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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:(E,Z)-Doxepin Structural-Formulae.png|300px|cis- und trans-Doxepin]]
| Strukturhinweis = ''cis''-Form (links) und ''trans''-Form (rechts)
| Freiname = Doxepin
| Andere Namen = * 3-(6''H''-Dibenzo[''b'',''e'']oxepin-11-yliden)-''N'',''N''-dimethylpropan-1-amin
* (''E'')-3-(Dibenzo[''b'',''e'']oxepin-11-(6''H'')-yliden)-''N'',''N''-dimethylpropan-1-amin
* (''Z'')-3-(Dibenzo[''b'',''e'']oxepin-11-(6''H'')-yliden)-''N'',''N''-dimethylpropan-1-amin
* ''trans''-3-(Dibenzo[''b'',''e'']oxepin-11-(6''H'')-yliden)-''N'',''N''-dimethylpropan-1-amin
* ''cis''-3-(Dibenzo[''b'',''e'']oxepin-11-(6''H'')-yliden)-''N'',''N''-dimethylpropan-1-amin
| Summenformel = * C19H21NO (Doxepin)
* C19H21NO·HCl (Doxepin·Hydrochlorid)
| CAS = * {{CASRN|1668-19-5}} (Doxepin)
* {{CASRN|1229-29-4|Q106209873}} (Doxepin·[[Hydrochlorid]])
* {{CASRN|3607-18-9|Q416791}} (''cis''-Doxepin)
* {{CASRN|25127-31-5|Q27293851|KeinCASLink=1}} (''cis''-Doxepin·Hydrochlorid)
| EG-Nummer =
| ECHA-ID =
| PubChem = 3158
| ChemSpider = 3046
| ATC-Code = {{ATC|N06|AA12}}
| DrugBank = DB01142
| Wirkstoffgruppe = [[Antidepressiva]]
| Wirkmechanismus =
| Molare Masse = * 279,38 g·[[mol]]−1 (Doxepin)
* 315,84 g·[[mol]]−1 (Doxepin·Hydrochlorid)
| Dichte =
| Schmelzpunkt = * 184–186 bzw. 188–189 [[Grad Celsius|°C]] (Doxepin·Hydrochlorid)<ref name="MerckIndex">''The [[Merck Index]]. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals.'' 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 581.</ref>
* 192–193 [[Grad Celsius|°C]] (''trans''-Doxepin·Hydrochlorid)<ref name="MerckIndex" />
* 209–210,5 bzw. 188–189 [[Grad Celsius|°C]] (''cis''-Doxepin·Hydrochlorid)<ref name="MerckIndex" />
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|D124|Name=Doxepin hydrochloride|Abruf=2011-03-28}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|06}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|301}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
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| Quelle P = <ref name="Sigma" />
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| ToxDaten = * {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=147 mg·kg−1 |Bezeichnung=Doxepin |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=i.v. |Wert=16 mg·kg−1 |Bezeichnung=Doxepin |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=oral |Wert=135 mg·kg−1 |Bezeichnung=Doxepin |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=i.v. |Wert=26 mg·kg−1 |Bezeichnung=Doxepin |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=147 mg·kg−1 |Bezeichnung=Hydrochlorid |Quelle=<ref name="Kleemann">[[Axel Kleemann|A. Kleemann]], J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: ''Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications.'' 4. Auflage. (2000), Thieme-Verlag Stuttgart, ISBN 978-1-58890-031-9.</ref> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=i.v. |Wert=13 mg·kg−1 |Bezeichnung=Hydrochlorid |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=oral |Wert=180 mg·kg−1 |Bezeichnung=Hydrochlorid |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=i.v. |Wert=15 mg·kg−1 |Bezeichnung=Hydrochlorid |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
}}

'''Doxepin''' ist ein [[Arzneistoff]] aus der Gruppe der [[Trizyklische Antidepressiva|trizyklischen Antidepressiva]].

