https://wiki-de.moshellshocker.dns64.de/index.php?action=history&feed=atom&title=DelmitidDelmitid - Versionsgeschichte2026-05-28T07:11:21ZVersionsgeschichte dieser Seite in Wikipedia (Deutsch) – Lokale KopieMediaWiki 1.43.8https://wiki-de.moshellshocker.dns64.de/index.php?title=Delmitid&diff=911610&oldid=previmported>ChemoBot: Entferne Parameter „Suchfunktion“ aus {{Infobox Chemikalie}} und bereinige Leerzeilen2026-01-24T02:18:58Z<p>Entferne Parameter „Suchfunktion“ aus {{Infobox Chemikalie}} und bereinige Leerzeilen</p>
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| Strukturformel = [[Datei:RDP58Struktur.svg|350px|alt=|Struktur von Delmitid]]<br />
| Freiname = Delmitid<br />
| Andere Namen = <br />
* (2''R'')-2-[(2''R'')-2-<nowiki>{</nowiki>(2''R'')-2-[(2''R'')-2-<nowiki>{</nowiki>(2''R'')-2-[(2''R'')-2-(<small>D</small>-Arginylamino)hexanamido]hexanamido<nowiki>}</nowiki>hexanoyl-<small>D</small>-arginylamino]hexanamido<nowiki>}</nowiki>hexanamido]hexanoylglycyl-<small>D</small>-tyrosinamid<br />
* <small>D</small>-Arginyl-<small>D</small>-norleucyl-<small>D</small>-norleucyl-<small>D</small>-norleucyl-<small>D</small>-arginyl-<small>D</small>-norleucyl-<small>D</small>-norleucyl-<small>D</small>-norleucylglycyl-<small>D</small>-tyrosinamid (ASK)<br />
* RDP-58 (Genzyme, USA)<br />
* Allotrap-1258<br />
| Summenformel = C<sub>59</sub>H<sub>105</sub>N<sub>17</sub>O<sub>11</sub><br />
| CAS = {{CASRN|287096-87-1|KeinCASLink=1}}<br />
| EG-Nummer = <br />
| ECHA-ID = <br />
| PubChem = 219021<br />
| ChemSpider = <br />
| ATC-Code = <br />
| DrugBank = <br />
| Wirkstoffgruppe = [[Immunsuppressivum]]<br />
| Wirkmechanismus = <br />
| Molare Masse = 1228,57 [[Gramm|g]]·[[mol]]<sup>−1</sup><br />
| Dichte = <br />
| Schmelzpunkt = <br />
| Siedepunkt = <br />
| Dampfdruck = <br />
| pKs = <br />
| Löslichkeit = <br />
| Quelle GHS-Kz = NV<!--basierend auf EU-GefStKz durch Bot ergänzt--><br />
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|/}}<br />
| GHS-Signalwort = <br />
| H = {{H-Sätze|/}}<br />
| EUH = {{EUH-Sätze|/}}<br />
| P = {{P-Sätze|/}}<br />
| Quelle P = <br />
| MAK = <br />
}}<br />
<br />
'''Delmitid''' ist ein experimenteller [[Arzneistoff]], der das [[Immunsystem]] künstlich unterdrückt ([[Immunsuppressivum]]) und zur Behandlung verschiedener Krankheiten sowie im Bereich der [[Organtransplantation]] entwickelt wird. Das [[Peptid]] ist ein Produkt der Unternehmen [[Procter & Gamble]] und [[Genzyme]] und wurde zuvor durch SangStatMedical entwickelt.<br />
<br />
Delmitid ist ein oral zu verabreichendes, säurestabiles, topisch aktives [[Peptid]], welches in Phase II/III in den Indikationen [[chronisch-entzündliche Darmerkrankungen]] ([[Colitis ulcerosa]], [[Morbus Crohn]]), chemotherapieassoziierter Darmtoxizität, [[Dermatitis]]<ref name="pmid16117788">{{Literatur |Autor=CG De Vry, M Valdez, M Lazarov et al. |Titel=Topical application of a novel immunomodulatory peptide, RDP58, reduces skin inflammation in the phorbol ester-induced dermatitis model |Sammelwerk=[[Journal of Investigative Dermatology]] |Band=125 |Nummer=3 |Datum=2005-09 |Seiten=473–481 |Sprache=en |PMID=16117788 |Online=http://www.nature.com/jid/journal/v125/n3/pdf/5603514a.pdf |Format=PDF |KBytes= |Abruf=2010-06-10}}</ref><br />
