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[[Datei:Cyclotriprolyl Formula V1.svg|mini|hochkant=0.8|Cyclotriprolyl ein cyclisches [[Tripeptide|Tripeptid]] aus drei Resten der Aminosäure L-[[Prolin]].<ref name=rothe>M. Rothe, K.-D. Steffen, I. Rothe: Synthese von Cyclo-tri-L-prolyl, einem Cyclo-tri-peptid mit neungliedrigem Ring, [[Angewandte Chemie (Zeitschrift)|Angewandte Chemie]] 77, 1965, S. 347–348.</ref>]]
'''Cyclopeptide''' (zyklische oder ringförmige [[Peptid]]e) sind [[Organische Chemie|organische]] [[Chemische Verbindung|Verbindungen]], deren Bindungsgerüst mindestens einen geschlossenen Ring von [[Kovalente Bindung|kovalenten Bindungen]] bildet, in welchem mindestens eine [[Peptidbindung]] enthalten ist. Da die Peptidbindung eine spezielle Form der [[Carbonsäureamide|Amidbindung]] ist und zyklische Amide auch als [[Lactame]] bezeichnet werden, ist jedes Cyclopeptid ein [[Lactame|Lactam]]. Umgekehrt gilt dies aber nicht, da der Begriff Lactam sämtliche [[Intramolekular|intramolekularen]] [[Carbonsäureamide|Amide]] – auch solche, die sich von nur einer einzigen [[Aminosäuren|Aminosäure]] ableiten – umfasst, [[Peptid]]e aber aus mindestens zwei Aminosäuren bestehen.<ref name="jakubke">Hans-Dieter Jakubke, Hans Jeschkeit: ''Aminosäuren, Peptide, Proteine'', Verlag Chemie, Weinheim, 1-505, 1982, ISBN 3-527-25892-2.</ref> Das einfachste Cyclopeptid ist demzufolge die [[Heterocyclen|heterozyklische]] [[Chemische Verbindung|Verbindung]] mit den [[Nomenklatur (Chemie)|systematischen Namen]] 1,4-Diazacyclohexan-2,5-dion welches formal durch [[Dehydratisierung (Chemie)|Dehydratisierung]] aus zwei [[Molekül]]en der einfachsten [[Aminosäuren|Aminosäure]] [[Glycin]] gebildet wird.

Die Größe von Verbindungen, die unter diese Definition des Begriffs Cyclopeptide fallen, ist zwar formal nicht beschränkt. Jedoch ist es üblich, sehr große, aus mehr als 50 Aminosäuren aufgebaute [[Makromolekül]]e nicht als Peptide, sondern als [[Protein]]e zu bezeichnen,<ref name="jakubke" /> weshalb Aminosäurepolymere dieser Größe nicht zu den Cyclopeptiden zu zählen sind, selbst wenn sie (was oft der Fall ist) zyklisch aufgebaut sind.

== Struktur und Einteilung ==

=== Homodete Cyclopeptide ===
Als '''homodet''' werden Cyclopeptide bezeichnet, deren Ringstruktur ausschließlich aus Alpha-Aminosäuren (α-Aminosäuren) besteht, die über Peptidbindungen verknüpft sind.<ref name="Römpps">[[Otto-Albrecht Neumüller]] (Hrsg.): [[Römpp Lexikon Chemie|''Römpps Chemie-Lexikon.'']] Band 2: ''Cm–G.'' 8. neubearbeitete und erweiterte Auflage. Franckh’sche Verlagshandlung, Stuttgart 1981, ISBN 3-440-04512-9, S. 847.</ref> Wichtig ist hierbei, dass keine der Peptidbindungen eine Aminosäure-Seitenkette involviert, da es sich in diesem Fall um eine [[Isopeptidbindung]] handeln würde (siehe unten). Ein Beispiel für ein natürlich vorkommendes homodetes Undeca-Cyclopeptid ist [[Cyclosporin A]], dessen Peptidbindungen teilweise ''N''-methyliert sind.

=== Heterodete Cyclopeptide ===
Als '''heterodet''' werden alle Cyclopeptide bezeichnet, deren Ringstruktur andere Elemente als Peptidbindungen zwischen Alpha-Aminosäuren enthält. Es handelt sich naturgemäß um eine sehr vielgestaltige Gruppe von Verbindungen und man kann anhand der enthaltenen Bindungstypen lediglich eine gewisse Kategorisierung vornehmen. Die folgende Auflistung enthält einige der in der wissenschaftlichen Literatur am häufigsten angetroffenen Bezeichnungen, ist jedoch nicht vollständig und die einzelnen Klassen sind auch nicht scharf gegeneinander abgegrenzt.

