imported>Antonsusi: /* top */ Vorlagenfix: Entferne veraltete Parameter mit AWB

2026-03-01T15:23:31Z

top: Vorlagenfix: Entferne veraltete Parameter mit AWB

Neue Seite

{{Infobox Protein
| Name = Cytochrom P450 2D6
| Bild = CYP2D6 structure.png
| Bild_legende = Kristallstruktur des menschlichen Cytochrom P450 2D6 nach {{PDB2|2F9Q}}
| PDB = {{PDB2|2F9Q}} {{PDB2|3QM4}} {{PDB2|3TBG}} {{PDB2|3TDA}}
| Groesse = 479 Aminosäuren
| Kofaktor = Häm
| Precursor =
| Struktur = Homotetramer
| Isoformen =
| HGNCid = 2625
| Symbol = CYP2D6
| AltSymbols = CYP2D7AP, CYP2D7BP, CYP2D7P2, CYP2D8P2, CYP2DL1
| OMIM = 124030
| UniProt = P10635
| MGIid = 1929474
| CAS =
| CASergänzend =
| ATC-Code = 
| DrugBank =
| Wirkstoffklasse =
| TCDB =
| TranspText =
| EC-Nummer = 1.14.14.1
| Kategorie = Monooxygenase
| Peptidase_fam =
| Inhibitor_fam =
| Reaktionsart = [[Hydroxylierung]]
| Substrat = RH + [[Flavin-Adenin-Dinukleotid|FADH]] + O2
| Produkte = ROH + FAD+ + H2O
| Homolog_fam = Cytochrom P450
| Taxon = Lebewesen
| Taxon_Ausnahme =
| Orthologe =
}}
'''CYP2D6''' ist ein [[Enzym]] der [[Cytochrom P450|Cytochrom-P450]]-Gruppe, das im menschlichen Körper am Abbau sowohl von körpereigenen als auch von „körperfremden“ Stoffen ([[Xenobiotikum|Xenobiotika]]), insbesondere von Medikamenten, beteiligt ist. Es ist nach [[Cytochrom P450 3A4]] das zweitwichtigste Enzym dieser Gruppe: Geschätzt 25 % aller ärztlichen Verschreibungen lauten auf [[Wirkstoff|Pharmaka]], die von CYP2D6 verstoffwechselt werden. Es liegt in zahlreichen [[Genetische Variation|genetischen Varianten]] vor. Bei Menschen, die von einer Gen-[[Anomalie]] betroffen sind, kann dadurch das [[Pharmakodynamik#Wirkprofil|Wirkprofil]] bestimmter Medikamente verändert sein.<ref>[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1565 ''CYP2D6 cytochrome P450, family 2, subfamily D, polypeptide 6.''] National Institute of Health, USA. Abgerufen am 16. November 2020.</ref>

== Genetik ==
Es gibt etwa 70 verschiedene Varianten ([[Allel]]e) des auf Chromosom 22q13.1 liegenden CYP2D6-Gens (graphisch gekennzeichnet durch
''Kursivdruck'', [[Sternchen (Schriftzeichen)|Asterisk]] und eine Zahl<ref name="Rentsch" />). Es hat damit den größten genetischen [[Polymorphismus]] aller Mitglieder der Cytochrom-P450-Familie. In jedem menschlichen Individuum liegen zwei Exemplare davon vor. Nicht alle codieren für ein voll funktionsfähiges Enzym, sodass man je nach Enzymaktivität verschiedene [[Phänotyp]]en unterscheidet:<ref>{{Internetquelle |autor=Birgit Busse |url=http://www.medizinische-genetik.de/index.php?id=2619 |titel=''Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) [T88.7]'' |hrsg=Zentrum für Humangenetik und Laboratoriumsmedizin |archiv-url=https://archive.is/20130412080409/http://www.medizinische-genetik.de/index.php?id=2619 |archiv-datum=2013-04-12 |offline=1 |abruf=2015-09-26}}</ref><ref name="Rentsch">{{Internetquelle |autor=M. Hersberger, K. M. Rentsch |url=https://smf.swisshealthweb.ch/fileadmin/assets/SMF/2002/smf.2002.04711/smf-2002-04711.pdf |titel=Cytochrom P450 2D6: vom Genotyp zur Dosis-Anpassung |hrsg=Schweiz Med Forum |datum=2002-11-27 |seiten=1158–1161 |format=pdf |sprache=de |abruf=2024-07-09}}</ref>

