imported>Antonsusi: /* top */ Vorlagenfix: Entferne veraltete Parameter mit AWB

2026-03-01T15:23:11Z

top: Vorlagenfix: Entferne veraltete Parameter mit AWB

Neue Seite

{{Infobox Protein
| Name =
| Bild = Cyclooxygenase-2.png
| Bild_legende = COX-2 nach {{PDB|4COX}}
| PDB = {{PDB|6COX}}, {{PDB2|1CX2}}, {{PDB2|3PGH}}, {{PDB2|4COX}}, {{PDB2|5COX}}, {{PDB2|1PXX}}, {{PDB2|1CVU}}, {{PDB2|1DDX}}
| Groesse = 587 Aminosäuren
| Kofaktor = Häm B
| Precursor =
| Struktur = Homodimer
| Isoformen =
| HGNCid = 9605
| Symbol = PTGS2
| AltSymbols = COX2, PGG/HS, COX-2, PGHS-2, PHS-2, hCox-2
| OMIM = 600262
| UniProt = P35354
| MGIid = 97798
| CAS =
| CASergänzend =
| ATC-Code = 
| DrugBank =
| Wirkstoffklasse =
| EC-Nummer = 1.14.99.1
| Kategorie = Dioxygenase
| Reaktionsart = [[Oxidation]] + [[Peroxidation]]
| Substrat = [[Arachidonsäure]] + AH2 + 2 O2
| Produkte = [[Prostaglandin|Prostaglandin H2]] + A + H2O
| Homolog_fam = Prostaglandinsynthase
| Taxon = [[Chordatiere]]
| Taxon_Ausnahme =
| Orthologe =
}}

Die '''Cyclooxygenase-2''' ('''COX-2'''), auch '''Prostaglandinsynthase-2''' ('''PTGS2'''), ist ein [[Enzym]], das neben [[COX-1]] [[Arachidonsäure]] zu dem [[Eicosanoid]] [[Prostaglandin H2|Prostaglandin H2]] in zwei Schritten [[Oxidation|oxidiert]]. Während COX-1 [[Konstitutives Enzym|konstitutiv]] [[Genexpression|exprimiert]] wird, wird die Synthese von COX-2 erst bei Verletzungen, [[Entzündung]]en oder [[Sprossung]] von Zellen durch [[Zytokin]]e und [[Mitogen]]e [[Enzyminduktion|induziert]]. Eine Blockierung von COX-2 durch spezifische [[COX-2-Hemmer]] verursacht daher keine der von den [[nichtsteroidale Antiphlogistika|nichtsteroidalen Antiphlogistika]] bekannten Nebenwirkungen. COX-2 ist auch die dominante [[Isoenzym|Isoform]] in [[Plazenta]] und den fötalen männlichen Genitalien. Es reguliert möglicherweise die Entstehung neuer Blutgefäße, weshalb die Hemmung von COX-2 bei Krebserkrankungen derzeit untersucht wird. COX-2 gehört zu den [[Cyclooxygenasen]], welche wiederum zu der großen Familie der [[Pathogen-Induzierbaren-Oxygenasen]] (PIOXs) zählen.<ref>{{OMIM|600262}}.</ref>

== Biosynthese ==

=== Regelung ===
Folgendes '''fördert''' die Biosynthese der COX-2:
* [[Entzündung]]smediatoren wie [[Tumornekrosefaktor|TNFα]] oder [[Interleukin-1β]] sowie [[Lipopolysaccharid]]e.
* [[Wachstumsfaktor (Protein)|Wachstumsfaktoren]], [[Onkogen]]e, der [[MAP-Kinase-Weg]], [[NF-κB]].
* Methandamid, ein Analogon der [[Endocannabinoid-System|Endocannabinoide]].<ref name="Simmons"/>

