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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Dextromethorphan skeletal.png|200px|alt=|Struktur von Dextromethorphan]]
| Freiname = Dextromethorphan
| Andere Namen =
* (9''S'',13''S'',14''S'')-3-Methoxy-17-methylmorphinan ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
* (all-''S'')-3-Methoxy-17-methylmorphinan
* D-Methorphan
| Summenformel =
* C18H25NO (Dextromethorphan)
* C18H25NO·HBr ([[Hydrobromid]])
* C18H25NO·HBr·H2O (Hydrobromid·[[Hydrate|Monohydrat]])
| CAS =
* {{CASRN|125-71-3}} (Dextromethorphan)
* {{CASRN|125-69-9|Q27294835}} (Hydrobromid)
* {{CASRN|6700-34-1|Q27272376}} (Hydrobromid·Monohydrat)
| EG-Nummer = 204-752-2
| ECHA-ID = 100.004.321
| PubChem = 5360696
| ChemSpider = 13109865
| ATC-Code = {{ATC|R05|DA09}}, {{ATC|N07|XX59}}.
| DrugBank = DB00514
| Wirkstoffgruppe = [[Psychotropikum]], [[Antitussivum]]<ref>{{Webarchiv |url=http://www.hca.wa.gov/medicaid/pharmacy/documents/agency_psychotropic_medication_list.pdf |text=HCA Psychotropic Medication List. |format=PDF |wayback=20140714143824}} hca.wa.gov; abgerufen am 26. März 2014.</ref><ref>L. A. Zawertailo, H. L. Kapla, U. E. Busto, R. F. Tyndale, E. M. Sellers: ''Psychotropic effects of dextromethorphan are altered by the CYP2D6 polymorphism: a pilot study.'' In: ''J Clin Psychopharmacol.'', 1998, 18(4), S. 332–337.</ref><ref>J. Mutschler, A. Koopmann, M. Grosshans u. a.: ''Dextromethorphan Withdrawal and Dependence Syndrome.'' In: ''Dtsch Arztebl Int.'', 2010, 107(30), S. 537–540.</ref><ref>Lawrence A. Labbate, Maurizio Fava, Jerrold F. Rosenbaum: ''Handbook of Psychiatric Drug Therapy.'' Philadelphia 2010.</ref>
| Beschreibung = weißes, kristallines Pulver<ref name="RÖMPP Online">{{RömppOnline |ID=RD-04-00911 |Name=Dextromethorphan |Abruf=2014-07-07}}</ref>
| Molare Masse = 271,40 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1
| Aggregat = fest
| Dichte =
| Schmelzpunkt = 109,5–112,5 [[Grad Celsius|°C]]<ref name="RÖMPP Online" />
| Siedepunkt =
| pKs = 8,3<ref name="Martindale">Sean Sweetman (Hrsg.): ''Martindale: The Complete Drug Reference.'' 35. Auflage. Buch und CD-ROM. Pharmaceutical Press, 2006, ISBN 0-85369-704-3.</ref>
| Löslichkeit = praktisch unlöslich in Wasser; leicht löslich in [[Chloroform]]<ref name="Martindale" />
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|USP|1180503|Name=Dextromethorphan|Abruf=2024-01-24}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|06|09}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|301|411}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|264|270|273|301+310|391|405}}
| Quelle P = <ref name="Sigma" />
| MAK =
| ToxDaten = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=oral |Wert=210 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref>{{ChemID |CAS=125-71-3 |Name=Dextromethorphan |Abruf=}}</ref> }}
}}

'''Dextromethorphan''' (abgek. oft: '''DXM''', auch '''DMP''') ist ein [[Arzneistoff]], der auf das Nervensystem wirkt. Der Wirkstoff wurde als zentral (im Gehirn) wirksames [[Antitussivum]] (Hustenblocker) entwickelt. Heute weiß man, dass die Substanz ein potentes [[Psychotropikum]] ist, das auf zahlreiche Hirnfunktionen Einfluss nimmt.<ref name="Nguyen">Linda Nguyen, Kelan L. Thomas, Brandon P. Lucke-Wold, John Z. Cavendish, Molly S. Crowe, Rae R. Matsumoto: ''Dextromethorphan. An update on its utility for neurological and neuropsychiatric disorders.'' In: ''Pharmacology & Therapeutics'', 2016, 159, S. 1–22; [[doi:10.1016/j.pharmthera.2016.01.016]]</ref> Seit 2013 ist Dextromethorphan daher in den USA in fixer Kombination mit [[Chinidin]] zur Behandlung neurologischer Erkrankungen in Folge von Schädigungen des Gehirns zugelassen.<ref>[https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/021879s000lbl.pdf Information.] (PDF) Food and Drug Administration (FDA) der Vereinigten Staaten von Amerika.</ref>