* „langsamer Metabolisierer“ („{{lang|en|poor}}“): 2 Allele, die beide für ein funktionsloses Enzym codieren (bei 5–10 % der weißen Bevölkerung überwiegend Europas, 1–4 % anderer [[Ethnie]]n)
* „intermediärer Metabolisierer“ („{{lang|en|intermediate}}“): 1 Allel codiert für ein funktionsfähiges Enzym, das andere für ein funktionsloses Enzym
* „schneller Metabolisierer“ („{{lang|en|extensive}}“): beide Allele codieren für ein funktionsfähiges Enzym (der Normalfall)
* „ultraschneller Metabolisierer“ („{{lang|en|ultrarapid}}“): in 15–30 % der Fälle liegt das Gen für CYP2D6 auf mindestens einem Allel in zwei- oder mehrfacher Kopie vor, die übrigen Fälle sind nicht genetisch geklärt<ref name="Rentsch" /> (1–2 % der Bevölkerung in Schweden, 4 % in Deutschland, 7–10 % in Spanien, 20–29 % in Nordafrika)
Von der Gruppe der langsamen Metabolisierer, die im Brennpunkt der [[Pharmakotherapie]] steht, sind in der europiden Bevölkerung 93 % durch das Vorliegen eines der „defekten“ Allele ''CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5'' und ''CYP2D6*6'' erklärbar, weshalb man sich in der genetischen Diagnostik meist auf diese vier beschränkt.<ref name="Rentsch" />

== Metabolisierungstest ==
Eine praktische Möglichkeit zur Unterscheidung der vier genannten Phänotypen bietet ein Test<ref name="Rentsch" /> mit der Substanz [[Dextromethorphan]] (CYP2D6-Substrat). Nach oraler Einnahme einer Testdosis Dextromethorphan wird der Urin gesammelt und dort die Menge der unverändert ausgeschiedenen Testsubstanz (Dextromethorphan) und die Menge des [[Metabolit]]en (Dextrorphan), der nicht weiter abgebaut wird, bestimmt. Das Verhältnis beider ist ein Maß für die Metabolisierungskapazität.

== Funktion ==
CYP2D6 [[Oxidation|oxidiert]] bzw. [[Hydroxylierung|hydroxyliert]] in der Leber bestimmte Substrate (Pharmaka) und aktiviert ([[Prodrug]]) oder deaktiviert diese dadurch.

== Substrate ==
''Biochemisch ausschließlich/überwiegend'' oder ''in klinisch bedeutsamem Ausmaß'' durch CYP2D6 abgebaut werden:<ref name="Rentsch" /><ref name="Flockhart" /><ref name="KoDo" />

* [[Antidepressiva]]
** [[Amitriptylin]]<ref name="BH"/> (bei ''Flockhart''<ref name="Flockhart"/> zusätzlich als Substrat von CYP2C19, CYP2C9 sowie von CYP1A2 und CYP3A457<ref name="3A457">CYP3A457 = CYP3A4, CYP3A5 und CYP3A7</ref> (''Flockhart'' fasst die Enzyme CYP3A4, CYP3A5 und CYP3A7 zum Sammelnamen „CYP3A457“ zusammen) gelistet)
** [[Clomipramin]]<ref name="BH"/> (bei ''Flockhart''<ref name="Flockhart"/> zusätzlich als CYP1A2- und CYP2C19-Substrat gelistet)
** [[Desipramin]]<ref name="BH"/> (bei ''Flockhart''<ref name="Flockhart"/> zusätzlich als CYP1A2-Substrat gelistet)
** [[Doxepin]]<ref name="BH"/> (bei ''Flockhart''<ref name="Flockhart"/> außerdem als CYP2C19-, CYP2C9- und CYP1A2-Substrat gelistet)
** [[Duloxetin]]<ref name="BH"/> (bei ''Flockhart''<ref name="Flockhart"/> zusätzlich als CYP1A2-Substrat gelistet)
** [[Fluoxetin]]<ref name="BH"/> (bei ''Flockhart''<ref name="Flockhart"/> zusätzlich als CYP2C9-Substrat gelistet)
** [[Fluvoxamin]]<ref name="BH"/> (bei ''Flockhart''<ref name="Flockhart"/> zusätzlich als CYP1A2-Substrat gelistet)
** [[Imipramin]]<ref name="BH"/> (bei ''Flockhart''<ref name="Flockhart"/> zusätzlich als CYP2C19-Substrat gelistet)
** [[Mianserin]]<ref name="BH"/>
** [[Mirtazapin]]<ref name="BH"/>
** [[Norfluoxetin]]<ref name="BH"/>
** [[Nortriptylin]]<ref name="BH"/>
** [[Opipramol]]<ref name="BH"/>
** [[Paroxetin]]<ref name="BH"/>
** [[Sertralin]]<ref name="BH"/>
** [[Venlafaxin]]<ref name="BH"/> (bei ''Flockhart''<ref name="Flockhart"/> auch als CYP2C19-, CYP2C9- und CYP3A457-Substrat<ref name="3A457"/> gelistet)
** [[Vortioxetin]]<ref name="BH"/>