* '''Zyklische Isopeptide''' enthalten mindestens eine Bindung, die keine Alpha-Aminogruppe involviert, sondern sich formal von einer Seitenketten-Aminogruppe ableitet. Ein Beispiel ist [[Bacitracin]], bei welchem der Ringschluss über eine Epsilon-Aminogruppe eines [[Lysin]]s, d. h., über dessen Seitenkette, zustande kommt.
* '''Zyklische Depsipeptide''' enthalten in der Ringstruktur mindestens eine [[Esterbindung]] (Beispiele: Aureobasidin A und HUN-7293)

* '''Disulfid-verbrückte Peptide''' enthalten mindestens eine [[Disulfidbrücke]], welche durch Oxidation von zwei Cystein-Seitenketten zustande kommt. Beispiele sind das synthetische [[Somatostatin]]-[[Analogon (Chemie)|Analogon]] [[Octreotid]], sein natürliches Pendant [[Somatostatin]] sowie das natürlich vorkommende [[Proteohormone|Peptidhormon]] [[Oxytocin]]. Cyclopeptide mit Disulfidbrücken haben die Eigenart, dass der Ring relativ leicht [[Reduktion (Chemie)|reduktiv]] geöffnet werden kann, wobei die ursprünglichen [[Thiole|Thiol]]<nowiki/>gruppen der beteiligten [[Cystein]]-Seitenketten frei werden. Sie sind also im Vergleich zu anderen Cyclopeptiden nicht besonders stabil. Diese Art der Ringöffnung ist allerdings reversibel, da die Verbrückung durch [[Oxidation]] mit [[Dimethylsulfoxid|DMSO]] oder [[Iod]] wiederhergestellt werden kann. Da der Aufbau linearer Peptide mit zwei Cysteinen durch [[Merrifield-Synthese|Festphasensynthese]] (insbesondere vollautomatische) sehr unkompliziert ist, bietet die oxidative Zyklisierung über Disulfidbrücken einen der einfachsten Zugänge zu Cyclopeptiden.<ref>{{Literatur |Autor=Clément Bechtler, Christina Lamers |Titel=Macrocyclization strategies for cyclic peptides and peptidomimetics |Sammelwerk=RSC Medicinal Chemistry |Band=12 |Nummer=8 |Datum=2021 |ISSN=2632-8682 |DOI=10.1039/D1MD00083G |PMC=8372203 |PMID=34447937 |Seiten=1325–1351 |Online=https://xlink.rsc.org/?DOI=D1MD00083G |Abruf=2025-02-20}}</ref>
* '''Polyzyklische Peptide''': Peptide mit zwei, drei, vier... bzw. noch mehr Ringen werden als bizyklische, trizyklische, tetrazyklische... bzw. polyzyklische Peptide bezeichnet. Da homodete cyclische Peptide ausschließlich α-Peptidbindungen enthalten, für die Ausbildung mehrerer Ringe jedoch mindestens 2 Verzweigungen vorhanden sein müssen, welche wiederum keine α-Peptidbindungen sein können, da pro Aminosäure lediglich eine α-Peptidbindung möglich ist, sind polyzyklische Peptide stets heterodet. Zu den kleinsten bizyklischen Peptiden, die in der Natur angetroffen werden, zählen [[Amanitin|α-Amanitin]] und [[Phalloidin]]. Diese zu den [[Amatoxine]]n bzw. [[Phallotoxin]]en gehörenden bizyklischen Peptide besitzen außer einem homodeten Oligopeptid-Grundgerüst zusätzlich noch eine interne Querbrücke zwischen Tryptophan und Cystein. Diese sogenannte Tryptathionin-Brücke liegt bei den Amatoxinen in oxidierter Form (als [[Sulfoxide|Sulfoxid]]) und bei den Phallotoxinen als [[Thioether]] vor.
