensjahr: In diesem Stadium kommt es hauptsächlich zu nächtlichen konvulsive Anfällen. Die EEG-Veränderungen lassen nach, meist lassen sich jedoch weiterhin epilepsietypische Zeichen nachweisen. Der kognitive Abbau stagniert, die Verhaltensstörungen werden meist etwas besser. Die Ataxie bleibt, es kommt jedoch nicht mehr zu einer wesentlichen Verschlechterung. In dieser Phase besteht ein deutlich erhöhtes [[Mortalität|Risiko zu versterben]] ([[SUDEP]]), welches mit bis zu 10 % angegeben wird.

== Behandlung ==
Zur medikamentösen Behandlung bietet sich [[Valproat]] an. [[Stiripentol]] und [[Clobazam]] haben sich als zusätzliche Mittel bewährt, alternativ [[Topiramat]] und [[Levetiracetam]]. [[Lamotrigin]] und [[Carbamazepin]] sind ebenso wie andere Natriumkanalblocker nicht angezeigt, sondern führen fast immer zu einer Anfallszunahme. Eine [[ketogene Diät]] kann sich symptomlindernd auswirken.<ref name="pmid21504427">{{cite journal |author=Catherine Chiron |date=2011 |title=Current therapeutic procedures in Dravet syndrome |journal=Dev Med Child Neurol |volume=53 Suppl 2 |pages=16–8 |doi=10.1111/j.1469-8749.2011.03967.x |pmid=21504427 |language=en}}</ref> 2020 wurde [[Fenfluramin]] in der Europäischen Union und den USA für die Behandlung zugelassen.<ref>[https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/fintepla Fintepla], auf ema.europa.eu</ref><ref>[https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/fintepla-epar-medicine-overview_de.pdf Fintepla (Fenfluramin) Übersicht über Fintepla und warum es in der EU zugelassen ist], auf ema.europa.eu</ref><ref>[https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-therapy-dravet-syndrome FDA Approves New Therapy for Dravet Syndrome], auf fda.gov</ref> „[[Kaliumbromid]] ist insbesondere dann indiziert, wenn andere [[Antiepileptikum|Antiepileptika]] nicht oder alleine nicht ausreichend wirksam sind.“<ref>Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): [[Rote Liste (Arzneimittel)|Rote Liste 2021]], 61. Ausgabe, [[Frankfurt am Main]] 2021, ISBN 978-3-946057-64-2, Absatz Nummer 15.045, S. 431.</ref>

In einer multizentrischen [[Blindstudie|doppelblinden]] [[Placebo]]-kontrollierten randomisierten [[Randomisierte kontrollierte Studie|klinischen Studie]] mit 120 Kindern, die an dem Dravet-Syndrom litten und therapieresistente Anfälle hatten, konnte ein Ansprechen auf die Gabe von [[Cannabidiol]] gezeigt werden. Während 5 % der Kinder unter Cannabidiol anhaltend anfallsfrei blieben, war dies keines der Kinder in der Placebogruppe. Die mediane Anfallszahl pro Monat sank von 12,4 auf 5,9 (Placebo: von 14,9 auf 14,1) und bei 43 % der Kinder (gegen 27 % in der Placebogruppe) sank die Anfallsrate um mindestens 50 %. Allerdings gab es mit 16 % (gegen 5 %) vermehrt unerwünschte Wirkungen, besonders Müdigkeit bis zur [[Somnolenz]], Appetitlosigkeit und Durchfall, sowie vermehrt Interaktionen mit anderen Antiepileptika. Die Einnahme musste deswegen bei acht Kindern (gegenüber einem Kind in der Placebogruppe) vorzeitig abgebrochen werden.<ref>Orrin Devinsky, J. Helen Cross, Linda Laux, Eric Marsh, Ian Miller, Rima Nabbout, Ingrid E. Scheffer, Elizabeth A. Thiele, Stephen Wright: ''Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome'' In: ''[[The New England Journal of Medicine]]'' Band 376, Ausgabe 21 vom 25. Mai 2017, S. 2011–2020, [[doi:10.1056/NEJMoa1611618]]</ref>

== Geschichte ==
Seinen Namen hat das Syndrom von der französischen Psychiaterin und Epileptologin [[Charlotte Dravet]], die das nach ihr benannte Syndrom im Jahr 1978 erstmals unter wissenschaftlichen Gesichtspunkten beschrieb<ref>{{Literatur |Autor=[[Charlotte Dravet]] |Titel=Les épilepsies graves de l’enfant. |Sammelwerk=Vie Med |Band=8 |Datum=1978 |Seiten=543–548 |Sprache=fr}}</ref> und von anderen Epilepsiesyndromen abgrenzte. Bis 1992 wurden von ihr und ihren Kollegen 172 Fallbeispiele veröffentlicht.

== Weblinks ==
* [https://dravet.de/ gemeinnütziger Verein Dravet-Syndrom e.V]
* [https://dravet.ch/ Vereinigung Dravet-Syndrom Schweiz (gemeinnütziger Verein)]

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Epilepsie]]
[[Kategorie:Krankheitsbild in der Kinderheilkunde]]

Dravet-Syndrom - Versionsgeschichte

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