und zur Unterdrückung von Abwehrreaktionen nach Organtransplantation entwickelt wird. Bei systemischer Applikation sind die Indikationen [[Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom|SIRS]], [[Sepsis]], [[Multiorganversagen]] und [[Chronisch obstruktive Lungenerkrankung|COPD]] anzunehmen, wenngleich hierüber noch keine Studien vorliegen. Delmitid hemmt die [[Humanes Immundefizienz-Virus|HIV]]-[[Replikation]], wobei der Mechanismus ungeklärt bleibt.<br />
<br />
== Wirkungsprinzip ==<br />
Delmitid hat zwei Wirkprinzipien. Als direkter [[Inhibitor|Hemmstoff]] führt es zu einer paradox gesteigerten Aktivität der [[Hämoxygenase]], die aus [[Häme (Stoffgruppe)|Häm]], [[Kohlenmonoxid]] (CO) und [[Bilirubin]] generiert und dadurch immunsuppressiv und schützend auf die kleinen Blutgefäße wirkt. Als vermutlicher Inhibitor des myd88-irak-traf6 Primärkomplexes hemmt es die Signaltransduktion verschiedener [[Toll-like Receptor]]en und des [[Interleukin-1]] (IL-1) und somit die konsekutiven Effekte (Aktivierung der Systeme [[NF-κB|Nukleärer Faktor κB]] (NF-κB), [[p38-mitogenaktivierte Proteinkinase]] (p38MAPK), [[Tristetraprolin]] sowie die [[mRNA]]-Stabilität verschiedener [[Zytokin]]e wie [[Tumornekrosefaktor|Tumornekrosefaktor Alpha]] (TNF-α), [[Interleukin-12]] (IL-12), [[Interleukin-6]] (IL-6) und [[Interferon#Gamma-Interferon|Gamma-Interferon]] (IFN-γ).<br />
<br />
== Entdeckungsgeschichte ==<br />
Delmitid weist eine ungewöhnliche Entdeckungsgeschichte auf. Einige [[Human Leukocyte Antigen|Human-Leukocyte-Antigen]]-Moleküle (HLA) weisen besondere immunoregulatorische Eigenschaften auf, die zu statistischen Assoziationen mit bestimmten Erkrankungen führen (Beispiel: alle Mitglieder einer U-Boot-Besatzung erlitten eine [[Salmonellen]]vergiftung, nur die HLA-B27-Positiven aber entwickelten eine reaktive Arthritis). In den frühen 1990er Jahren wurden einzelne Peptidfragmente verschiedener HLA-Moleküle auf besondere immunologische Effekte untersucht. Hierbei wurde erkannt, dass ein Dekapeptid des HLA-B27 die [[mixed lymphocyte reaction]] hemmen konnte. Ohne Wissen um das eigentliche pharmakologische Ziel wurde eine Batterie von funktionsähnlichen Peptiden generiert und in überschaubaren Systemen evaluiert. So entwickelte man ein Peptid, welches unter den Bezeichnungen RDP-58, RDP-1258, Allotrap-1258 publiziert ist und die Sequenz N-Arg-Nle-Nle-Nle-Arg-Nle-Nle-Nle-Gly-Tyr-C aufweist, wobei Nle [Norleuzin] bedeutet. Leiteigenschaft ist die Fähigkeit, die TNF alpha Produktion zu inhibieren.<br />
<!--<br />
[[Datei:traf6.jpg|mini|500px]]<br />
<br />
== Zuführende Signale ==<br />
* [[IL-1]] über [[IL1R1]] und [[IL1RACP]]<br><br />