* [[Neuroleptika]]
** [[Aripiprazol]]<ref name="BH"/>
** [[Chlorpromazin]]<ref name="BH"/>
** [[Chlorprothixen]]<ref name="BH"/>
** [[Clozapin]]<ref name="BH"/> (bei ''Flockhart''<ref name="Flockhart"/> jedoch als CYP1A2-Substrat gelistet)
** [[Flupentixol]]<ref name="BH"/>
** [[Fluphenazin]]<ref name="BH"/>
** [[Haloperidol]]<ref name="BH"/> (auch CYP1A2-Substrat<ref name="Flockhart"/> und CYP3A4/5-Substrat<ref name="BH"/>)
** [[Levomepromazin]]<ref name="BH"/>
** [[Perphenazin]]<ref name="BH"/>
** [[Promethazin]]<ref name="BH"/>
** [[Risperidon]]<ref name="BH"/>
** [[Sertindol]]<ref name="BH"/>
** [[Thioridazin]]<ref name="BH"/>
** [[Zotepin]]<ref name="BH"/>
** [[Zuclopenthixol]]<ref name="BH"/>

* Weitere [[Psychopharmakologie|Psychopharmaka]]
** [[Atomoxetin]]<ref name="BH"/>
** [[Clonidin]]<ref name="BH"/>
** [[Dapoxetin]]<ref name="BH"/>
** [[Diphenhydramin]]<ref name="BH"/>
** [[Donepezil]]<ref name="BH"/>
** [[Flunarizin]]<ref name="BH"/>
** [[Hydroxyzin]]<ref name="BH"/>
** [[Perphenazin]]<ref name="BH"/>

* [[Betablocker]]
** [[Alprenolol]]<ref name="BH"/>
** [[Carvedilol]]<ref name="BH"/><ref name="KoDo"/> (auch CYP2C9-Substrat)<ref name="KoDo"/>
** [[Metoprolol]]<ref name="BH"/><ref name="KoDo"/>
** [[Nebivolol]]<ref name="BH"/>
** [[Propranolol]]<ref name="BH"/><ref name="KoDo"/> (auch CYP1A2- und CYP2C19-Substrat)<ref name="KoDo"/>
** [[Penbutolol]]<ref name="BH"/>
** [[Pindolol]]<ref name="BH"/>

* [[Antiarrhythmikum|Antiarrhythmika]]<ref name="KoDo">Kaja M. Konieczny, Paul Dorian: ''Clinically Important Drug–Drug Interactions Between Antiarrhythmic Drugs and Anticoagulants.'' In: Journal of Innovation in Cardiac Management 10, 3 (März 2019), S. 352–355. {{PMC|7252850}}</ref>
** [[Ajmalin]]<ref name="BH"/><ref name="KoDo"/>
** [[Encainid]]<ref name="BH"/>
** [[Flecainid]]<ref name="BH"/><ref name="KoDo"/>
** [[Lidocain]]<ref name="KoDo"/> (auch CYP1A2- und CYP2B6-Substrat)<ref name="KoDo"/>
** [[Mexiletin]]<ref name="BH"/><ref name="KoDo"/>(auch CYP1A2-Substrat)<ref name="KoDo"/>
** [[Prajmalin]]<ref name="BH"/>
** [[Propafenon]]<ref name="BH"/><ref name="KoDo"/> (auch CYP1A2- und CYP3A4-Substrat)<ref name="KoDo"/>

