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[[Datei:DNA damage, repair, alteration of repair in cancer.png|mini|DNA-Schäden und [[DNA-Reparatur|-Reparatur]]]]
Ein '''DNA-Schaden''' oder eine '''DNA-Schädigung''' ist eine Änderung der chemischen Struktur von [[DNA]], die im Zuge der [[Replikation]] nicht mitkopiert wird.<ref name="Chen">Clark Chen, Carol Bernstein, Anil R. Prasad, Valentine Nfonsam, Harris Bernstein: ''New Research Directions in DNA Repair''. Kapitel 16: [https://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna-repair-and-cancer ''DNA Damage, DNA Repair and Cancer.''] ISBN 978-953-511-114-6.</ref>

== Eigenschaften ==
Ein Schaden an der DNA führt zu einer Aktivierung der [[DNA-Reparatur]], um den vorherigen Zustand wiederherzustellen. Da jedoch nicht jede Reparatur den ursprünglichen Zustand wiederherstellt, können durch Schäden an DNA [[Mutation]]en erzeugt werden, die in bestimmten Kombinationen zur Entstehung von [[Krebs (Medizin)|Krebs]] führen, z. B. wenn die Mutationen zu einer Aktivierung von [[Onkogen]]en oder zu einer Inaktivierung von [[Tumorsuppressorgen]]en führt. In gesunden Zellen können DNA-Schäden über das Protein [[p53]] zu einem Arrest der [[Zellteilung]] und zur [[Apoptose]] führen, wodurch die Mutationsrate in einem Organismus begrenzt wird.

== Entstehung ==
DNA-Schäden können durch [[ionisierende Strahlung]] (z. B. UV,<ref name="DOI10.1007/s13273-017-0002-0">Sung-Lim Yu, Sung-Keun Lee: ''Ultraviolet radiation: DNA damage, repair, and human disorders.'' In: ''[[Molecular & Cellular Toxicology]].'' 13, 2017, S. 21, [[doi:10.1007/s13273-017-0002-0]].</ref> Röntgen, Gammastrahlung), [[Oxidation]], [[Hydrolyse]], [[Mutagen]]e (darunter die [[Alkylanzien]] und [[DNA-Vernetzung]]mittel) entstehen. Durch eine [[Insertion (Genetik)|Insertion]] von manchen [[Onkoviren]] in das Genom ihrer Wirtszelle können Gene verändert werden. Teilweise entstehen zudem Fehler in einer DNA-Sequenz durch Fehler bei der [[Replikation]]. Schäden können sowohl an den [[Nukleinbase]]n als auch am DNA-Rückgrat ([[Desoxyribose]] und [[Phosphat]]) auftreten. In einer [[Säugetier]]zelle entstehen etwa 60.000 DNA-Schäden pro Tag.<ref name="Chen" /> Ionisierende Strahlung führt durch eine [[Radiolyse]] von Wasser zur Bildung von [[Hydroxid]]-[[Radikal (Chemie)|Radikalen]], die andere Moleküle in ihrer jeweiligen näheren Umgebung oxidieren können. Daneben können manche DNA-Schäden auch im Zuge des [[Stoffwechsel]]s ohne Einwirkung von außen (endogen) entstehen.

Durch [[UV-Strahlung]] kann es zu ''direkten'' Veränderungen ([[Mutation]]en) der DNA kommen,<ref name="DOI10.1007/s13273-017-0002-0" /> wobei diese insbesondere UV-C-FUV-Strahlung absorbiert. Einzelsträngige DNA zeigt ihr Absorptionsmaximum bei 260 nm. Sowohl UV-B als auch UV-A können ''indirekt'' die DNA durch die Entstehung von reaktiven [[Sauerstoffradikale]]n schädigen, die die Entstehung von Oxidativen DNA-Läsionen bewirken, die wiederum zu Mutationen führen. Diese sind vermutlich für die Entstehung von UV-A-induzierten Tumoren verantwortlich.<ref name="DOI10.1111/j.1610-0387.2007.06099_supp.x">Peter Elsner, Erhard Hoelzle u. a.: ''Täglicher Lichtschutz in der Prävention chronischer UV-Schäden der Haut.'' In: ''JDDG.'' 5, 2007, {{DOI|10.1111/j.1610-0387.2007.06099_supp.x}}.</ref>