* [[IL-18]] über spez. Rezeptor<br><br />
* div. Liganden über [[TLR-2]] und andere [[toll-like Receptor]]en<br><br />
<br />
== Anschlussstrecken ==<br />
* [[NF-κB]]<br />
* [[p38-mitogenaktivierte Proteinkinase|p38MAPK]]<br />
* [[JNK]]<br />
<br />
== myd88 ==<br />
Myd88 ist ein Adapterprotein, welches eine [[death-domain]] und eine [[TIR-Domäne]] enthält. Es liegt als Dimer vor. Mit der TIR-Domäne bindet es an gleichartige Motive der Membranrezeptoren (s. zuführende Signale), an die death-domain schließen Komponenten mit ähnlicher Domäne an, hier das IRAK.<br />
Es sind homologe Proteine '''TIRAP = mal''', '''TRIF = TICAM1''' und '''TRAM = TICAM2''' bekannt.<br />
<br />
== IRAK = IRAK1, IRAK4, IRAK2 ==<br />
IRAK4 heißt Interleukin-Rezeptor-assoziierte Kinase 4, es ist eine Ser/Thr-Kinase, bindet über myd88 an den ligandenaktivierten Membranrezeptor. Hieran bindet IRAK1 und wird dort autogen oder durch IRAK4 phosphoryliert. Hieran bindet schließlich das nächste Protein TRAF6.<br />
<br />
== TRAF6 ==<br />
TRAF6 ist eine [[Ubiquitin]]-E3-Ligase mit einem typischen [[RING-Motiv]]. In dieser Funktion synthetisiert es mit den Komponenten Uev1A/mms2 und Ubc13 als E2-Ligase atypische, sogenannte K63-Ubiquitinketten. Diese dienen ''nicht'' dem Abbau im [[Proteasom]], sondern als Verankerungspunkt für weitere Proteine. TRAF6 wird auto-ubiquitiniert. TRAF6 ist im oligomerisierten Zustand aktiv, diese Strukturbildung wird durch '''TIFA = T2BP''' unterstützt.<br />
<br />
== Pellino1, Pellino2 ==<br />
Ubiquitinligasen mit RING-Motiv. Binden IRAK4,IRAK1,TRAF6 und TAK1 und sind für die Signaltransduktion erforderlich.<br />
<br />
== Komponentenwanderung ==<br />
Der Komplex aus IRAK und TRAF6 (Komplex II) löst sich nun vom myd88/Membranrezeptorkomplex I und gelangt zu einem membranlokalisierten präformierten Komplex aus TAB1, TAB2/TAB3 und TAK1 und führt schließlich zur Aktivierung der Kinase TAK1. IRAK1 wird ubiquitiniert und dissoziiert. Der Hauptkomplex III diffundiert ins Cytosol, er ist dort als ein sogenanntes [[Signalosom]] aktiv.<br />
Feinstrukturelle Informationen (welche Komponenten an Endosomen welcher Reifungsstufe) liegen nicht vor.<br />
<br />
== TAB1 ==<br />
TAB1 ist für die Aktivität der Kinase TAK1 essentiell, durch Phosphorylierung an Ser423 und Thr431 durch p38MAPK des TAB1 wird TAK1 inhibiert.<br />
<br />
== TAB2 ==<br />
TAB2 enthält zwei Motive, welche Poly-Ubiquitinketten erkennen, eine [[CUE-Domäne]] und ein Zinkfinger-Motiv ZnF/NZF, welches das wichtigere ist. So bindet es an TRAF6.<br />
<br />
== TAB3 ==<br />
Ein strukturell zu TAB2 homologes Protein, welches dessen Funktion komplementieren kann.<br />
(TAB2-knockout ist funktionell normal, nicht aber TAB2+3-knockout)<br />
<br />
== TAK1 ==<br />