== Chemische Struktur und Isomerie ==
Doxepin wird als [[Hydrochlorid]] eingesetzt und ist ein [[Cis-trans-Isomerie|''cis'',''trans''-Stoffgemisch]] aus
* ca. 85 % (''E'')-3-(Dibenzo[''b'',''e'']oxepin-11-(6''H'')-yliden)-''N'',''N''-dimethylpropan-1-amin·Hydrochlorid (Synonym: ''trans''-3-(Dibenzo[''b'',''e'']oxepin-11-(6''H'')-yliden)-''N'',''N''-dimethylpropan-1-amin·Hydrochlorid) und
* ca. 15 % (''Z'')-3-(Dibenzo[''b'',''e'']oxepin-11-(6''H'')-yliden)-''N'',''N''-dimethylpropan-1-amin·Hydrochlorid (Synonym: ''cis''-3-(Dibenzo[''b'',''e'']oxepin-11-(6''H'')-yliden)-''N'',''N''-dimethylpropan-1-amin·Hydrochlorid).<ref name="EuropäischesArzneibuch">''Europäisches Arzneibuch.'' 6. Ausgabe. Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-7692-3962-1, S. 2390–2392.</ref>

== Eigenschaften ==
Doxepin wirkt primär stark dämpfend und wird daher außer zur Stimmungsaufhellung oft zur [[Sedation|Sedierung]] verwendet.

== Wirkung ==
Doxepin wirkt im [[Zentralnervensystem|ZNS]] als Hemmstoff der Monoamin-Rückaufnahme aus dem [[Synapse|synaptischen Spalt]] in die präsynaptischen [[Vesikel (Biologie)|Vesikel]], außerdem [[anticholinerg]], [[Antihistaminikum|antihistaminisch]] und adrenolytisch (die Wirkung von [[Adrenalin]] aufhebend). Die durch die (unselektive) Rückaufnahmehemmung erhöhte Verfügbarkeit von [[Serotonin]] und [[Noradrenalin]] zur [[Neuron|neuronalen]] Übertragung führt zu einer Milderung [[Depression|depressiver]] [[Symptom]]e.

Die Beeinflussung mehrerer [[Neurotransmitter|Transmittersysteme]] durch Doxepin erzeugt dessen charakteristische Nebenwirkungen, die weitgehend denen der übrigen [[Trizyklische Antidepressiva|trizyklischen Antidepressiva]] entsprechen.

Die sedierende Wirkung vermindert sich oft während einer längeren Einnahme.

Die erwünschte Stimmungsaufhellung tritt erst nach einer Einnahmedauer von zwei bis drei Wochen ein.

Die optimale Erhaltungsdosis liegt gewöhnlich zwischen 30 und 50 mg pro Tag.

== Indikationen ==
Doxepin ist zugelassen zur [[Therapie]] von [[Angst]]- und [[Depression]]szuständen bei:

* Angstneurosen (mit oder ohne somatische Symptome), reaktiven Depressionen, depressiven Angstzuständen, Alkoholismus;
* psychotischen Depressionen, einschließlich endogenen Depressionen;
* depressiven Phasen der manisch-depressiven Reaktionen;
* Depressionen post partum und [[Altersdepression]]en (Involutionsdepression);
* (leichten) Entzugssymptomen bei Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit.<ref name="Aktories" />

Patienten mit folgenden Symptomen sprechen üblicherweise auf die Behandlung mit Doxepin an: innere Spannung, Überängstlichkeit, Unruhe, Schlaflosigkeit, funktionelle somatische Beschwerden, Interesselosigkeit, Schuldgefühle, psychomotorische Retardierung, [[Hypochondrie]].<ref name="Fachinformation">Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz: Sinquan; Stand: Juni 2010.</ref>

Doxepin wird neben seiner Verwendung als Antidepressivum auch in der Suchttherapie verwendet, speziell bei Opiatabhängigen.<ref name="Aktories">Aktories u. a.: ''Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie.'' 9. Auflage. S. 345 f.</ref>

== Unerwünschte Wirkungen ==
Doxepin hat wie andere trizyklische Antidepressiva vor allem [[anticholinerg]]e [[Nebenwirkungen]] ([[Mundtrockenheit]], [[Hypotonie]] und [[Tachykardie]], [[Mydriasis]] und [[Akkommodation (Auge)|Akkommodationsstörungen]], Magen-Darm-Probleme und [[Miktion]]sstörungen).

