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{{Infobox Protein
| Name =
| Bild = 1cvu.jpg
| Bild_legende = [[Cyclooxygenase-2]] dimer, {{PDB|1CVU}}
| PDB = 
| EC-Nummer = 1.14.99.1
| Kategorie = Dioxygenase
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| Substrat = [[Arachidonsäure]] + AH2 + 2 O2
| Produkte = [[Prostaglandin-H2|Prostaglandin-H2]] + A + H2O
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}}

'''Cyclooxygenasen''' ('''COX'''), auch '''Prostaglandinsynthasen''' ('''PTGS'''), sind die wesentlichen [[Enzym]]e am Anfang einer [[Prostaglandin]]<nowiki/>synthese aus der [[Arachidonsäure]], [[Dihomogammalinolensäure]] (DGLA) oder [[Eicosapentaensäure]] (EPA). Da dieser erste Schritt [[Geschwindigkeitsbestimmender Schritt|geschwindigkeitsbestimmend]] ist, haben die COX eine zentrale Funktion in der Regulation des [[Entzündung]]sgeschehens; sie werden durch [[Nichtsteroidale Antiphlogistika]] gehemmt.

Cyclooxygenasen sind im Inneren des [[Endoplasmatisches Retikulum|Endoplasmatischen Retikulums]], innerhalb der [[Kernhülle]] und im [[Golgiapparat]] lokalisiert und haften den Innenseiten der Membranen dieser [[Zellkompartiment]]e an. Sie kommen in Zellen von Tieren seit der frühen Entwicklung der [[Wirbellose|wirbellosen Tiere]] vor, z. B. schon in Zellen der [[Koralle]], nicht jedoch in einzelligen Organismen, Pflanzen oder Insekten. Hier kommen jedoch verwandte Enzyme aus der übergeordneten Familie der [[Pathogen-induzierbaren Oxygenasen]] (PIOXs) vor.

Es gibt bereits sehr früh in der Evolution der Cyclooxygenasen zwei [[Isoenzym]]e, die [[Cyclooxygenase-1]] und die [[Cyclooxygenase-2]], die sich durch ihren [[Genlocus]] unterscheiden, eine leicht unterschiedliche Struktur haben, in verschiedenen Zelltypen vorkommen, unterschiedlich reguliert werden, eine unterschiedliche [[Substratspezifität]] zeigen und pharmakologisch unterschiedlich beeinflussbar sind.

== Geschichte der Erforschung ==
[[Prostaglandin]]e zählen zu den [[Eicosanoide]]n und sind seit den 1930er Jahren bekannt. In den 1970er Jahren wurden erstmals Cyclooxidasen aus [[Gewebehomogenat]]en der [[Samenblase]]n von Rindern und Schafen gereinigt hergestellt und als die Enzyme der Prostaglandinsynthese mit Cyclooxygenase- und Peroxidaseaktivität erkannt. 1971 konnte demonstriert werden, dass damals schon gebräuchliche [[Nichtsteroidale Antiphlogistika]] die Cyclooxygenaseaktivität hemmen. Ab 1972 wurde aufgrund unterschiedlicher Kinetiken der Enzymreaktionen spekuliert, dass es mehr als eine Cyclooxygenase geben müsse.

Die Proteinstrukturen der [[Cyclooxygenase-1]] und der [[Cyclooxygenase-2]] wurden in den 1990er Jahren sequenziert und in ihrer [[Tertiärstruktur|Tertiär-]] und [[Quartärstruktur]] aufgeklärt und führten zur Entwicklung weiterer diese Enzyme beeinflussenden Medikamente.

Die ersten Cyclooxygenase-2 selektiven Inhibitoren waren 1999 auf dem Markt.

Ferner fand in den frühen 1990er Jahren ein [[Paradigmenwechsel]] in der Prostaglandinforschung statt, als erkannt wurde, dass die Regulation der Cyclooxygenasen den wesentlichen Kontrollpunkt in der Prostaglandinsynthese darstellt (vorher hatte man gedacht, dass dies die [[Phospholipase]]n seien, welche u. a. Arachidonsäure bilden).<ref name="Simmons">Simmons, D.L. ''et al.'' (2004): ''[http://pharmrev.aspetjournals.org/cgi/content/full/56/3/387 Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition.]'' ''In: Pharmacol. Rev.'' Bd. 56, S. 387–437. PMID 15317910</ref>

== Struktur ==
Cyclooxygenasen sind globuläre Proteine mit ca. 600 Aminosäuren. Sie haben eine Molare Masse von 67 bis 72 [[Dalton (Einheit)|kDa]], sind zu 65 % gleich in ihrer [[Aminosäure]]nsequenz und haben nahezu identische [[Enzym|aktive Zentren]]. Sie fügen sich je zu zwei [[Dimer]]en zusammen. Mit einer [[hydrophob]]en Region schwimmen sie auf oder in den Innenseiten der [[mikrosom]]alen Membranen z. B. des Endoplasmatischen Retikulums. Diese membranbindende Region bildet eine ebenfalls hydrophobe, enge Öffnung in einen blind endenden Kanal zu dem aktiven Zentrum mit der Cyclooxygenaseaktivität. Dieser Kanal ist in der Cyclooxygenase-1 enger als in der Cyclooxygenase-2 (durch einen Austausch an Position 523 von [[Isoleucin]] in [[Valin]]).