* '''Stapled peptides''': Für eine bestimmte Form monozyklischer Peptide hat sich in der englischsprachigen Fachliteratur die unscharfe, aber anschauliche Bezeichnung „stapled peptides“ (dt. „zusammengetackerte“ Peptide) etabliert.<ref>{{Literatur |Autor=Yulei Li, Minghao Wu, Yinxue Fu, Jingwen Xue, Fei Yuan, Tianci Qu, Anastassia N. Rissanou, Yilin Wang, Xiang Li, Honggang Hu |Titel=Therapeutic stapled peptides: Efficacy and molecular targets |Sammelwerk=Pharmacological Research |Band=203 |Datum=2024-05 |DOI=10.1016/j.phrs.2024.107137 |Seiten=107137 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1043661824000811 |Abruf=2025-02-20}}</ref> Die Zyklisierung wird meistens als letzter Syntheseschritt (d. h., nach dem Aufbau der Peptidkette) durch die [[Chemoselektivität|chemoselektive]] Kopplung zweier eigens dafür installierter Seitenketten zu einer intramolekularen Brücke realisiert. Diese Verbrückung dient zur Stabilisierung einer bestimmten, bevorzugten [[Sekundärstruktur#Sekundärstruktur von Proteinen|Sekundärstruktur]], zumeist der [[Alpha-Helix|alpha-helikalen]] [[Konformation]], was das [[Pharmakologie|pharmakologische]] Profil (Selektivität, Stabilität) der Peptide erheblich verbessern kann.<ref>{{Literatur |Autor=Mattia Moiola, Misal G. Memeo, Paolo Quadrelli |Titel=Stapled Peptides—A Useful Improvement for Peptide-Based Drugs |Sammelwerk=Molecules |Band=24 |Nummer=20 |Datum=2019-10-10 |ISSN=1420-3049 |DOI=10.3390/molecules24203654 |PMC=6832507 |PMID=31658723 |Seiten=3654 |Online=https://www.mdpi.com/1420-3049/24/20/3654 |Abruf=2025-02-20}}</ref>
Es ist offenkundig, dass es möglich ist, die Charakteristika dieser Verbindungsklassen beliebig zu kombinieren, woraus wiederum spezielle Unterklassen zyklischer Peptide abgeleitet werden können. Ein Beispiel hierfür ist die Klasse der „engineered cysteine knot peptides“ (dt. etwa „künstlich hergestellte Cystein-Knoten-Peptide“) oder '''Knottine''' (engl. '''knottins''').<ref>{{Literatur |Autor=Guillaume Postic, Jérôme Gracy, Charlotte Périn, Laurent Chiche, Jean-Christophe Gelly |Titel=KNOTTIN: the database of inhibitor cystine knot scaffold after 10 years, toward a systematic structure modeling |Sammelwerk=Nucleic Acids Research |Band=46 |Nummer=D1 |Datum=2018-01-04 |ISSN=0305-1048 |DOI=10.1093/nar/gkx1084 |PMC=5753296 |PMID=29136213 |Seiten=D454–D458 |Online=http://academic.oup.com/nar/article/46/D1/D454/4607803 |Abruf=2025-02-20}}</ref> Es handelt sich hierbei um Peptide von 30–50 Aminosäuren, welche eine wohldefinierte 3-dimensionale Knotenstruktur besitzen, die von mindestens 3 Disulfidbrücken zusammengehalten wird. Eine der Disulfidbindungen verläuft durch einen Peptid-Makrozyklus, welcher seinerseits durch zwei andere Disulfidbindungen und das Peptidrückgrat gebildet wird, wodurch ein starrer molekularer „Knoten“ entsteht, der eine hohe chemische, thermische und proteolytische Stabilität verleiht.<ref>{{Literatur |Autor=James R Kintzing, Jennifer R Cochran |Titel=Engineered knottin peptides as diagnostics, therapeutics, and drug delivery vehicles |Sammelwerk=Current Opinion in Chemical Biology |Band=34 |Datum=2016-10 |DOI=10.1016/j.cbpa.2016.08.022 |Seiten=143–150 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1367593116301284 |Abruf=2025-02-20}}</ref>

Daneben gibt es viele weitere Cyclopeptide, die sich hinsichtlich der Art der am Ring beteiligten Bindungen nicht in eine der häufiger angetroffenen Klassen (Isopeptide, Depsipeptide, Disulfid-verbrückte) einordnen lassen. Ein Beispiel ist [[Vancomycin]], welches zwei relativ kleine Ringe mit [[Diarylether]]<nowiki/>bindung enthält.

