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2026-03-14T22:54:51Z

Stereochemie: Dark mode compatibility

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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:(RS)-Donepezil Structural Formula V1.svg|300px]]
| Strukturhinweis = Strukturformel des [[Racemat]]s (* Stereozentrum)
| Freiname = Donepezil
| Andere Namen =
* (''RS'')-1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxyindan-1-on-2-yl)-methyl]piperidin
* DL-1-Benzyl-4-[(5,6-dimethoxyindan-1-on-2-yl)-methyl]piperidin
* (±)-E-2020
| Summenformel = C24H29NO3
| CAS =
* {{CASRN|120014-06-4}}
* {{CASRN|120011-70-3|Q27106438}} ([[Hydrochlorid]])
| EG-Nummer = 601-651-9
| ECHA-ID = 100.125.198
| PubChem = 3152
| ChemSpider = 3040
| DrugBank = DB00843
| ATC-Code = {{ATC|N06|DA02}}
| Wirkstoffgruppe = [[Antidementivum|Antidementiva]]
| Wirkmechanismus = [[Enzymhemmung|reversible Hemmung]] der [[Acetylcholinesterase]]
| Beschreibung =
| Molare Masse = 379,49 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1
| Aggregat = fest
| Dichte =
| Schmelzpunkt = 211–212 [[Grad Celsius|°C]] ([[Hydrochlorid]])<ref>{{RömppOnline |ID=RD-04-03285 |Name=Donepezil |Abruf=2014-06-01}}</ref>
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = <ref name="SDS">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|d6821|Name=Donepezil hydrochloride|Abruf=2022-12-26}}</ref>
| GHS-Piktogramme = Hydrochlorid {{GHS-Piktogramme-klein|06}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|300|319}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|264|270|280|301+310|305+351+338|337+313}}
| Quelle P = <ref name="SDS"/>
}}

'''Donepezil''' ist ein [[Arzneistoff]], der in der Behandlung bestimmter Formen von leichter bis mittelschwerer Vergesslichkeit ([[Demenz]]) verwendet wird. Er greift in die [[nerv]]ale [[Erregungsleitung]] im Gehirn ein und soll das Erinnerungs- und Denkvermögen verbessern.

== Klinische Angaben ==
=== Anwendungsgebiete (Indikationen) ===
Donepezil ist zur [[symptom]]atischen Behandlung der leichten bis mittelschweren [[Demenz]] vom [[Alzheimersche Krankheit|Alzheimer-Typ]] zugelassen.<ref name="FI_Aricept">Fachinformation Aricept 5 mg / 10 mg. Eisai GmbH. Stand September 2008.</ref> Es kann die Symptome der Demenz lindern und das Fortschreiten der Symptome für einige Zeit aufhalten. Die Wirkung wurde zwar in wissenschaftlichen klinischen Studien mit verschiedenen Messverfahren [[Statistische Signifikanz|statistisch signifikant]] nachgewiesen, ist aber sehr gering.<ref name="pmid16437430">{{cite journal |author= J Birks, RJ Harvey |title=Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease |journal=Cochrane Database Syst Rev |volume= |issue=1 |pages=CD001190 |year=2006 |pmid=16437430 |doi=10.1002/14651858.CD001190.pub2 |language=en}}</ref> Bei einer schweren Alzheimer-Demenz gilt es außerhalb der [[Arzneimittelzulassung|arzneimittelrechtlichen Zulassung]] in Form eines sogenannten [[Off-Label-Use]] als Mittel der zweiten Wahl.<ref name="Jellinger">{{cite journal |author=KA Jellinger |title=Konsensusstatement „Demenz“ der Österreichischen Alzheimer-Gesellschaft und der Österreichischen Alzheimer-Liga |journal=Journal für Neurologie, Neurochirurgie und Psychiatrie |year=2004 |volume=5 |issue=3 |pages=6–13 |url=http://kup.at/kup/pdf/4580.pdf}}</ref> Ebenfalls ohne arzneimittelrechtliche Zulassung wird Donepezil gelegentlich auch bei vaskulärer Demenz eingesetzt und gilt hierfür als Mittel der ersten Wahl.<ref name="Jellinger" /> Seine Wirksamkeit bei der Behandlung [[Leichte kognitive Beeinträchtigung|leichter kognitiver Beeinträchtigungen]], oft Vorboten oder erste Anzeichen einer Demenz, gilt als minimal und schlecht belegt.<ref name="pmid16856114">{{cite journal |author=J Birks, L Flicker |title=Donepezil for mild cognitive impairment |journal=Cochrane Database Syst Rev |volume=3 |issue= |pages=CD006104 |year=2006 |pmid=16856114 |doi=10.1002/14651858.CD006104 |url= |language=en}}</ref> Es gibt Hinweise für eine Wirksamkeit von Donepezil bei Alzheimer-Demenz im schweren Krankheitsstadium auf Kognition, Alltagsfunktionen und klinischen Gesamteindruck und für Galantamin auf die Kognition. Die Weiterbehandlung von vorbehandelten Patienten, die in das schwere Stadium eintreten, oder die erstmalige Behandlung von Patienten im schweren Stadium kann empfohlen werden (Empfehlungsgrad B, Evidenzebene Ib, Leitlinienadaptation SIGN 2006).<ref name="auto">{{cite web|url=https://www.dgn.org/leitlinien/3176-leitlinie-diagnose-und-therapie-von-demenzen-2016|title=Leitlinie Demenzen|website=www.dgn.org|archive-url=https://web.archive.org/web/20200806122945/https://www.dgn.org/leitlinien/3176-leitlinie-diagnose-und-therapie-von-demenzen-2016 |archive-date=2020-08-06 |language=de}}</ref> Es gibt Hinweise für die Wirksamkeit von Donepezil auf Kognition und klinischen Gesamteindruck bei der Demenz bei M. Parkinson (Empfehlungsgrad B, Evidenzebene Ia, Leitlinienadaptation MOH 2007).<ref name="auto" />