== Geschichte ==
Dextromethorphan war einer von drei Stoffen (neben [[Dextropropoxyphen]] und [[Diphenoxylat]]), die in von der [[Central Intelligence Agency|CIA]] und [[United States Navy|US Navy]] finanzierten Forschung entdeckt wurde, der sich als nicht abhängigkeitserzeugendes Hustenmedikament zum Ersatz von [[Codein]] und [[Dihydrocodein]] eignete.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.esd.whs.mil/Portals/54/Documents/FOID/Reading%20Room/NCB/02-A-0846_RELEASE.pdf |titel=Memorandum for the Secretary of Defense |format=PDF |abruf=2013-07-28}}</ref> Das Patent für Dextromethorphan wurde 1954 angemeldet; im September desselben Jahres erkannte die FDA ([[Food and Drug Administration]]) es als Antitussivum an. Drei Jahre später wurde es auch ohne Rezept erhältlich. Eine Ausweitung der Zulassung zur Behandlung der [[Affektinkontinenz|pseudobulbären Affektstörung]] erfolgte erst 2011 (USA) und 2013 (Europäische Union). In den USA kam es seither zu einer Ausweitung der Indikationen, in der EU hat der Hersteller keine Verlängerung der Zulassung beantragt.

== Anwendung als Arzneimittel ==

=== Anwendungsgebiete ===
Seit 1954 wird Dextromethorphan als zentral wirksames hustenstillendes Mittel gegen trockenen Husten und Reizhusten vermarktet. Darüber hinaus zeigt es Wirksamkeit bei der Behandlung [[neuropathischer Schmerz]]en und ist in den USA in fixer Verbindung mit [[Chinidin]] rezeptpflichtig zugelassen zur Behandlung von neurologischen Symptomen im Rahmen schwerer Hirnerkrankungen.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/nachricht-detail/erstes-medikament-gegen-gefuehlsinkontinenz/ |text=''Dextromethorphan gegen Gefühlsinkontinenz.'' |wayback=20140222232946}} In: ''Apotheke ad hoc'', 1. Mai 2013. Abgerufen am 21. Januar 2014.</ref>

=== Nebenwirkungen ===
Nebenwirkungen treten unter Dextromethorphan in geringer Dosierung relativ selten auf. Bei einem gewissen Prozentsatz der Bevölkerung (je nach Quelle 1–10 %) findet sich jedoch eine pharmakogenetische Schwäche des [[Cytochrom P450|Cytochrom-P450]]-Enzyms [[CYP2D6]], so dass bereits bei therapeutischer Dosierung [[Halluzination]]en, Realitätsverlust und psychotische Episoden auftreten können.
Gelegentlich sind Müdigkeit, Schwindel, Übelkeit und Erbrechen zu beobachten. Bei einer Überdosierung kann es zu Halluzinationen und psychotischen Episoden kommen.

=== Wechselwirkungen ===
Kontraindiziert ist die gleichzeitige Einnahme von bestimmten Antidepressiva ([[MAO-Hemmer]],<ref>M. Fink: ''Toxic serotonin syndrome or neuroleptic malignant syndrome?'' In: ''[[Pharmacopsychiatry]]'', 1996, 29(4), S. 159–161. PMID 8858716.</ref> [[Serotonin-Wiederaufnahmehemmer|Serotonin-wiederaufnahmehemmende Antidepressiva]]), da dies zum [[Serotoninsyndrom]] führen kann (Übelkeit, Bluthochdruck, Fieber, Tod).<ref>B. P. Skop u. a.: ''The serotonin syndrome associated with paroxetine, an over-the-counter cold remedy, and vascular disease.'' In: ''Am J Emerg Med.'', 1994, 12(6), S. 642–644. PMID 7945606.</ref>

Dextromethorphan sollte nicht mit Alkohol kombiniert werden, da dies zu Wechselwirkungen wie Übelkeit führen kann.