Folgendes '''hemmt''' die Biosynthese der COX-2:
* [[Menachinon|Vitamin K2]] hemmt die COX-2.<ref name="Plaza">S. M. Plaza, D. W. Lamson: {{Webarchiv|url=http://www.altmedrev.com/publications/10/1/24.pdf |wayback=20150910010321 |text=''Vitamin K2 in bone metabolism and osteoporosis.'' }} In: ''Alternative medicine review: a journal of clinical therapeutic.'' Band 10, Nummer 1, März 2005, S. 24–35, PMID 15771560 (Review).</ref>
* [[Dexamethason]] führt zu einer Destabilisierung der [[mRNA]] der COX-2.
* Die [[Tocotrienol]]e-reiche Fraktion von [[Palmöl]]en wirkt entzündungshemmend, vermutlich durch Blockierung der COX-2.<ref>Wu SJ et al.: ''Tocotrienol-rich fraction of palm oil exhibits anti-inflammatory property by suppressing the expression of inflammatory mediators in human monocytic cells.'' Mol Nutr Food Res. 2008 Aug;52(8):921-9, PMID 18481320.</ref>
* Der Hopfenbitterstoff [[Humulon]] unterdrückt die [[Transkription (Biologie)|Transkription]] des der COX-2 zugehörigen Gens.<ref>K. Yamamoto, J. Wang, S. Yamamoto, H. Tobe: ''Suppression of Cyclooxygenase-2 Gene Transcription by Humulone.'' In: Kenneth V. Honn, Lawrence J. Marnett, Santosh Nigam, Edward Dennis, Charles Serhan (Hrsg.): ''Eicosanoids and other bioactive lipids in cancer, inflammation, and radiation injury, Band 5.'' Springer, 2002, ISBN 978-0-306-47283-1, S. 73–76.</ref>
* Die [[Cannabinoide]] [[Cannabidiol]] und [[Cannabigerol]] hemmen die COX-2-Synthese auf transkriptioneller Ebene.<ref>[https://edoc.ub.uni-muenchen.de/9028/1/Nadig_Alexandra.pdf Untersuchungen zur entzündungshemmenden Wirkung von Cannabis sativa L.- Extrakten im Modell der Gewebekulturen ]</ref>

=== Biosynthese ===
Das humane [[Gen]] für die Cyclooxygenase-2 liegt auf dem [[Chromosom 1 (Mensch)|Chromosom 1]] (1q25.2-q25.3). Es handelt sich im Vergleich mit dem Gen für COX-1 um ein kleineres Gen (8 kb) mit 10 [[Exon]]s. Die [[Transkription (Biologie)|Transkription]] des COX-2-Gens ist vielfach induzierbar (s. Regelung). Die transkribierte [[mRNA]] besitzt 4.465 [[Nukleinbasen|Basen]], und das [[Translation (Biologie)|translatierte]] Protein besteht aus 587 [[Aminosäuren]].<ref>[http://www.germonline.org/Homo_sapiens/geneview?gene=ENSG00000073756 ENSEMBL-Eintrag]</ref>

Allgemeine Strukturaspekte sind unter [[Cyclooxygenasen]] beschrieben.

== Vorkommen im Organismus ==
[[Cyclooxygenasen]] sind im Inneren des [[Endoplasmatisches Retikulum|endoplasmatischen Retikulums]], innerhalb der [[Kernhülle]] und im [[Golgiapparat]] lokalisiert und haften der Innenseiten der Membranen dieser [[Zellkompartiment]]e an.

Die COX-2 kommt in folgenden Geweben und Organen vor:
* [[Makrophage]]n, dort wird sie z. B. über die Aktivierung des [[CD14-Rezeptor]]s durch [[Lipopolysaccharid]]e aktiviert, von hier kommt das [[Prostaglandin E2|Prostaglandin E2]], welches den ersten [[Fieber]]anstieg bewirkt.<ref name="Steiner2006">Steiner, A.A. et al. (2006): [http://biology.plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pbio.0040284 ''Cellular and Molecular Bases of the Initiation of Fever''.] [[PLoS Biology]] 4(9):e284.</ref>
* COX-2 kommt in den Endothelzellen [[Angiogenese|proliferierender]] Blutgefäße, [[Entzündung|entzündeter]] Gewebe, und in den Endothelzellen und monozytären [[Schaumzelle]]n in [[Atherosklerose|atherosklerotischen]] Läsionen vor, (während die [[Cyclooxygenase-1|COX-1]] in [[Endothel]]zellen normaler Blutgefäße vorkommt). COX-2 wird ferner durch Scherkräfte in Endothelzellen induziert. Die Rolle von COX-2 in der Atherosklerose und in der Angiogenese ist Gegenstand gegenwärtiger Forschung.
* COX-2 kommt in einer Reihe von [[Tumorzelle]]n stark vermehrt vor. Da das durch sie gebildetes [[Prostaglandin-E2]] die Bildung des [[Vascular Endothelial Growth Factor|vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren]] anregt und so die [[Angiogenese]] fördert, wird vermutet, dass COX-2 eine Rolle für das Tumorwachstum spielen könnte.<ref name="Simmons"/>
* In den [[Nieren]] kommt die COX-2 vor allem in der [[Macula densa]] konstitutiv vor und führt zu einer vermehrten [[Prostacyclin]]bildung, was die [[Renin]]bildung aktiviert.
* Im [[Gehirn]] wird COX-2 bei Entzündungen vermehrt induziert. Dies ist in den Endothelzellen der Gefäße des Hypothalamus z. B. in den Bereichen der [[Zirkumventrikuläres Organ|zirkumventrikulären Organe]] der Fall, dort wird dann fieberinduzierendes [[Prostaglandin-E2|PGE2]] gebildet. Aber auch in [[Glia]]zellen und Neuronen kann die COX-2-Bildung induziert werden. Sie ist höher bei Neugeborenen und kann im [[Hippocampus]] nach [[Epilepsie|epileptischen]] Anfällen induziert werden.
* Im [[Rückenmark]] kommt COX-2 immer vor und ist dort in der [[Schmerz]]reizverarbeitung involviert.