Im inneren Teil des Kanals befindet sich (an Position 385) ein [[Tyrosin]], welches zu einem Tyrosyl-[[Radikale (Chemie)|Radikal]] aktiviert wird, bevor die Cyclooxygenasen ihre eigentliche Reaktion ausführen können. Dies geschieht mit Hilfe der Peroxidaseaktivität der Cyclooxygenasen, welche in einem anderen aktiven Zentrum (an der der Membran des Endoplasmatischen Retikulums gegenüberliegenden Seite des Enzyms) liegt. Hier wird zunächst mit Hilfe von im Endoplasmatischen Retikulum vorkommenden [[Oxidans|Oxidantien]] an [[Häm]] gebundenes [[Eisen|Fe3+]] zu einem Ferryl-Oxo-Porphyrin-Radikal (Fe4+=O•) oxidiert, welches dann ein [[Elektron]] vom Tyrosin-OH im Zentrum der Cyclooxygenaseaktivität abzieht und so das aktive Radikal Tyrosyl-O• bildet. (Genaueres siehe Seite 400 und 401 bei Simmons et al.<ref name="Simmons" />).

== Funktion ==
[[Datei:Cyclooxygenasereaktion.png|mini|Bildung von Prostaglandin-H2 aus Arachidonsäure in zwei Schritten katalysiert durch die Cyclooxygenase-1 und -2. Der erste Schritt kann durch [[Nichtsteroidale Antiphlogistika]] gehemmt werden.]]
Die Cyclooxygenasen katalysieren die Umwandlung von [[Arachidonsäure]] zu [[Prostaglandin-H2|Prostaglandin-H2]], bzw. auch der [[DGLA]] und [[Eicosapentaensäure|EPA]] zu den entsprechenden Vorläufern der PG1 und PG3. Dies geschieht in zwei Schritten in zwei unterschiedlichen Reaktionszentren des Enzyms:
# Der erste Reaktionsschritt findet im oben beschriebenen katalytischen Zentrum mit der Cyclooxygenaseaktivität statt. Dabei wird ein Ringschluss zwischen den Kohlenstoffatomen C8 und C12 erreicht sowie zwei Sauerstoffatome an C9 und C11 eingefügt, die anschließend eine [[kovalente Bindung]] miteinander eingehen, so dass eine Peroxidbrücke im [[Prostaglandin-G2|Prostaglandin-G2]] entsteht (genaueres siehe in <ref name="Simmons" />). Das entstandene Prostaglandin-G2 diffundiert aus dem Kanal heraus.
# Der zweite Reaktionsschritt wird durch das Reaktionszentrum mit Peroxidaseaktivität katalysiert: hier wird das Prostaglandin-H2 aus dem Prostaglandin-G2 gebildet.
Aus dem entstandenen [[Prostaglandin-H2|Prostaglandin-H2]] werden dann teilweise durch spontane [[Isomer]]isation, teils mit Hilfe verschiedener [[Synthase]]n oder [[Oxidase]]n die unterschiedlichen anderen [[Prostaglandine]] synthetisiert.

Die Cyclooxygenasen sind aber bei der [[Prostaglandin]]bildung der geschwindigkeitsbestimmende Schritt, sie haben so eine zentrale Stellung in der Regulation des Entzündungsgeschehens. Sie haben eine [[Halbwertzeit]] von 1–2 Minuten, wenn sie [[Arachidonsäure]] in einer Konzentration ausgesetzt sind, die zu maximaler Auslastung des Enzyms führen.

== Unterformen (Isoenzyme) ==
Es gibt zwei Unterformen der Cyclooxygenasen. Sie haben sich früh in der Evolution der wirbellosen Tiere durch [[Genduplikation]] voneinander getrennt und gehen seither ihre eigenen evolutionären Wege. Sie haben 65 % der Aminosäuresequenzen gemeinsam, katalysieren dieselbe enzymatische Reaktion, finden sich aber im Organismus unterschiedlich verteilt und reguliert. Ein wichtiger Unterschied zwischen der [[Cyclooxygenase-1]] und der [[Cyclooxygenase-2]] ist der Austausch an Position 523 von Isoleucin gegen Valin, welches das aktive Zentrum der Cyclooxygenase-2 etwas größer macht und dort auch etwas sperrigere Substrate außer Arachidonsäure oxidieren kann. Dies ist zum Beispiel für [[Endocannabinoid-System|Endocannabinoide]] wie zum Beispiel [[Anandamid]] möglich (siehe Seite 399 von <ref name="Simmons" />). Ein weiterer Unterschied ist die vielfache Regulation der Transkription der Cyclooxygenase-2, die vor allem durch Entzündungsprozesse und andere Bedingungen der Zellaktivierung induziert wird.