=== Gegenanzeigen (Kontraindikationen) ===
Donepezil ist bei einer bekannten Überempfindlichkeit gegen diesen Wirkstoff oder andere [[Piperidin]]-[[Derivat (Chemie)|Derivate]], wie beispielsweise [[Domperidon]], [[Kontraindikation|kontraindiziert]]. Bei Patienten mit Magengeschwüren, Herzrhythmusstörungen ([[Sick-Sinus-Syndrom]], supraventrikuläre Reizleitungsstörungen), [[Synkope (Medizin)|Synkopen]], Krampfanfällen, obstruktiven Lungenerkrankungen (z. B. [[Asthma bronchiale]], [[Chronisch obstruktive Lungenerkrankung]]), [[Harnverhaltung|Blasenobstruktion]] oder regelmäßigem Konsum [[Nichtsteroidales Antirheumatikum|nichtsteroidaler Antirheumatika]], wie [[Acetylsalicylsäure]] oder [[Naproxen]], gelten besondere Vorsichtsmaßnahmen und die Anwendung von Donepezil unterliegt einer Nutzen-Risiko-Abwägung.<ref name="FI_Aricept" />

=== Monitoring ===
Da Donepezil für den Einzelnen wirkungslos sein kann und in diesem Fall nach 15 bis 20 Wochen wieder abgesetzt werden sollte, muss die mögliche Besserung der kognitiven Leistung überwacht werden. Außerdem sollten die Patienten auch hinsichtlich möglicher Magen-Darm-Beschwerden (die auf [[Magengeschwür]]e oder [[gastrointestinale Blutung]]en hinweisen können) und hinsichtlich ihres [[Elektrokardiogramm|EKGs]] (das neu aufgetretene [[Herzrhythmusstörung]]en zeigen kann) beobachtet werden. Daher sollte vor Therapiebeginn ein Vergleichs-EKG abgeleitet werden.