== Funktion ==
Neben der für die [[Cyclooxygenasen]] allgemeinen Funktion der Bildung von [[Prostaglandin-H2|Prostaglandin-H2]] aus [[Arachidonsäure]] kann die Cyclooxygenase-2 auch sperrigere Substrate wie [[Endocannabinoid-System|Endocannabinoide]], z. B. [[Anandamid]] oder [[2-Arachidonylglycerol]] zu [[Prostanoide]]n oxidieren, welche von Isomerasen weiter verstoffwechselt werden.<ref name="Simmons"/> Die Funktion der hierbei entstehenden Metabolite ist noch unbekannt.

=== Katalysierte Reaktion ===
[[Datei:Arachidonic acid.svg|150px]] + 2 O2 + AH2 → [[Datei:Prostaglandin G2.svg|200px]] → [[Datei:Prostaglandin H2.svg|200px]] + A + H2O

=== Bedeutung für Erkrankungen ===
* Entzündungen: COX-2 wird bei Entzündungsprozessen vermehrt transkribiert, die damit zusammenhängenden Symptome ([[Fieber]], [[Schmerz]]) lassen sich effektiv mit [[COX-2-Hemmer]]n behandeln, mit deutlich weniger Nebeneffekten als bei einer Hemmung der [[Cyclooxygenase-1]] (z. B. auf Nieren und Magen).
* [[Onkologie]]: COX-2 wird in einer Vielzahl von malignen Tumoren, und zwar sowohl in den eigentlichen Tumorzellen als auch im umgebenden Stroma, induziert. Die im Tumorgewebe gebildeten Prostaglandine, insbesondere PGE2, können dort sowohl das Tumorstroma (Angiogenese, Immunsuppression etc.) als auch Tumorzellen direkt (Proliferation, Hemmung des programmierten Zelltodes – Apoptose) auf multiple Weise beeinflussen. Daher werden derzeit Hoffnungen auf die präventive oder therapeutische Wirkung von COX-2 Inhibitoren in der Krebsbehandlung insbesondere von Tumoren des Magen-Darm-Traktes gesetzt, welche derzeit in mehreren klinischen Versuchen meist in Kombination mit anderen Therapeutika eingesetzt werden. Einer der, zumindest theoretischen, Vorteile der COX-2 gerichteten Therapie ist, dass sowohl die hochvariablen Tumorzellen, die sehr schnell einer Therapie entweichen können, als auch das relativ invariable Stroma angegriffen werden kann, wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Resistenzbildung erniedrigt werden sollte.
* [[Neurologie]]: Die normale Funktion der COX-2 in Hirnneuronen ist unklar, daher weiß man nicht, ob ein Langzeitgebrauch von [[COX-2-Hemmer]]n einen physiologischen Effekt auf das Gehirn hat. COX-2 wird aber durch viele Stimuli induziert (z. B. durch [[Hypoxie (Medizin)|Hypoxie]], exzitatorisch wirkende Toxine, Entzündungen, [[Epilepsie|epileptische Anfälle]]) und zwar in [[Astrozyt]]en, [[Neuron]]en und [[Mikroglia]]. Ob diese Induktion gegen einen Zelltod schützt oder apoptotisch wirkt, ist nicht klar. Möglicherweise beeinflussen die [[Cyclooxygenasen]] die Entstehung von [[Morbus Alzheimer]].