Dextromethorphan sollte nicht mit dem [[Antihistaminikum]] [[Terfenadin]] kombiniert werden, da es zu lebensgefährlichen Wechselwirkungen kommen kann.<ref>P. Kintz, P. Mangin: ''Toxicological findings in a death involving dextromethorphan and terfenadine.'' In: ''Am. J. Forensic Med. Pathol.'', 1992, 13(4), S. 351–352. PMID 1288270.</ref> Des Weiteren wurden, insbesondere bei höheren Dosierungen, vereinzelt tödliche Wechselwirkungen auch mit Antihistaminika beobachtet.

Die [[Plasmahalbwertszeit]] liegt bei etwa 3,5 Stunden. Es gibt allerdings einen geringen Prozentsatz von Menschen, die den Wirkstoff Dextromethorphan sehr langsam abbauen (pharmakogenetische Schwäche des [[Cytochrom P450 2D6|Cytochrom P450 Enzyms CYP2D6]]). Dadurch verlängert sich die Plasmahalbwertszeit von Dextromethorphan, so dass bereits bei therapeutischen Dosen ein starker [[Rausch]]zustand ausgelöst werden kann, der dem anderer [[Dissoziativa]] ähnelt. Der Mechanismus einer durch [[Chinidin]] verursachten Blockade der Verstoffwechslung mittels CYP2D6 wird bei der fixen Arzneimittelkombination Dextromethorphan/Chinidin (Markenname ''Nuedexta'') therapeutisch genutzt. Chinidin soll durch CYP2D6-Blockade den Wirkstoffspiegel von Dextromethorphan im Blut länger aufrechterhalten.

Dextromethorphan sollte nicht in der Schwangerschaft genommen werden, da es in Verdacht steht, die fetale Hirnentwicklung negativ zu beeinflussen.

== Pharmakologie ==
In seinem Wirkmechanismus unterscheidet sich Dextromethorphan deutlich von therapeutisch genutzten [[Opioid]]en und von seinem [[Enantiomer]] [[Levomethorphan]]. Pharmakologisch wird Dextromethorphan nicht mehr als Opioid klassifiziert, da es an keinem Opioidrezeptor gebunden wird. Die frühere Einstufung hängt damit zusammen, dass es als [[Agonist (Pharmakologie)|Agonist]] am [[Sigma-1-Rezeptor]] wirkt, welcher früher noch fälschlich zu den Opioidrezeptoren gezählt wurde. Zudem wirkt es als nichtkompetitiver [[Antagonist (Pharmakologie)|Antagonist]] kanalblockierend an [[NMDA-Rezeptor]]en. Das erklärt die Wirksamkeit in der Schmerztherapie. Des Weiteren besitzt es u. a. eine Potenz als Dopamin-, Noradrenalin- und Serotoninwiederaufnahmehemmer.<ref>Schweizer Compendium für medizinische Substanzen und ihre Indikationen: [https://compendium.ch/product/42869-pulmofor-retard-ret-kaps/MPro ''Dextromethorphan HBr.''] Stand Dezember 2019; abgerufen am 15. Dezember 2019.</ref> Daher wird es zum Einsatz bei [[Depression]], Zuständen nach [[Schlaganfall]], [[Hirnverletzung]]en, [[Krampfanfall]]erkrankungen, [[Parkinson-Krankheit|Parkinson]] und [[Autismus]] erforscht bzw. bereits eingesetzt.<ref name="Nguyen" />
Bei therapeutischen Dosierungen ist nur selten mit einer psychischen oder körperlichen Abhängigkeit zu rechnen.<ref>Heinz Lüllmann, Klaus Mohr, Lutz Hein: ''Pharmakologie und Toxikologie. Arzneimittelwirkungen verstehen – Medikamente gezielt einsetzen.'' Georg Thieme Verlag, 2010, Kapitel 13.2.1, S. 188.</ref>

== Chemie ==

=== Stereochemie ===
Die Struktur des Dextromethorphan zeigt eine Verwandtschaft zu Opioiden, wie [[Codein]] und [[Morphin]], unterscheidet sich aber grundlegend von ihnen in seiner [[Stereochemie]]. Seine [[Stereozentrum|Stereozentren]] in Position 9, 13 und 14 sind gegenüber denen der Opioide mit einem Morphin-Grundgerüst invertiert. Dextromethorphan ist das [[Enantiomer]] des Opioids [[Levomethorphan]].