{| class="wikitable"
|+ '''Häufigkeiten endogener DNA-Schäden in Säugetieren'''<ref>J. A. Swenberg, K. Lu, B. C. Moeller, L. Gao, P. B. Upton, J. Nakamura, T. B. Starr: ''Endogenous versus exogenous DNA adducts: their role in carcinogenesis, epidemiology, and risk assessment.'' In: ''Toxicol Sci.'' 120(Suppl 1), 2011, S. S130–S145. PMID 21163908.</ref>
|-
! Endogener DNA-Schaden !! Anzahl pro Zelle
|-
|Abasische Stellen || 30.000
|-
|''N''7-(2-Hydroxethyl)guanin (7HEG) || 3.000
|-
|[[8-Hydroxydesoxyguanosin|8-Hydroxyguanin]] || 2.400
|-
|7-(2-Oxoethyl)guanin || 1.500
|-
|[[Formaldehyd]]-Addukte || 960
|-
|Acrolein-desoxyguanin||120
|-
|[[Malondialdehyd]]-desoxyguanin||60
|}

In Ratten nimmt die Anzahl abasischer Stellen von etwa 50.000 pro Zelle in Leber, Niere und Lunge bis hin zu etwa 200.000 pro Zelle im Gehirn zu.<ref>J. Nakamura, J. A. Swenberg: ''Endogenous apurinic/apyrimidinic sites in genomic DNA of mammalian tissues.'' In: ''[[Cancer Research]].'' 59(11), 1999, S. 2522–2526. PMID 10363965.</ref> In jungen Ratten sind etwa 24.000 DNA-Addukte pro Zelle, während in alten Ratten 66.000 DNA-Addukte pro Zelle zu finden sind.<ref name="Helbock">{{Literatur |Autor=H. J. Helbock, K. B. Beckman, M. K. Shigenaga, P. B. Walter, A. A. Woodall, H. C. Yeo, B. N. Ames |Titel=DNA oxidation matters: The HPLC-electrochemical detection assay of 8-oxo-deoxyguanosine and 8-oxo-guanine |Sammelwerk=Proceedings of the National Academy of Sciences USA |Band=95 |Nummer=1 |Datum=1998-01-06 |ISSN=0027-8424 |DOI=10.1073/pnas.95.1.288 |PMC=18204 |PMID=9419368 |Seiten=288–293}}</ref> Die Zunahme an Mutationen ist charakteristisch für das [[Altern]].

== Typen ==
=== Photocyclisierung ===
Bei Bestrahlung mit UV-Licht reagieren benachbarte [[Thymin]]e über eine 2+2-[[Cycloaddition]], die gleichzeitig eine [[Photodimerisierung]] und eine [[Photocyclisierung]] darstellt.

=== Desaminierung ===
Desaminierte Nukleinbasen sind Hypoxanthin, Xanthin, Uracil und Thymin, die durch Desaminierung der exozyklischen Basen Adenin, Guanin, Cytosin bzw. 5-Methylcytosin (5-mC) entstehen.<ref name="Chatterjee">N. Chatterjee, G. C. Walker: ''Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis.'' In: ''Environmental and molecular mutagenesis.'' Band 58, Nummer 5, Juni 2017, S. 235–263, {{DOI|10.1002/em.22087}}, PMID 28485537, {{PMC|5474181}}.</ref>