=== Wechselwirkungen ===
Aufgrund seiner Wirkung auf den Acetylcholin-Stoffwechsel kann Donepezil [[Pharmakodynamik|pharmakodynamische]] [[Wechselwirkung (Pharmazie)|Wechselwirkungen]] mit anderen Arzneistoffen mit Wirkungen auf das Acetylcholinsystem zeigen. Dazu zählen insbesondere [[Muskelrelaxans|Muskelrelaxantien]], wie [[Succinylcholin]], [[Anticholinergikum|Anticholinergika]] und Acetylcholin-Agonisten. Pharmakodynamische Wechselwirkungen mit [[Betablocker]]n sind ebenfalls möglich.<ref name="FI_Aricept" />

Da Donepezil über das [[Cytochrom P450|Cytochrom-P450-Enzymsystem]] verstoffwechselt wird, besteht zumindest theoretisch die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit Stoffen, welche dieses Enzymsystem hemmen oder induzieren können.<ref name="pmid9475825">{{cite journal |author=EL Barner, SL Gray |title=Donepezil use in Alzheimer disease |journal=[[Ann Pharmacother]] |volume=32 |issue=1 |pages=70–77 |year=1998 |month=Januar |pmid=9475825 |language=en}}</ref> So können experimentell [[CYP3A4]]-Hemmer, wie beispielsweise [[Ketoconazol]] und [[Erythromycin]], und [[CYP2D6]]-Hemmer, wie beispielsweise [[Fluoxetin]], den Abbau von Donepezil hemmen und so zu einem Anstieg des Blutplasmaspiegels des Wirkstoffs führen. Andererseits können Enzyminduktoren, wie [[Rifampicin]], [[Phenytoin]], [[Carbamazepin]] und [[Ethanol|Alkohol]] den Abbau von Donepezil beschleunigen und so seinen Plasmaspiegel senken. Das Ausmaß dieser Interaktionen und deren klinische Relevanz ist jedoch nicht ausreichend untersucht.<ref name="FI_Aricept" />

=== Nebenwirkungen ===
Zu den häufigeren unerwünschten Wirkungen, die unter der Anwendung von Donepezil beobachtet wurden, zählen Durchfall, Übelkeit und Kopfschmerzen (Häufigkeit >10 %). Häufig (1 bis 10 %) traten auch Infektionen, Appetitlosigkeit, [[Halluzination]]en, Erregung, [[Angst]]zustände, [[Synkope (Medizin)|Synkopen]], [[Vertigo|Schwindel]], Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Schmerzen, Verletzungen, Magen-Darm-Beschwerden, einschließlich Erbrechen, Ausschlag, Juckreiz, Muskelkrämpfe und Harninkontinenz auf.<ref name="FI_Aricept" />


Vereinzelt kam es auch zu einem [[Malignes Neuroleptisches Syndrom|malignen neuroleptischen Syndrom]] (MNS), eine potentiell lebensgefährliche psychiatrische Komplikation, weswegen das [[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte|BfArM]] auch bei bisher insuffizienter Datenlage plant, einen entsprechenden Warnhinweis in die Produktinformation aufzunehmen.<ref>[http://www.bfarm.de/SharedDocs/Downloads/DE/Arzneimittel/Pharmakovigilanz/Risikoinformationen/RisikoBewVerf/a-f/donepezil-anhoerung.pdf ''Donepezil und Malignes Neuroleptisches Syndrom (MNS)''] (PDF) Bekanntmachung des BfArM, 30. Januar 2013.</ref><ref>{{Webarchiv|url=http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2012/07/WC500130391.pdf |wayback=20130406033149 |text=''PhVWP monthly report on safety concerns, guidelines and general matters'' }} (PDF; 295 kB) EMA.</ref>