TAK1 ist strukturell eine [[MAP-Kinase-Weg|MAP-Kinase-Kinase-Kinase]], eine Kinase, die verschiedene MAP-Kinase-Kinasen (MKK4, MKK3, MKK6, MKK7) [[Phosphorylierung|phosphoryliert]], welche wiederum MAP-Kinase wie z.&nbsp;B. p38MAPK und JNK phosphoryliert (siehe [[MAP-Kinase-Weg]]). Ein weiteres Ziel ist der IKK-Komplex zur Aktivierung des NF-κB. TAK1 wird durch inter-auto-Phosphorylierung aktiviert.<br />
<br />
Über das in der Signaltransduktion übliche – Phosphorylierung, Proteinbindung und Konformationsänderung – hinaus hat diese Signalstrecke die Besonderheit einer atypischen und hier erstmals gezeigten K63-Poly-Ubiquitinierung, deren Zweck nicht der proteasomale Abbau sondern die spezifische Proteinbindung ist.<br />
<br />
== Systemdefekte ==<br />
Es sind 4 Patienten mit IRAK4 Mutationen bekannt, welche, insbesondere in der frühen Kindheit, an rezidivierenden bakteriellen Infektionen erkranken. Die Signaltransduktion von IL1, IL18, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR9 ist defekt.<br />
<br />
== Endogene Inhibition ==<br />
* '''myd88s''' ist eine alternativ gespleißte Isoform des myd88. Hier fehlt der Proteinanteil, der IRAK4 bindet, sodass es als kompetitiver Inhibitor am Rezeptorkomplex wirkt. Myd88s wird noch prolongierter Systemstimulation gebildet: Endotoxin-Toleranz.<br><br />
* '''IRAKM''' ist ein IRAK Homolog ohne Kinaseaktivität.Es hemmt die Bindung von TRAF6 an den Komplex&nbsp;I und somit die Dissoziation von IRAK1 und IRAK4. Der Mechanismus ist unklar. IRAKM wird durch IL/TLR-Signale induziert und führt zur sogenannten Endotoxin-Toleranz, bei welcher die einmal stimulierte Zelle bein nächsten Mal schwächer reagiert.<br><br />
* '''Smad6''' bindet Pellino1 inhibitorisch.<br><br />
* '''TRAF4''' und '''p47phox''' binden einander und an den Komplex&nbsp;II, offensichtlich an frühen Endosomen. Es erfolgt eine funktionelle Inhibition.<br><br />
* '''[[ASK1]]''' ist eine MAPKKK wie TAK1 und bindet mit dieser kompetitiv um Bindung an TRAF6. ASK1 vermittelt wie TAK1 Signale an p38MAPK und JNK, jedoch nicht an NFKB. Dieses Ungleichgewicht kann zur [[Apoptose]] führen.<br />
* Die [[Phosphatase]]n PP2Cbeta1, PP2Cepsilon, PP6 (PP2a-Typ) dephosphorylieren TAK1 inhibitorisch. Sie sind i.&nbsp;A. konstitutionell aktiv.<br><br />
<br />
== Klinische Inhibition ==<br />
* '''[[Glyzin]]''' führt zur reduzierten Genexpression der IRAK4 im Lebertransplantationsmodell.<br />
* '''5Z-7-oxo-zeaenol''' inhibiert TAK1<br />
<br />
== Weiteres ==<br />
* '''Tollip''' bindet Tom1 an Caveolen / endozytotische Vesikel. Tollip bindet auch ubiquitinylierte Proteine und IRAK1. Literaturdaten noch unzureichend.<br />
--><br />
== Literatur ==<br />
* Birgit Schäfer: ''Analyse neuer Therapiestrategien zur Inhibition des humanen Immundefizienzvirus Typ&nbsp;1''. Dissertation, Hamburg 2006, {{URN|nbn:de:gbv:18-29914}}<br />
<br />
== Einzelnachweise ==<br />
<references /><br />
<br />
{{Gesundheitshinweis}}<br />
<br />
[[Kategorie:Oligopeptid]]<br />
[[Kategorie:Guanidin]]<br />
[[Kategorie:Ethansäureamid]]<br />
[[Kategorie:Phenol]]<br />
[[Kategorie:Arzneistoff]]</div>imported>ChemoBot