=== Oxidation ===
Oxidierte DNA-Basen sind Formamidopyrimidin-Derivat von Adenin (Fapy-A), 7,8-Dihydro-8-oxoguanin (8-oxo-G) und Thymin-Glykol.<ref name="Chatterjee" /> Etwa 60 bis 70 % der DNA-Schäden in [[Säugetier]]zellen entstehen durch Oxidation.<ref>J. F. Ward: ''DNA damage produced by ionizing radiation in mammalian cells: identities, mechanisms of formation, and reparability.'' In: ''Progress in nucleic acid research and molecular biology.'' Band 35, 1988, S. 95–125. PMID 3065826.</ref> Es wurden bisher mehr als 100 Oxidationen an DNA beschrieben, von denen die Oxidation zu 8-oxodG etwa 5 % der Oxidationsschäden ausmacht.<ref>M. L. Hamilton, Z. Guo, C. D. Fuller, H. Van Remmen, W. F. Ward, S. N. Austad, D. A. Troyer, I. Thompson, A. Richardson: ''A reliable assessment of 8-oxo-2-deoxyguanosine levels in nuclear and mitochondrial DNA using the sodium iodide method to isolate DNA.'' In: ''Nucleic Acids Res.'' 29(10), 2001, S. 2117–2126. PMID 11353081.</ref> Oxidationen erzeugen etwa 10.000 bis 11.500 Schäden pro Tag pro menschlicher Zelle,<ref name="Ames">{{Literatur |Autor=B. N. Ames, M. K. Shigenaga, T. M. Hagen |Titel=Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging. |Sammelwerk=Proceedings of the National Academy of Sciences USA |Band=90 |Nummer=17 |Datum=1993-09-01 |ISSN=0027-8424 |DOI=10.1073/pnas.90.17.7915 |PMC=47258 |PMID=8367443 |Seiten=7915–7922}}</ref><ref name="Helbock" /> davon etwa 2,800 Schäden der Art 8-oxoGua, 8-oxodG plus 5-HMUra.<ref name="Foks">M. Foksinski, R. Rozalski, J. Guz, B. Ruszkowska, P. Sztukowska, M. Piwowarski, A. Klungland, R. Olinski: ''Urinary excretion of DNA repair products correlates with metabolic rates as well as with maximum life spans of different mammalian species.'' In: ''Free Radic Biol Med.'' 37(9), 2004, S. 1449–1454. PMID 15454284.</ref><ref name="Tudek">B. Tudek, A. Winczura, J. Janik, A. Siomek, M. Foksinski, R. Oliński: ''Involvement of oxidatively damaged DNA and repair in cancer development and aging.'' In: ''Am J Transl Res.'' 2(3), 2010, S. 254–284. PMID 20589166.</ref> In Ratten entstehen etwa 74.000 bis 100.000 pro Tag pro Zelle.<ref name="Helbock" /><ref>C. G. Fraga, M. K. Shigenaga, J. W. Park, P. Degan, B. N. Ames: ''Oxidative damage to DNA during aging: 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine in rat organ DNA and urine.'' In: ''Proc Natl Acad Sci U S A.'' 87(12), 1990, S. 4533–4537. PMID 2352934.</ref><ref name="Ames" /> In Zellen von Mäusen entstehen zwischen 28.000 und 47.000 Schäden der Art 8-oxoGua, 8-oxodG, 5-HMUra.<ref name="Tudek" /><ref name="Foks" /><ref>M. L. Hamilton, Z. Guo, C. D. Fuller, H. Van Remmen, W. F. Ward, S. N. Austad, D. A. Troyer, I. Thompson, A. Richardson: ''A reliable assessment of 8-oxo-2-deoxyguanosine levels in nuclear and mitochondrial DNA using the sodium iodide method to isolate DNA.'' In: ''Nucleic Acids Res.'' 29(10), 2001, S. 2117–2126. PMID 11353081.</ref>

Durch [[Eisen]](II)-[[Ion]]en (oder andere [[Übergangsmetall]]e) können Hydroxidradikale über die [[Fenton-Reaktion]] gebildet werden.<ref name="DOI10.1074%2Fjbc.272.31.19095">E. S. Henle, S. Linn: ''Formation, prevention, and repair of DNA damage by iron/hydrogen peroxide.'' In: ''The Journal of biological chemistry.'' Band 272, Nummer 31, August 1997, S. 19095–19098. PMID 9235895.</ref> Dabei werden die Eisenionen zu Eisen(III)-Ionen oxidiert. Die Regeneration (Reduktion) erfolgt über die [[Haber-Weiss-Reaktion]]. Eisen ist das häufigste Übergangsmetall in den meisten Lebewesen.<ref>W. K. Pogozelski, T. D. Tullius: ''Oxidative Strand Scission of Nucleic Acids: Routes Initiated by Hydrogen Abstraction from the Sugar Moiety.'' In: ''[[Chemical Reviews]].'' Band 98, Nummer 3, Mai 1998, S. 1089–1108. PMID 11848926.</ref>