== Nomenklatur ==
Homodete Cyclopeptide, die aus kanonischen Aminosäuren aufgebaut sind und lediglich gewöhnliche Peptidbindungen enthalten, werden üblicherweise im [[Aminosäuren|Einbuchstabencode]] gemäß dem Muster cyclo(X1X2X3X4X5) oder c(X1X2X3X4X5) notiert (die Platzhalter X1–X5 stehen hier für beliebige Aminosäuren). Ein zyklisches, aus den Aminosäuren [[Phenylalanin]] (Phe, F), [[Leucin]] (Leu, L), [[Alanin]] (Ala, A), [[Serin]] (Ser, S), [[Cystein]] (Cys, C), [[Histidin]] (His, H) und [[Glutaminsäure]] (Glu, E) kann demzufolge eindeutig als cyclo(FLASCHE) oder c(FLASCHE) geschrieben werden. Natürlich kann hier auch jede andere Aminosäure als erste in der Reihe auftauchen kann, vorausgesetzt, die Reihenfolge wird insgesamt beibehalten, beispielsweise c(SCHEFLA) oder c(EFLASCH).<ref>{{Internetquelle |url=https://iupac.qmul.ac.uk/BlueBook/P10.html |titel=Blue Book P-10 |abruf=2025-02-19}}</ref> Für komplexere Cyclopeptide existieren detailliertere Regelungen, die sich teilweise immer noch in der Entwicklung befinden, um alle möglichen Formen zyklischer organischer Verbindungen, die wenigstens eine Peptidbindungen enthalten, abzubilden.<ref>{{Internetquelle |url=https://iupac.org/project/2004-024-1-800/ |titel=Project Details |sprache=en-US |abruf=2025-02-19}}</ref>

== Synthese ==
Isopeptidische Cyclopeptide können durch [[Intein]]e ''in vivo'' erzeugt werden.<ref>A. R. Horswill, S. J. Benkovic: ''Cyclic peptides, a chemical genetics tool for biologists.'' In: ''Cell cycle (Georgetown, Tex.).'' Band 4, Nummer 4, April 2005, S. 552–555, PMID 15876867.</ref>

== Eigenschaften ==
Aufgrund der Ringform sind Cyclopeptide oftmals resistent gegen [[Proteolyse]] (z. B. durch [[Exopeptidase]]n), weisen eine höhere [[Thermostabilität]] auf und sind weniger beweglich.<ref>D. J. Craik: ''Chemistry. Seamless proteins tie up their loose ends.'' In: ''[[Science]].'' Band 311, Nummer 5767, März 2006, S. 1563–1564, {{DOI|10.1126/science.1125248}}. PMID 16543448.</ref>

Cyclopeptide dienen in der Natur einer Vielzahl unterschiedlicher Funktionen.<ref>S. H. Joo: ''Cyclic peptides as therapeutic agents and biochemical tools.'' In: ''[[Biomolecules & Therapeutics]].'' Band 20, Nummer 1, Januar 2012, S. 19–26, {{DOI|10.4062/biomolther.2012.20.1.019}}. PMID 24116270. {{PMC|3792197}}.</ref><ref>K. Sivonen, N. Leikoski, D. P. Fewer, J. Jokela: ''Cyanobactins-ribosomal cyclic peptides produced by cyanobacteria.'' In: ''[[Applied Microbiology and Biotechnology]].'' Band 86, Nummer 5, Mai 2010, S. 1213–1225, {{DOI|10.1007/s00253-010-2482-x}}. PMID 20195859. {{PMC|2854353}}.</ref> Oft enthalten Cyclopeptide statt der üblichen L-[[Aminosäuren]] teilweise D-Aminosäuren oder α-[[Hydroxycarbonsäuren]] ([[Cyclodepsipeptide]]). Die Cyclodepsipeptide sind zugleich Lactame und [[Lactone]]. Manche Cyclopeptide werden per [[Nichtribosomale Peptidsynthese|nichtribosomaler Peptidsynthese]] erzeugt.<ref>A. Jegorov, M. Hajduch, M. Sulc, V. Havlicek: ''Nonribosomal cyclic peptides: specific markers of fungal infections.'' In: ''[[Journal of Mass Spectrometry]]'' Band 41, Nummer 5, Mai 2006, S. 563–576, {{DOI|10.1002/jms.1042}}. PMID 16770826.</ref>