Außerdem bringt es spezielle Risiken für das [[Herz]] mit sich (Erregungsleitungs- und [[Herzrhythmusstörung]]en bei [[QT-Syndrom|verlängerter QTc-Zeit]]<ref>Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: ''Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie.'' In: ''Deutsches Ärzteblatt.'' Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, S. 512.</ref> im [[Elektrokardiogramm|EKG]]), ferner können [[Blutbild]]veränderungen wie [[Leukopenie]] oder [[Agranulozytose]] auftreten. Wegen der starken anticholinergen Komponente kommt es unter Doxepin häufiger als bei anderen Trizyklika zu einem pharmakogenen [[Delir]]. Selten kommt es auch zum Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion [[SIADH]].

== Interaktionen mit UV-Licht ==
Durch Interaktion des [[UV]]-Anteils des natürlichen Sonnenlichts oder künstlicher UV-Quellen ([[Solarium]] oder UV-Therapiegeräte) mit dem Doxepin-Molekül kann eine [[Phototoxie|phototoxische Reaktion]] auftreten, bei einer UV-Dosis, die normalerweise problemlos vertragen wird. Die Symptome entsprechen (im Ausprägungsgrad abhängig von der UV-Dosis, der Doxepin-Dosis und dem [[Hauttyp]]) der einer akuten [[Dermatitis]] bzw. eines akuten Sonnenbrands mit Rötung, Ödem, Blasenbildung und Schuppung.

== Interaktionen mit Alkohol ==
Bei Patienten mit hohem Alkoholkonsum muss daran gedacht werden, dass die Gefahr einer beabsichtigten oder unbeabsichtigten Überdosierung von Doxepin besteht.<ref name="Fachinformation" />

== Anwendung in der Schwangerschaft/Stillzeit ==
Zu einer Anwendung von Doxepin während der Schwangerschaft liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor. Daten von 118 während des ersten Schwangerschafts-Trimenons Doxepin-exponierten Neugeborenen deuten darauf hin, dass die Missbildungsrate möglicherweise erhöht ist. In tierexperimentellen Studien zeigte Doxepin keine teratogenen Effekte, jedoch wurde eine Beeinträchtigung der Fertilität beobachtet. Daher darf Doxepin nur bei zwingender Notwendigkeit und nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewandt werden.

Doxepin und sein aktiver Metabolit gehen in die [[Muttermilch]] über. Es liegt ein Bericht vor über Apnoe und Schläfrigkeit bei einem Säugling, dessen Mutter Doxepin eingenommen hatte. Wegen seines Potentials an Nebenwirkungen beim Säugling wird vom Stillen während einer Doxepin-Therapie abgeraten.<ref name="Fachinformation" />

== Pharmakokinetik ==
''Absorption'': 2–4 Stunden nach einmaliger Einnahme von 75 mg Doxepin werden Serum-Spitzenwerte von 26,1 (8,8–47,4) ng/ml erreicht.

''Distribution'': Das Verteilungsvolumen beträgt 20,2 (9,1–33,3) l/kg. Die [[Proteinbindung]] liegt für Doxepin wie auch für dessen Metaboliten Desmethyldoxepin um 76 %.