=== Chemische Eigenschaften ===
Das Dextromethorphan-[[Hydrobromid]] [(9''S'',13''S'',14''S'')-3-Methoxy-17-methylmorphinan·HBr] ist kaum löslich in Wasser. Es ist gut in [[Ethanol]], [[Glycerol]] und [[Chloroform]] löslich.

=== Synthese ===

==== Racematspaltung ====
Die Racematspaltung von (±)-3-Methoxy-''N''-methylmorphinan [(9''S*'',13''S*'',14''S*'')-3-Methoxy-17-methylmorphinan] erfolgt über die Bildung diastereomerer Salze mit D-[[Weinsäure]].<ref>[[Axel Kleemann]], Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: ''Pharmaceutical Substances.'' 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 3-13-558404-6, S. 615–616.</ref>
[[Datei:Racemate separation for synthesis of Dextromethorphan.svg|rahmenlos|hochkant=3.5|zentriert|alt=|Racematspaltung zur Synthese von Dextromethorphan]]
Dieser Syntheseweg wurde durch [[Hoffmann-La Roche|Roche]] im Jahr 1950 patentiert.

==== Traditioneller Syntheseweg ====
Der traditionelle Syntheseweg nutzt Raney-Nickel und wurde im Laufe der Zeit hinsichtlich Wirtschaftlichkeit, Ausbeute und Reinheit optimiert. Zu diesen Optimierungen zählt die Verwendung von Ibuprofen und AlCl3.
[[Datei:Traditional synthesis of Dextromethorphan.svg|rahmenlos|hochkant=3.5|zentriert|alt=|Klassische Synthese von Dextromrphan]]
Insgesamt handelt es sich um eine kostengünstige Methode mit moderaten Reaktionsbedingungen, die einfach zu handhaben und für die industrielle Produktion geeignet ist.<ref name="Sethi" />

==== Grewe-Cyclisierung ====
[[Datei:Synthesis of Dextromethorphan via Grewe's cyclization.svg|rahmenlos|hochkant=3.8|zentriert|alt=|Synthese von Dextromrphan via Grewe-Cyclisierung]]
Die Grewe-Cyclisierung ist im Hinblick auf die verwendeten Chemikalien einfacher zu handhaben, liefert höhere Ausbeuten und eine höhere Reinheit des Produkts.<ref>{{Literatur |Autor=G. J. Meuzelaar, E. Neeleman, L. Maat, R. A. Sheldon |Titel=ChemInform Abstract: A Novel Synthesis of Substituted 1-Benzyloctahydroisoquinolines by Acid-Catalyzed Cyclization of N-[2-(Cyclohex-1-enyl)ethyl]-N-styrylformamides |Sammelwerk=ChemInform |Band=30 |Nummer=5 |Datum=2010-06-17 |Seiten= |Sprache=en |DOI=10.1002/chin.199905129}}</ref>

==== Grewe-Cyclisierung mit Formylierung ====
Durch die Formylierung vor der Cyclisierung wird die Etherspaltung als Nebenreaktion vermieden und die Ausbeute ist höher als ohne ''N''-Substitution oder ''N''-Methylierung. In diesem Beispiel wurde die Reinigung durch Bildung eines Brucinsalzes durchgeführt.<ref name="Sethi" />
[[Datei:Synthesis of Dextromethorphan via improved Grewe's cyclization.svg|rahmenlos|hochkant=3.5|zentriert|alt=|Synthese von Dextromrphan via verbesserte Grewe-Cyclisierung]]
Diese Synthese wurde ebenfalls von Roche (1969) patentiert.