== Beispiele ==
{| class="wikitable float-right" style="text-align:center; font-size:90%"
|-
| class="hintergrundfarbe6" colspan="4" | '''Cyclopeptide''' (Beispiele)
|-
| class="hintergrundfarbe5" align="left" | Name
| Cyclodipeptid Gly-Gly|| Cyclodipeptid Ala-Ala|| Cyclodepsipeptid
|-
| class="hintergrundfarbe5" align="left" | [[Strukturformel]]
| [[Datei:Cyclo glyc gly-Structural Formula V.1.svg|95px|Cyclisches Dipeptid Gly-Gly, das einfachste Diketopiperazin, aufgebaut aus zwei Molekülen Glycin]] || [[Datei:Cyclo ala ala-Structural Formula V.1.svg|110px|Cyclisches Dipeptid Ala-Ala, ein Diketopiperazin, aufgebaut aus zwei Molekülen Alanin]]|| [[Datei:Cyclo depsipeptide-Structural Formula V.1.svg|110px|Cyclisches Depsipeptid, aufgebaut aus Glycin und der Hydroxycarbonsäure L-[[Milchsäure]].]]
|-
| class="hintergrundfarbe5" align="left" | Bemerkung
| Einfachstes Diketopiperazin, aufgebaut aus zwei Molekülen Glycin (Peptidbindungen '''blau''' markiert)
| Ein Diketopiperazin, aufgebaut aus zwei Molekülen Alanin (Peptidbindungen '''blau''' markiert)
| Cyclisches Depsipeptid, aufgebaut aus Glycin und der Hydroxycarbonsäure L-[[Milchsäure]] (Peptidbindung '''blau''' markiert)

|-
|}

Die einfachsten cyclischen Peptide sind [[Diketopiperazine]] (cyclische [[Dipeptide]]). Beispiele für größere homodete Cyclopeptide sind [[Caspofungin]] und [[Gramicidin]] S. Die Cyclopeptide [[Octreotid]], [[Oxytocin]], [[Daptomycin]] und α-[[Amanitin]] sind hingegen heterodet. Weitere Beispiele für Cyclopeptide sind, [[Vancomycin]], [[Echinocandine]],<ref>M. Katsara, T. Tselios, S. Deraos, G. Deraos, M. T. Matsoukas, E. Lazoura, J. Matsoukas, V. Apostolopoulos: ''Round and round we go: cyclic peptides in disease.'' In: ''[[Current Medicinal Chemistry]].'' Band 13, Nummer 19, 2006, S. 2221–2232, PMID 16918350.</ref> [[Bacitracin]], [[Colistin]], [[Cyclotide]], [[Dactinomycin]], [[Daptomycin]], [[Gramicidin S]], [[HC-Toxin]], [[Hymenistatin]], [[Nisin]], [[Polymyxine|Polymyxin B]], [[Pristinamycin]], [[Tentoxin]], [[Octreotid]], [[Valinomycin]], [[Viscumamid]] sowie [[Yunnanin A]].

== Anwendung ==
Im Zuge eines [[Proteindesign]]s können zyklische [[Fusionsprotein]]e erzeugt werden, die aufgrund fehlenden Zugangs für [[Exopeptidase]]n eine höhere Stabilität (und somit eine größere [[biologische Halbwertszeit]]) oder Aktivität aufweisen.<ref>S. Chen, R. Gopalakrishnan, T. Schaer, F. Marger, R. Hovius, D. Bertrand, F. Pojer, C. Heinis: ''Dithiol amino acids can structurally shape and enhance the ligand-binding properties of polypeptides.'' In: ''[[Nature Chemistry]].'' Band 6, Nummer 11, November 2014, S. 1009–1016, {{DOI|10.1038/nchem.2043}}. PMID 25343607.</ref><ref>M. Cemazar, S. Kwon, T. Mahatmanto, A. S. Ravipati, D. J. Craik: ''Discovery and applications of disulfide-rich cyclic peptides.'' In: ''[[Current Topics in Medicinal Chemistry]].'' Band 12, Nummer 14, 2012, S. 1534–1545, PMID 22827522.</ref>

== Weblinks ==
{{Commonscat|Cyclic peptides|Cyclopeptide}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Protein-Methode]]
[[Kategorie:Cyclopeptid| ]]

Cyclopeptide - Versionsgeschichte

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