[[Datei:ABASICS.svg|mini|Bildung von Desoxyribonolacton]]
Hydroxidradikale können am 1'-C-Atom der Desoxyribose zur Bildung eines Radikals führen, das wiederum mit Sauerstoff ein [[Peroxid]] bildet, das sich zum 2’-Desoxyribonolacton umlagert und die Nukleinbase freisetzt, wodurch eine abasische Stelle in der DNA entsteht. Das 2’-Desoxyribonolacton ist mutagen und hemmt die DNA-Reparatur.<ref>J. Lhomme, J. F. Constant, M. Demeunynck: ''Abasic DNA structure, reactivity, and recognition.'' In: ''Biopolymers.'' Band 52, Nummer 2, 1999, S. 65–83, {{DOI|10.1002/1097-0282(1999)52:2<65::AID-BIP1>3.0.CO;2-U}}. PMID 10898853.</ref>

Hydroxidradikale können auch an die [[π-Elektronensystem|π-Elektronen]] von bestimmten Doppelbindungen in Nukleinbasen addieren, unter anderem an C5-C6 von [[Pyrimidine]]n und N7-C8 in [[Purine]]n.<ref name="steenken">Steen Steenken: ''Purine bases, nucleosides, and nucleotides: aqueous solution redox chemistry and transformation reactions of their radical cations and e- and OH adducts.'' In: ''Chemical Reviews.'' 89, 1989, S. 503–520, [[doi:10.1021/cr00093a003]].</ref> Daneben können Hydroxidradikale an verschiedene andere Atome in DNA addieren.

=== Depurinierung ===
Spontane Abspaltung einer Purinbase vom Zucker-Phosphat-Gerüst durch hydrolytische Spaltung der N-glycosidischen Bindung zwischen Purinbase und Desoxyribose. Das Phosphodiestergerüst bleibt dabei intakt und mit sogenannten apurinischen Stellen zurück. [[Depurinierung]]en kommen pro Tag pro Säugetierzelle etwa 2.000 bis 14.000 Mal vor.<ref>T. Lindahl, B. Nyberg: ''Rate of depurination of native deoxyribonucleic acid.'' In: ''Biochemistry.'' 11(19), 1972, S. 3610–3618. [[doi:10.1038/362709a0]], PMID 4626532.</ref><ref>T. Lindahl: ''Instability and decay of the primary structure of DNA.'' In: ''Nature.'' Band 362, Nummer 6422, April 1993, S. 709–715, [[doi:10.1038/362709a0]]. PMID 8469282 (Review).</ref><ref>J. Nakamura, V. E. Walker, P. B. Upton, S. Y. Chiang, Y. W. Kow, J. A. Swenberg: ''Highly sensitive apurinic/apyrimidinic site assay can detect spontaneous and chemically induced depurination under physiological conditions.'' In: ''[[Cancer Research]].'' Band 58, Nummer 2, Januar 1998, S. 222–225. PMID 9443396.</ref><ref name="Lindahl">T. Lindahl: ''DNA repair enzymes acting on spontaneous lesions in DNA.'' In: W. W. Nichols, D. G. Murphy (Hrsg.): ''DNA Repair Processes.'' Symposia Specialists, Miami 1977, ISBN 0-88372-099-X, S. 225–240.</ref><ref name="Tice">R. R. Tice, R. B. Setlow: ''DNA repair and replication in aging organisms and cells.'' In: E. E. Finch, E. L. Schneider (Hrsg.): ''Handbook of the Biology of Aging.'' Van Nostrand Reinhold, New York 1985, ISBN 0-442-22529-6, S. 173–224.</ref>

=== Depyrimidierung ===
Hydrolytische Abspaltung einer Pyrimidinbase vom Phosphodiestergerüst der DNA. [[Depyrimidierung]]en entstehen in einer Säugetierzelle etwa 600 bis 700 Mal täglich.<ref name="Lindahl" /><ref name="Tice" />