Von der Cyclooxygenase-1 ist 2002 eine [[Splicing]]-Variante als '''COX-3''' beschrieben worden.<ref>Regina Botting: ''COX-1 and COX-3 inhibitors''. [[Thrombosis Research]] 2003, Band 110, Doppelausgabe 5–6 vom 15. Juni 2003, Seiten 269.272; [[doi:10.1016/S0049-3848(03)00411-0]]; PMID 14592546</ref> Dabei wird vom selben Gen, dem PTSG1, ein [[Intron]] weniger exprimiert. Dies führt beim Hund durch Auslassung von 93 [[Basenpaar]]en genau zu einer enzymatisch aktiven Cyclooxygenase mit 31 [[Aminosäure]]n weniger. Aber durch eine
[[Frameshift|Frameshift-Mutation]] ist das nicht exprimierte Intron bei Mäusen und Menschen 94 Basenpaare lang und daraus ergibt sich eine gänzlich andere Proteinstruktur, die keine Cyclooxygenase-Aktivität aufweist. Über diese beiden Formen hinaus sind weitere neun Splicing-Varianten beschrieben.<ref>[http://www.ensembl.org/Homo_sapiens/geneview?gene=ENSG00000095303 ENSEMBL-Eintrag]</ref>

== COX-Inhibitoren ==
* Weil bei einer Hemmung der Cyclooxygenase mehr Arachidonsäure für den [[Lipoxygenase]]weg zur Verfügung steht, was die Bildung von [[Leukotrien]]en zur Folge hat, die entzündungsverstärkend und [[anaphylaxie]]verstärkend sind, können Hemmstoffe der Cyclooxygenase einen [[Asthma]]anfall auslösen.
* [[Acetylsalicylsäure]] (Aspirin) führt zu einer Transacetylierung am Serin in Position 530 im katalytischen Zentrum der Cyclooxygenase, die das Enzym funktionsunfähig macht, bis es wieder neu gebildet wird. Die [[Cyclooxygenase-1]] ist hierfür 10–100 mal sensitiver als die [[Cyclooxygenase-2]].<ref name="Simmons" />
* Acetylsalicylsäure wird als Thrombozytenaggregationshemmer mit einer Standarddosierung von 100 mg gegeben. Der Wirkmechanismus beruht auf der irreversiblen Hemmung der Cyclooxygenase-1. Die thrombozytenaggregationshemmende Wirkung hält wesentlich länger an, als die ebenso COX-1 vermittelte Hemmung der Prostacyclinsynthese im Endothel. Das liegt daran, dass Thrombozyten keinen Zellkern mehr besitzen und somit kein neues Enzym für die Synthese von Thromboxan A2 produzieren können. Somit ist die Thrombozytenaggregation erst wieder möglich, sobald neue Plättchen entstanden sind.<ref>{{Literatur |Autor=R. Schüppel |Titel=Arzneimittelwirkungen. Ein Lehrbuch der Pharmakologie für Pharmazeuten, Chemiker und Biologen. Von E. Mutschler. 476 S. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1970. Preis DM 48,– |Sammelwerk=Archiv der Pharmazie |Band=303 |Nummer=12 |Datum=1970-01 |ISSN=0365-6233 |DOI=10.1002/ardp.19703031214 |Seiten=1016–1017}}</ref>
* Kompetitiv wirkende [[NSAID]]s konkurrieren im Cyclooxygenasezentrum um die Bindungsstelle für die [[Arachidonsäure]]. [[Ibuprofen]] bindet hierbei sehr schnell und wird auch schnell wieder ausgewaschen. [[Diclofenac]] oder [[Indometacin]] haben ein trägeres Bindungsverhalten.
* Selektive [[COX-2-Hemmer]] hemmen vor allem die Aktivität der [[Cyclooxygenase-2]] (Näheres siehe dort).
* Analgetische/antipyretische Substanzen wie [[Paracetamol]] oder [[Metamizol]] sind wichtige Medikamente bei Schmerz und Fieber ohne antiinflammatorische Eigenschaften. Der Mechanismus und die Bedingungen ihrer eher schwachen Hemmung der Cyclooxygenasen sind noch unerforscht.<ref name="Simmons" />

=== Behandlung entzündlicher Erkrankungen ===
[[NSAID]]s werden zurzeit als Medikamente der ersten Wahl zur Behandlung der [[Osteoarthritis]], des [[Rheuma]], des [[Lupus erythematodes|systemischen Lupus erythematodes]] (SLE) und anderer entzündlicher Erkrankungen genutzt. Die Behandlung ist meistens palliativ und ändert nicht den Krankheitsverlauf. NSAIDs hemmen die Entzündung und reduzieren den Schmerz.

== Einzelnachweise ==
<references />

== Weblinks ==
{{Wikibooks|Biochemie und Pathobiochemie: Arachidonsäure-Stoffwechsel}}

[[Kategorie:Oxygenase| Cyclooxygenasen]]

Cyclooxygenasen - Versionsgeschichte

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