== Pharmakologie ==
=== Pharmakodynamik (Wirkungsmechanismus) ===
Donepezil gehört zur Gruppe der reversiblen [[Acetylcholinesterase#Cholinesteraseinhibitoren|Cholinesterasehemmer]]. Es vermittelt seine Wirkung somit über die reversible Blockade des aktiven Zentrums des [[Enzym]]s [[Acetylcholinesterase]].<ref name="pmid7490731">{{cite journal |author=Sugimoto H, Iimura Y, Yamanishi Y, Yamatsu K |title=Synthesis and structure-activity relationships of acetylcholinesterase inhibitors: 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-oxoindan-2-yl)methyl]piperidine hydrochloride and related compounds |journal=J. Med. Chem. |volume=38 |issue=24 |pages=4821–4829 |year=1995 |month=November |pmid=7490731 |doi= |url= |language=en}}</ref><ref name="pmid7738604">{{cite journal |author=Pang YP, Kozikowski AP |title=Prediction of the binding site of 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon-2-yl)methyl]piperidine in acetylcholinesterase by docking studies with the SYSDOC program |journal=J. Comput. Aided Mol. Des. |volume=8 |issue=6 |pages=683–693 |year=1994 |month=December |pmid=7738604 |doi= |url= |language=en}}</ref>
Durch die Hemmung dieses Enzyms bremst Donepezil die [[Hydrolyse|hydrolytische Spaltung]] des [[Neurotransmitter]]s [[Acetylcholin]] in Acetat und Cholin. Damit erhöht sich die Acetylcholin-Konzentration im [[Synaptischer Spalt|synaptischen Spalt]] und [[Acetylcholinrezeptor]]en können eher aktiviert werden. Arzneimittel mit ähnlicher Wirkungsweise sind u. a. [[Galantamin]], [[Rivastigmin]] und [[Tacrin]]. Auch das Insektizid [[Parathion]] (E605) wirkt auf die Acetylcholinesterase, es hemmt sie jedoch irreversibel.

Donepezil besitzt eine besonders starke Bindungsaffinität zu den [[Isoform]]en der Acetylcholinesterase, die im ZNS vorkommen, was die Nebenwirkungen vermindert und den Arzneistoff verträglicher als andere Cholinesterasehemmer machen soll.

== Chemie ==
=== Stereochemie ===
Donepezil ist ein [[Chiralität (Chemie)|chiraler]] Arzneistoff mit einem [[Stereozentrum]]. Therapeutisch wird das [[Racemat]], d. h. die 1:1-Mischung von (''S'')- und (''R'')-Isomer, eingesetzt, obwohl bekannt ist, dass die [[Enantiomere]]n in ''vivo'' und ''vitro'' unterschiedliche Wirkung auf Acetylcholinesterase haben.<ref name="Matsui">K. Matsui, Y. Oda, H. Nakata, T. Yoshimura: ''Simultaneous determination of donepezil (aricept) enantiomers in human plasma by liquid chromatography-electrospray tandem mass spectrometry.'' In: ''Journal of chromatography. B, Biomedical sciences and applications.'' Band 729, Nummer 1–2, Juni 1999, S. 147–155; PMID 10410937.</ref> Deshalb wurden mehrere Analysenverfahren zur enantioselektiven Analytik der (''S'')- und des (''R'')-Isomere von Donepezil entwickelt.<ref name="Radwan">Mahasen A. Radwan, Heba H. Abdine, Bushra T. Al-Quadeb, Hassan Y. Aboul-Enein, Kenichiro Nakashima: ''Stereoselective HPLC assay of donepezil enantiomers with UV detection and its application to pharmacokinetics in rats''. In: ''[[J. Chromatogr. B]]'', 2006, 830, S. 114–119. [[doi:10.1016/j.jchromb.2005.10.031]].</ref>

{| class="wikitable" style="text-align:center"
|- class="hintergrundfarbe6"
!colspan="2"| Isomere von Donepezil
|-
| [[Datei:(R)-Donepezil Structural Formula V1.svg|300px|class=skin-invert-image]] (''R'')-Isomer
| [[Datei:(S)-Donepezil Structural Formula V1.svg|300px|class=skin-invert-image]] (''S'')-Isomer
|}

== Handelspräparate ==
Aricept (D, A, CH und andere Länder), Yasnal (D), Memac (IT)

== Literatur ==
* J. S. Birks, R. J. Harvey: ''Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease.'' In: ''The Cochrane database of systematic reviews'', Band 6, 06, 2018, S. CD001190; [[doi:10.1002/14651858.CD001190.pub3]], PMID 29923184 (Review).

== Einzelnachweise ==
<references responsive />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Piperidin]]
[[Kategorie:Indan]]
[[Kategorie:Benzylamin]]
[[Kategorie:Dimethoxybenzol]]
[[Kategorie:Cyclopentenon]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Antidementivum]]
[[Kategorie:Psychotroper Wirkstoff]]
[[Kategorie:Synthetische psychotrope Substanz]]

Donepezil - Versionsgeschichte

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