* [[Antiemetikum|Antiemetika]]
** [[Metoclopramid]]<ref>Silvia Lemmen, Stefan Weiler: ''Extrapyramidale Symptome unter Metoclopramid.'' In: Swiss Medical Forum 18, 10 (7. März 2018). [https://medicalforum.ch/article/doi/smf.2018.03204 medicalforum.ch]. Abgerufen am 13. November 2020.</ref><ref name="BH"/>
** [[Tropisetron]]<ref name="BH"/>
** [[Ondansetron]]<ref name="BH"/>
** [[Dolasetron]]<ref> Keith A. Candiotti et al.: The Impact of Pharmacogenomics on Postoperative Nausea and Vomiting: Do CYP2D6 Allele Copy Number and Polymorphisms Affect the Success or Failure of Ondansetron Prophylaxis? In: Anaesthesiology 102, 3 (März 2005), S. 543–549. [https://pubs.asahq.org/anesthesiology/article/102/3/543/7303/The-Impact-of-Pharmacogenomics-on-Postoperative]</ref><ref>Anzemet Tablets (Dolasetron) Drug Information. [https://www.rxlist.com/anzemet-tablets-drug.htm#clinpharm]. Abgerufen am 6. Januar 2021.</ref>
* [[Dextromethorphan]] ([[Antitussivum]])<ref>{{Literatur |Autor=Stephanie Röhm, Andreas Stürer, Jörg Pietsch, Stephanie Läer |Titel=Dextromethorphan – ein harmloses Hustenmittel? |Sammelwerk=[[Deutsche Apotheker Zeitung]] |Nummer=31 |Datum=2007 |Seiten=42 |Kommentar=freier Volltext |Online=[https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2007/daz-31-2007/dextromethorphan-ein-harmloses-hustenmittel online]}}</ref><ref name="BH"/>
* [[Opioide]]
** [[Alfentanil]]<ref name="BH"/>
** [[Tramadol]]<ref name="BH"/>
** [[Codein]] (Prodrug, wird zu [[Morphin]] umgewandelt)<ref name="BH"/>
** [[Dihydrocodein]]<ref name="BH"/>
* [[Tamoxifen]] (Prodrug, wird in [[Endoxifen]] umgewandelt)<ref>Ursula Goldmann-Posch: {{Webarchiv|url=https://www.mamazone.de/publikationen/medizinische-informationen/cyp2d6-typ0/ |wayback=20170305025245 |text=''Welcher CYP2D6-Typ sind Sie? Neue Erkenntnisse zur Wirkung und Nicht-Wirkung von Tamoxifen.'' }} Mamazone.de, Frauen und Forschung gegen Brustkrebs e. V.</ref>
In der Flockhart-Tabelle<ref name="Flockhart" /> sind insgesamt 67 Substrate verzeichnet, die ganz oder unter Beteiligung von CYP2D6 metabolisiert werden.

== Induktoren ==
[[Rifampicin]] und [[Dexamethason]] bewirken eine [[Enzyminduktion#Enzyminduktion in der Medizin|Enzyminduktion]] von CYP2D6<ref name="Flockhart" /> und damit einen beschleunigten Abbau (kürzere [[Bioverfügbarkeit]]) von allen CYP2D6-Substraten.

== Inhibitoren ==
Eine Substanz, die Substrat eines bestimmten Enzyms ist, kann gleichzeitig und unabhängig davon dieses (oder ein anderes) Enzym inhibieren (hemmen) (oder alternativ auch induzieren (anregen)).
Die Liste der [[Enzyminhibitor]]en ist für jedes Substrat unterschiedlich und relativ umfangreich.<ref name="Flockhart">Flockhart DA. Drug Interactions: ''Cytochrome P450 Drug Interaction Table.'' Indiana University School of Medicine (2007). [https://drug-interactions.medicine.iu.edu/ drug-interactions.medicine.iu.edu], ''Main Table'' (= Tabelle mit englischen [[Generikum|Generika]]-Namen). (Flockhart fasst die Enzyme CYP3A4, CYP3A5 und CYP3A7 zum Sammelnamen „CYP3A457“ zusammen). Bei Anklicken einzelner Substrate klappt (falls vorhanden) eine Literaturliste, außerdem eine Liste von Induktoren („inducers“) und Inhibitoren („inhibitors“) auf. In den USA nicht zugelassene Arzneistoffe sind nicht erfasst. Auch neuere Pharmaka können fehlen (wie z. B. Dapoxetin). (Abgerufen am 14. November 2020.)</ref>
Die wichtigsten CYP2D6-Inhibitoren sind:<ref name="BH">Otto Benkert, Hanns Hippius: ''Kompendium der psychiatrischen Pharmakotherapie.'' 5., vollst. überarb. u. erw. Auflage. 1. korr. Nachdruck. Springer, Heidelberg 2005, ISBN 3-540-21893-9.</ref>
* [[Bupropion]]
* [[Chinidin]]
* [[Duloxetin]]
* [[Fluoxetin]], [[Norfluoxetin]]
* [[Levopromazin]]
* [[Melperon]]
* [[Metoclopramid]]
* [[Paroxetin]]
* [[Perphenazin]]
* [[Propranolol]]
* [[Cimetidin]] (inhibiert auch CYP1A2, CYP2C19)
* [[Amiodaron]] (inhibiert auch CYP2C9, CYP3A4)
* [[Moclobemid]] (inhibiert auch CYP2C19).