=== {{Anker|Strangbruch}} Strangbrüche ===
Ein [[Einzelstrangbruch]] tritt etwa 55.200 Mal pro Tag pro Säugetierzelle auf.<ref name="Tice" /> Hydroxylradikale bevorzugen innerhalb der Ribose 5′ H > 4′ H > 3′ H ≈ 2′ H ≈ 1′ H als Reaktionspartner, was zum Strangbruch führen kann.<ref>B. Balasubramanian, W. K. Pogozelski, T. D. Tullius: ''DNA strand breaking by the hydroxyl radical is governed by the accessible surface areas of the hydrogen atoms of the DNA backbone.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences]].'' Band 95, Nummer 17, August 1998, S. 9738–9743. PMID 9707545, {{PMC|21406}}.</ref>

Ein [[Doppelstrangbruch]] kommt pro [[Zellteilung]] pro menschlicher Zelle etwa 10 bis 50 Mal vor.<ref>J. E. Haber: ''DNA recombination: the replication connection.'' In: ''Trends Biochem Sci.'' 24(7), 1999, S. 271–275. PMID 10390616.</ref><ref>M. M. Vilenchik, A. G. Knudson: ''Endogenous DNA double-strand breaks: production, fidelity of repair, and induction of cancer.'' In: ''Proc Natl Acad Sci U S A.'' 100(22), 2003, S. 12871–12876. PMID 14566050.</ref>

=== Methylierung ===
[[Datei:DesaminierungCtoU.png|mini|Desaminierung von Cytosin]]
Methylierte DNA-Basen sind N3-Methyladenin, N7-Methylguanin, O6-Methylguanin, N3-Methylcytosin, O4-Methylthymin, O4-Ethylthymin und N3-Methylthymin.<ref name="Chatterjee" /> O6-Methylguanin entsteht in einer Säugetierzelle täglich etwa 3,120 Mal.<ref name="Tice" /> Die [[Desaminierung]] von [[Cytosin]] kommt pro Säugetierzelle pro Tag etwa 192 Mal vor.<ref name="Tice" /> Daneben kann auch M1dG (3-(2′-Desoxy-β-<small>D</small>-erythro-pentofuranosyl)-pyrimido[1,2-''a'']-purin-10(3''H'')-on) gebildet werden.<ref>S. W. Chan, P. C. Dedon: ''The biological and metabolic fates of endogenous DNA damage products.'' In: ''J Nucleic Acids.'' 2010, S. 929047. PMID 21209721.</ref><ref>F. F. Kadlubar, K. E. Anderson, S. Häussermann, N. P. Lang, G. W. Barone, P. A. Thompson, S. L. MacLeod, M. W. Chou, M. Mikhailova, J. Plastaras, L. J. Marnett, J. Nair, I. Velic, H. Bartsch: ''Comparison of DNA adduct levels associated with oxidative stress in human pancreas.'' In: ''Mutat Res.'' 405(2), 1998, S. 125–133. PMID 9748537.</ref> M1G und 8-oxodG sind ihrerseits [[mutagen]].<ref>L. A. Vander-Veen, M. F. Hashim, Y. Shyr, L. J. Marnett: ''Induction of frameshift and base pair substitution mutations by the major DNA adduct of the endogenous carcinogen malondialdehyde.'' In: ''Proc Natl Acad Sci U S A.'' 100(24), 2003, S. 14247–14252. PMID 14603032.</ref><ref name="Tan">X. Tan, A. P. Grollman, S. Shibutani: ''Comparison of the mutagenic properties of 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyadenosine and 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine DNA lesions in mammalian cells.'' In: ''Carcinogenesis.'' 20(12), 1999, S. 2287–2292. PMID 10590221.</ref>

=== Andere DNA-Addukte ===
Durch Mutagene können unterschiedliche [[DNA-Addukt]]e gebildet werden.

== Einzelnachweise ==
<references />

{{SORTIERUNG:DNASchaden}}
[[Kategorie:Nukleinsäure-Methode]]
[[Kategorie:Genetik]]

DNA-Schaden - Versionsgeschichte

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