== Pharmakologische Beeinflussung ==
[[COX-2-Hemmer]] hemmen vor allem die Aktivität der Cyclooxygenase-2. Zu dieser Wirkstoffgruppe gehören [[Celecoxib]] (Celebrex), Etodolac (Lodine), [[Rofecoxib]] (Vioxx), [[Valdecoxib]] (Bextra) und [[Etoricoxib]] (Arcoxia), sowie [[Lumiracoxib]] (Prexige).
* Dass eine selektive COX-2-Inhibition [[Thrombose|thrombotische]] Ereignisse fördert (da in den Thrombozyten nur COX-1 vorkommt und dort vor allem das thrombosefördernde [[Thromboxan]]-A2 gebildet wird, welches dann über das thrombosehemmende [[Prostacyclin]] dominieren würde) ist theoretisch denkbar. Tatsächlich musste [[Rofecoxib]] aus diesem Grund 2004 wieder vom Markt genommen werden. Lumiracoxib wurde in Deutschland im November 2006 in Form von 100 mg Tabletten (Prexige® 100 mg) nach einem nicht zentralisierten EU-Verfahren zugelassen, im November 2007 ordnete das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte das Ruhen der Zulassung an. Am 28. März 2008 wurde die Zulassung aufgrund eines Beschlusses der Europäischen Kommission vollständig widerrufen<ref>{{Internetquelle |url=http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/g-l/lumiracoxib-widerruf.html |titel=BfArM - Risikobewertungsverfahren - Lumiracoxib (Prexige®): Das BfArM ordnet den Widerruf der Zulassung an |datum=2017-02-26 |abruf=2021-11-01 |archiv-url=https://web.archive.org/web/20170226164102/http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/g-l/lumiracoxib-widerruf.html |archiv-datum=2017-02-26 |offline=ja }}</ref>.
* Obwohl theoretische Überlegungen und Versuchsergebnisse eine wesentliche Beteiligung der COX-2 an der Angiogenese nahelegen, kann diese bei chronischen Erkrankungen ([[Rheuma]], [[Krebs (Medizin)|Krebserkrankungen]]) wohl nicht in klinisch relevantem Ausmaß durch [[COX-2-Hemmer]] gehemmt werden.<ref name="Simmons"/>

== Geschichte ==
Ab 1972 wurde spekuliert, dass es mehr als eine [[Cyclooxygenasen|Cyclooxygenase]] gäbe. Es gab drei Gruppen, die etwa gleichzeitig um 1990 Cox-2 als weiteres Cox-Enzym und seine Rolle bei Entzündungen entdeckten und später in Patentprozesse verwickelt waren: David Young und Kerry O'Banion an der [[University of Rochester]] (1989), die Gruppe von Harvey Hirschmann an der [[University of California, Los Angeles]], und die Gruppe von Daniel Simmons an der [[Brigham Young University]]. Die Entdeckung wurde auf einer Konferenz in Montreal 1992 publik. In den Patentstreitigkeiten siegte nach Jahren die Gruppe von Young. Zusätzlich behauptete [[Philip Needleman]], damals an der Washington University in St. Louis und später mit Pfizer und der Entwicklung des Cox-2-Hemmers [[Celecoxib|Celebrex]] verbunden, bereits Mitte der 1980er Jahre ein Programm zur Suche nach Cox-2 gestartet zu haben und dessen Existenz vermutet zu haben (mit einer Vorhersage auf einer internationalen Konferenz in Florenz 1990).<ref>Tom Nesi, Poison Pills: The Untold Story of the Vioxx Drug Scandal, 2008, S. 75ff</ref><ref>Needleman's Darstellung floss in den Artikel ''Superaspirin'' von Jerome Groopman, [[The New Yorker]], 15. Juni 1998, ein. [http://jeromegroopman.com/ny-articles/Superaspirin-061598.pdf pdf]</ref>

1992 wurde das Gen und die primäre Proteinstruktur für die humane Cyclooxygenase-2 sequenziert. 1996–1999 wurde die [[Kristallstrukturanalyse|kristallographische Struktur]] aufgeklärt, die auf den ersten Blick eine große Ähnlichkeit zu der [[Cyclooxygenase-1]] zeigte. Ab 1999 gab es die ersten Cyclooxygenase-2-selektiven pharmakologischen Wirkstoffe. Der erste war [[Rofecoxib]] (Vioxx) von Merck, gefolgt von [[Celecoxib]] (Celebrex) von Monsanto/Searle (später von Pfizer übernommen). Seither werden die wesentlichen Unterschiede in Struktur, Herkunft, Vorkommen, Funktion und Regelung dieser beiden Cyclooxygenasen immer genauer untersucht und aufgeklärt.<ref name="Simmons">
Simmons, D.L. ''et al.'' (2004): ''[http://pharmrev.aspetjournals.org/cgi/content/full/56/3/387 Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition.]'' ''In: Pharmacol. Rev.'' Bd. 56, S. 387–437. PMID 15317910.</ref>

== Einzelnachweise ==
<references/>

[[Kategorie:Oxygenase]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 1 (Mensch)]]

Cyclooxygenase-2 - Versionsgeschichte

imported>Antonsusi: /* top */ Vorlagenfix: Entferne veraltete Parameter mit AWB