== Therapeutische Aspekte ==
Bei Menschen, die eine reduzierte CYP2D6-Aktivität haben, ist die [[Dosis-Wirkungs-Kurve]] verändert; sie benötigen eine niedrigere Dosis für eine beabsichtigte Wirkung. Umgekehrt treten unter Normaldosierung schneller [[Unerwünschte Arzneimittelwirkung]]en auf, da es zu einer [[Bioakkumulation|Kumulation]] des Mittels kommt (Dies kann ein erster Hinweis auf eine Genanomalie sein.).

Besonders beachtet wird der CYP2D6-[[Polymorphismus]] in der [[Psychiatrie]],<ref name="Rentsch" /> da sehr viele [[Psychopharmakon|Psychopharmaka]] über CYP2D6 verstoffwechselt werden. Hier zeigt sich eine Zunahme von psychopharmaka-typischen Nebenwirkungen bei verminderter „genetischer Metabolisierungskapazität“.<ref name="Rentsch" />

Werden zwei Substrate des CYP2D6-Enzyms als Medikamente eingenommen, kann es dann zu einer gefährlichen Konkurrenzsituation<ref name="Rentsch" /> kommen. Durch gegenseitige [[Enzymhemmung|Hemmung]] oder [[Enzyminduktion|Induktion]] ist die Gesamtwirkung der Therapie schwer abzuschätzen. Bekannt ist etwa, dass einige [[Neuroleptikum|Neuroleptika]] den enzymatischen Abbau von [[Trizyklisches Antidepressivum|trizyklischen Antidepressiva]] stark behindern.<ref name="Rentsch" /> Für beide Medikamente muss daher eine Dosisanpassung erfolgen; für 32 [[Antidepressivum|Antidepressiva]] gibt es hierfür Empfehlungen.<ref name="Rentsch" />

Auch in der [[Kardiologie]] kann es Probleme geben, da fast alle [[Betablocker]] und mehrere [[Antiarrhythmikum|Antiarrhythmika]] ganz (Mexiletin, Flecainid) oder zumindest teilweise ([[Lidocain]], [[Propafenon]], [[Carvedilol]]) von CYP2D6 verstoffwechselt werden (die Antiarrhythmica-Klassen IA, III und IV sind nicht betroffen). Falls eine Betablockade erforderlich ist, bietet sich hierfür [[Bisoprolol]] an, das von CYP3A4 abgebaut wird und daher auch bei ''ultraschnellen Metabolisierern'' verwendet wird.

Bei Substanzen, die als [[Prodrug]] verabreicht werden, zeigt sich eine verspätete beziehungsweise abgeschwächte Wirkung des Medikaments, falls die Aktivität des Enzyms vermindert ist. Eine Therapie bei ''Poor Metabolizern'' ist daher nicht sinnvoll.

== Bedeutung als diagnostischer Marker ==
Das Vorhandensein von Antikörpern gegen CYP2D6 ist, nach Ausschluss einer viralen [[Hepatitis]], das charakteristische Merkmal einer [[Autoimmunhepatitis]] vom Typ-2. Diese werden auch als LKM-1 bezeichnet.<ref>{{Literatur |Autor=[[Michael P. Manns]], K. J. Griffin, K. F. Sullivan, E. F. Johnson |Titel=LKM-1 autoantibodies recognize a short linear sequence in P450IID6, a cytochrome P-450 monooxygenase. |Sammelwerk=[[Journal of Clinical Investigation]] |Band=88 |Nummer=4 |Datum=1991-10 |Seiten=1370–1378 |DOI=10.1172/JCI115443 |PMC=295608}}</ref>

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Cytochrom P450]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 22 (Mensch)]]

Cytochrom P450 2D6 - Versionsgeschichte

imported>Antonsusi: /* top */ Vorlagenfix: Entferne veraltete Parameter mit AWB