== Gebrauch als Rauschmittel ==
Dextromethorphan wird bisweilen als [[Rauschmittel]] eingenommen, da es in höheren Dosen [[Dissoziation (Psychologie)|dissoziative]] Effekte hat, die denen von niedrig dosiertem [[Ketamin]], oder [[LSD]]/[[Psilocybin]] ähneln können. Regelmäßige Einnahme kann zur Suchterkrankung führen.<ref>[https://www.aerzteblatt.de/archiv/77671/Dextromethorphan-Entzugs-und-Abhaengigkeitssyndrom ''Dextromethorphan: Entzugs- und Abhängigkeitssyndrom.''] In: ''Deutsches Ärzteblatt, Int.'', 2010, 107(30), S. 537–540.</ref> Wie jede [[psychotrope Substanz]] kann auch Dextromethorphan zur [[Substanzinduzierte Psychose|substanzinduzierten Psychose]] führen. Obwohl Präparate mit Dextromethorphan in Deutschland nicht der Rezeptpflicht unterliegen, sollte der Wirkstoff trotzdem keinesfalls unterschätzt werden. Während direkt durch Dextromethorphan bedingte Todesfälle nicht bekannt sind, kam es jedoch zu Todesfällen durch andere in Kombinationspräparaten enthaltene Substanzen; insbesondere durch [[Paracetamol]], weshalb speziell vor diesen Kombinationen besonders gewarnt wird.<ref>[https://erowid.org/chemicals/dxm/faq/dxm_general_info.shtml#toc.4.11.4 Abschnitt 4.11.4] erowid.org, DXM-FAQ.</ref> Auch vor dem gleichzeitigen Gebrauch mit anderen psychoaktiven Substanzen, wie Benzodiazepinen, Amphetaminen (und deren Derivate), Opiaten und Opioiden, wird in Fachpublikationen gewarnt.

== Handelsnamen ==
'''[[Monopräparat]]e'''
* als [[Antitussivum]]: Bexin (CH), Calmerphan (CH), Calmesin (CH), Dextro.Med (CH), Emedrin (CH), Hicoseen (CH), Hustenstiller-Ratiopharm (D), Irotussin (CH), NeoTussan (D), Pulmofor (CH), Silomat DMP (D), Tossa-X (CH), Tussastopp (A), [[Vicks]] Hustenpastillen/Hustensirup (CH), Wick Formel 44 (A), [[Vicks|Wick]] Hustenpastillen/Hustensirup (D)
'''[[Kombinationspräparat]]e'''
* als Antitussivum: Basoplex (D), Benical (CH), Contac Erkältungs-Trunk forte (D), Lindosan (A), Pretuval (CH), Vicks MediNait (CH), Wick DayMed Kapseln (D), Wick Erkältungssirup (A), Wick MediNait (D)
* als [[Psychotrope Substanz|Psychotropikum]]: Nuedexta (EU)

== Weblinks ==
{{Commonscat}}
* {{Erowid|chemicals/dxm|DXM}}

== Einzelnachweise ==
<references responsive>
<ref name="Sethi">
{{Literatur
|Autor=Madhuresh Kumar Sethi
|Titel=Preparation of Morphine Derivatives Using Ionic Liquids
|Sammelwerk=Archives of Organic and Inorganic Chemical Sciences
|Band=3
|Nummer=2
|Datum=2018-06-11
|Sprache=en
|Online=https://www.lupinepublishers.com/chemistry-journal/fulltext/preparation-of-morphine-derivatives-using-lonic-liquids.ID.000156.php
|DOI=10.32474/AOICS.2018.03.000156}}
</ref>
</references>

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Methoxybenzol]]
[[Kategorie:Cyclohexen]]
[[Kategorie:Cyclohexan]]
[[Kategorie:N-Alkylpiperidin]]
[[Kategorie:Tetrahydronaphthalin]]
[[Kategorie:Opioid]]
[[Kategorie:Synthetische psychotrope Substanz]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Antitussivum]]
[[Kategorie:Dissoziativum]]
[[Kategorie:Antagonist (Pharmakologie)]]
[[Kategorie:Psychotroper Wirkstoff]]

Dextromethorphan - Versionsgeschichte

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