''Metabolismus'': Die [[Stoffwechsel|Metabolisierung]] von Doxepin umfasst Demethylierung, ''N''-Oxidation, Hydroxylierung und Glucuronid-Bildung. Doxepin wird in der Leber in erheblichem Ausmaß ([[First-Pass-Effekt]]: 55–87 %) zum ebenfalls wirksamen Desmethyldoxepin metabolisiert; dessen durchschnittliche Serum-Spitzenwerte beliefen sich nach 2–10 Stunden auf 9,7 (4,8–14,5) ng/ml.

''Elimination'': Die durchschnittliche Halbwertszeit des unveränderten Doxepins beträgt 17 (8–24) Stunden, die durchschnittliche Plasma-Clearance 0,84 l/kg/Stunden. Die Halbwertszeit von Desmethyldoxepin beträgt 51 (33–80) Stunden. Bei Einnahme von 75 mg täglich werden die Steady-state-Spiegel am neunten Tag erreicht.

== Genotoxisches Potential ==
Für einige trizyklische Antidepressiva incl. Doxepin wird eine Erhöhung des [[Brustkrebs]]risikos diskutiert,<ref name="BJoC-86-S92-97">C. R. Sharpe, J. P. Collet, E. Belzile, J. A. Hanley, J. F. Boivin: ''[http://www.nature.com/bjc/journal/v86/n1/pdf/6600013a.pdf The effects of tricyclic antidepressants on breast cancer risk].'' (PDF; 94 kB). In: ''[[British Journal of Cancer]].'' Volume 86, 2002, S. 92–97, PMID 11857018.</ref> wobei eine Reihe von Übersichtsarbeiten und Metaanalysen diese Hypothese nicht bestätigen konnten.<ref>D. A. Lawlor, P. Jüni, S. Ebrahim, M. Egger: ''Systematic review of the epidemiologic and trial evidence of an association between antidepressant medication and breast cancer.'' In: ''J Clin Epidemiol.'' 56(2), Feb 2003, S. 155–163, PMID 12654410.</ref><ref>S. Bahl, M. Cotterchio, N. Kreiger: ''Use of antidepressant medications and the possible association with breast cancer risk. A review.'' In: ''Psychother Psychosom.'' 72(4), Jul-Aug 2003, S. 185–194, PMID 12792123.</ref><ref>P. F. Coogan: ''Review of the epidemiological literature on antidepressant use and breast cancer risk.'' In: ''[[Expert Rev Neurother]].'' 6(9), Sep 2006, S. 1363–1374, PMID 17009923.</ref><ref>C. S. Eom, S. M. Park, K. H. Cho: ''Use of antidepressants and the risk of breast cancer: a meta-analysis.'' In: ''[[Breast Cancer Res Treat]]''. 136, 2012, S. 635–645, PMID 23139055.</ref>
Laut der Fachinformation wurde Doxepin ''nur unzureichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Bisherige Tests verliefen negativ. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potenzial liegen nicht vor.''<ref name="Fachinformation" />

== Darreichungsformen ==
Neben [[Tablette]]n, [[Dragee]]s und anderen Zubereitungen zur [[Peroral|oralen]] Einnahme gibt es auch eine [[Injektion (Medizin)|Injektionslösung]].

== Handelsnamen ==
; [[Monopräparat]]e
Aponal (D)<ref name="Rote Liste">Rote Liste Service GmbH (Hrsg.): ''Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte).'' 57. Auflage. Rote Liste Service GmbH, Frankfurt am Main 2017, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 1045.</ref>, Doneurin (D), Mareen (D), Sinequan (A, nicht mehr am Markt), Sinquan (CH, nicht mehr am Markt), diverse Generika (D)

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Anelliertes Benzol]]
[[Kategorie:Dimethylamin]]
[[Kategorie:Sauerstoffhaltiger ungesättigter Heterocyclus]]
[[Kategorie:Diphenylethen]]
[[Kategorie:Antidepressivum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Synthetische psychotrope Substanz]]
[[Kategorie:Psychotroper Wirkstoff]]

Doxepin - Versionsgeschichte

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